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Pesquisa Clínica com Fitoterápicos Dr. Dagoberto Brandão São Paulo - 01/11/13.

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1 Pesquisa Clínica com Fitoterápicos Dr. Dagoberto Brandão São Paulo - 01/11/13

2 TIPOS DE MEDICAMENTOS DERIVADOS DAS PLANTAS Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

3 TIPOS DE MEDICAMENTOS DERIVADOS DAS PLANTAS FITOMEDICAMENTO (industrializado) FITOTERAPICO( manipulado) DERIVADO VEGETAL DROGA VEGETAL PLANTA MEDICINAL (in natura) Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

4 FITOTERÁPICO = MEDICAMENTO Legislação aplicável - no geral, toda a legislação referente a medicamentos + regulamento específico para fitoterápicos -> RDC 14/2010 (em CP 34/13), RDC 10/2010 (em CP 34/13),, IN 05/2008 (em CP 14/13), IN 05/2010 (em CP 34/13), RDC 90 / 2004 (em CP 34/13), RE 91 / 2004 e CP 35/13. Legislação aplicável - no geral, toda a legislação referente a medicamentos + regulamento específico para fitoterápicos -> RDC 14/2010 (em CP 34/13), RDC 10/2010 (em CP 34/13),, IN 05/2008 (em CP 14/13), IN 05/2010 (em CP 34/13), RDC 90 / 2004 (em CP 34/13), RE 91 / 2004 e CP 35/13. Boas práticas de Fabricação de Fitoterápicos Não Tradicional e não notificado: RDC 17/2010 Título VIII. Esse título complementa a BPF de medicamentos, considerando a necessidade de direcionamento específico do controle de medicamento fitoterápico. Boas práticas de Fabricação de Fitoterápicos Não Tradicional e não notificado: RDC 17/2010 Título VIII. Esse título complementa a BPF de medicamentos, considerando a necessidade de direcionamento específico do controle de medicamento fitoterápico. Boas práticas de Fabricação de Produtos Tradicionais Fitoterápicos: RDC 13/2013 Boas práticas de Fabricação de Produtos Tradicionais Fitoterápicos: RDC 13/2013 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

5 Definições dadas pela Resolução – RDC nº 14 de 31/03/2013 e pela CP nº 34 de 06/08/2013 Seção I Seção II Art. 1° Esta Resolução possui o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos para o registro de medicamentos fitoterápicos. Art. 2º Esta Resolução se aplica aos produtos que se enquadram nas categorias de medicamentos fitoterápicos e produtos tradicionais fitoterápicos. § 1º São considerados medicamentos fitoterápicos os obtidos com emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais, cuja eficácia e segurança são validadas por meio de levantamentos etnofarmacológicos, de utilização, documentações tecnocientíficas ou evidências clínicas. § 1º São considerados medicamentos fitoterápicos os obtidos com emprego exclusivo de matérias-primas vegetais, cuja segurança e eficácia seja baseada em evidências clínicas e que sejam caracterizados pela constância de sua qualidade. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

6 Definições dadas pela Resolução – RDC nº 14 de 31/03/2013 e pela CP nº 34 de 06/08/2013 § 2º Os medicamentos fitoterápicos são caracterizados pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. § 2º São considerados produtos tradicionais fitoterápicos os obtidos com emprego exclusivo de matérias-primas vegetais, cuja segurança e efetividade seja baseada na tradicionalidade de uso e que sejam caracterizados pela constância de sua qualidade. § 3º Não se considera medicamento fitoterápico aquele que inclui na sua composição substâncias ativas isoladas, sintéticas ou naturais, nem as associações dessas com extratos vegetais. § 3º Os produtos tradicionais fitoterápicos são utilizados exclusivamente no uso interno ou externo para o alívio sintomático de doenças de baixa gravidade, não podendo se referir a doenças, distúrbios, condições ou ações consideradas graves, e não podendo conter matérias-primas de risco tóxico conhecido. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

7 Definições adicionais dadas pela CP nº 34 de 06/08/2013 § 4º Não se considera medicamento fitoterápico ou produto tradicional fitoterápico aquele que inclui na sua composição substâncias ativas isoladas, sintéticas ou naturais, nem as associações dessas com extratos vegetais. § 5º Os medicamentos fitoterápicos são passíveis de registro, enquanto os produtos tradicionais fitoterápicos são passíveis de registro ou notificação. § 6º São considerados produtos tradicionais fitoterápicos passíveis de notificação os descritos na última edição do Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira (FFFB) e que possuam monografia específica de controle de qualidade publicada em farmacopeias reconhecidas pela Anvisa. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

8 DROGA VEGETAL : planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias, (ou classes de substâncias,)* responsáveis pela ação terapêutica, após processos de coleta, estabilização, quando aplicável, e secagem, podendo estar na forma íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada. DERIVADO VEGETAL : produto da extração da planta medicinal in natura ou da droga vegetal, podendo ocorrer na forma de extrato, tintura, alcoolatura, óleo fixo e volátil, cera, exsudato e outros. (definição idêntica a da CP nº 34/2013) * não citado na CP nº 34/2013 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting Definições dadas pela RDC nº 14/2010

9 MATÉRIA-PRIMA VEGETAL : compreende a planta medicinal, a droga vegetal ou o derivado vegetal*. PLANTA MEDICINAL: espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos*. * (definição idêntica a da CP nº 34/2013) Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting Definições

10 MARCADOR: composto ou classe de compostos químicos (ex: alcalóides, flavonóides, ácidos graxos, etc.) presentes na matéria prima vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle da qualidade da matéria-prima vegetal e do medicamento fitoterápico; Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting Definição dada pela Resolução – RDC nº 14 de 31/03/2013

11 MARCADOR: substância ou classe de substâncias (ex.: alcaloides, flavonoides, ácidos graxos, etc.) presentes na matéria-prima vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle da qualidade da matéria-prima vegetal e do fitoterápico. O marcador pode ser do tipo ativo, quando relacionado com a atividade terapêutica do fitocomplexo, ou analítico, quando não relacionado com a atividade terapêutica do fitocomplexo; Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting Definição dada pela CP nº 34 de 06/08/2013

12 FITOCOMPLEXO: substâncias originadas no metabolismo primário e/ou* secundário responsáveis, em conjunto, pelos efeitos biológicos de uma planta medicinal ou de seus derivados. Relação "DROGA VEGETAL - DERIVADO VEGETAL": expressão que define a relação entre uma quantidade de droga vegetal e a respectiva quantidade de derivado vegetal obtida… Prospecção Fitoquímica: testes de triagem, qualitativos ou semiquantitativos, que utilizam reagentes de detecção específicos para evidenciar a presença de grupos funcionais característicos na matéria-prima vegetal e que auxiliam na identificação da espécie vegetal e na diferenciação de outras espécies; * Na CP nº34/13 é citado somente ou e eliminado a letra e. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting Definição dada pela Resolução – RDC nº 14 de 31/03/2013

13 Desejável / ideal Infusões, Tinturas, Abafados, etc Extratos não Padronizados Extratos Padronizados Frações e Subfrações Ativas Satisfatório porém Indesejável A PIRÂMIDE DO FITOTERÁPICO Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

14 Aspectos para o potencial crescimento de fito Obs.: Pesquisa na Alemanha, revelou que 60% da população acredita que quem usa fitoterápicos preocupa-se mais com a saúde, alimenta-se melhor, pratica mais esporte e fica menos doente. Potencial. Somente 10% das plantas Potencial. Somente 10% das plantas inexplorado mundiais têm sido estudadas inexplorado mundiais têm sido estudadas Atitude positiva. Crescimento da consciência BOAS Atitude positiva. Crescimento da consciência BOAS dos consumidores ecológica PERSPECTIVAS dos consumidores ecológica PERSPECTIVAS. Aumento do foco em prevenção PARA. Aumento do foco em prevenção PARA CRESCIMENTO CRESCIMENTO Mudanças. Melhora na regulação para registro Mudanças. Melhora na regulação para registro Regulatórias de fitoterápicos, principalmente Regulatórias de fitoterápicos, principalmente favoráveis na Europa e Brasil favoráveis na Europa e Brasil Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

15 Aceitação médica a fitomedicamentos Pesquisa com médicos* respostas % respostas O que seria requerido para a prescrição de **fitomedicamentos? **fitomedicamentos?Exper.ProfisCont.Qual.ProvaCient. Posol. BaixoCustoEmpr. SimNão % respostas % respostas Receitaria produtos fitoterápicos se houvesse prova científica? Existe bom potencial Para melhorar a acei- tação médica médicos *Pesquisa qualitativa com alguns médicos no Brasil **É possível mais do que uma resposta por médico Fonte : Análise de Grupo 0 Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

16 FASES E ETAPAS DO ESTUDO CLÍNICO Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

17 Fase Nº Pacientes Duração Objetivo Principal Fase I 8 a 40 Vários meses Segurança Fase II 50 a 400 Meses a 2 anos Eficácia Fase III Centenas e Milhares 1 a 4 anos Segurança e Eficácia Fase IV Centenas e Milhares Vários anos Experiência, comparação Dr Dagoberto Brandão PHC Pharma Consulting FASES DA PESQUISA CLINICA

18 ETAPAS DO ESTUDO CLÍNICO Etapa Preparatória Etapa Regulatória Avaliação Clínica Relatório Final / Paper Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

19 PESQUISA CLÍNICA Etapa Preparatória - Protocolo -CRF -TCLE -Contratos Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

20 Protocolo Clínico Desenhado para encontrar os objetivos clínicos do estudo Desenhado para encontrar os objetivos clínicos do estudo Descreve o objetivo e o racional do estudo, procedimentos a serem seguidos durante a condução do estudo, as avaliações clínicas e as análises pretendidas. Descreve o objetivo e o racional do estudo, procedimentos a serem seguidos durante a condução do estudo, as avaliações clínicas e as análises pretendidas. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

21 Protocolo Clínico Pontos Importantes: Parâmetros de eficácia adequados Parâmetros de eficácia adequados Parâmetros de segurança suficientesParâmetros de segurança suficientes Critérios de inclusão / exclusão de pacientes apropriados para a população – alvo Critérios de inclusão / exclusão de pacientes apropriados para a população – alvo Números de pacientes baseado em dados estatísticos Números de pacientes baseado em dados estatísticos Número de centros e de pacientes. Número de centros e de pacientes. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

22 Protocolo Clínico Formato Geral: Título Título Índice Índice Corpo de Protocolo Corpo de Protocolo Apêndices Apêndices Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

23 Protocolo Clínico Índice do Protocolo: Introdução Introdução Objetivos Objetivos Dados sobre a droga pesquisada Dados sobre a droga pesquisada Plano do estudo Plano do estudo Sujeitos / Pacientes Sujeitos / Pacientes Procedimentos Procedimentos Análise dos Dados Análise dos Dados Seções Padrão Seções Padrão Referências Referências Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

24 Orientação para elaborar protocolo de estudo clinico Orientação para elaborar protocolo de estudo clinico 1.RDC 39/08 ANVISA 2.Orientação Anvisa para avaliar protocolo de Pesquisa clinica 3. Resoluçao 466/12 e 251/97 do Conselho Nacional de Saude 4.E6 ICH E6: Good Clinical Practice: Consolidated guideline, CPMP/ICH/135/95 – item 6 (EMA) 4.E6 ICH E6: Good Clinical Practice: Consolidated guideline, CPMP/ICH/135/95 – item 6 (EMA) Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

25 ETAPA REGULATÓRIA SUBMISSÃO ao CEP Protocolo TCLE Res CNS 466/12 Norma Operacional 01/13 Res. Complementares Documentação complementar variável APROVAÇÃO CEP Carta de aprovação do Protocolo e do TCLE Parecer Consubstanciado CONEP SUBMISSÃO ANVISA Lei 6360/76 – Art. 24 RDC 39/08 ANUÊNCIA ANVISA Emissão de CE (Comunicado Especial) INICIO DE INCLUSÃO Dos Sujeitos da Pesquisa após Aprovação Ética Anuência da ANVISA Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

26 Fitoterápicos Desenvolvimento Tempo para desenvolvimento –Droga sintética: 12 a 15 anos –Fitomedicamento: 5 a 7 anos Custo do desenvolvimento –Droga sintética: U$ 800 milhões –Fitomedicamento: U$ 4 milhões Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

27 Processo de desenvolvimento de Fitomedicamento Fase Pré-Clínica Padronização de ExtratosPadronização de Extratos Estudos farmacológicos / toxicológicosEstudos farmacológicos / toxicológicos em animais roedores e não roedores Fase Clínica Fase I Fase II Fase III PeríodoPós-Lançamento Fase IV Duração : 1 a 2 anos4 a 5 anosvariável Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

28 PRESSUPOSTOS: Estudos não-clínicosEstudos não-clínicos Indicação ClínicaIndicação Clínica Esquema posológicoEsquema posológico Extrato padronizadoExtrato padronizado Orçamento de curto/ médio prazoOrçamento de curto/ médio prazo PatentePatente ESTUDOS CLÍNICOS FITOMEDICAMENTOS Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

29 CARACTERÍSTICASDO FITOMEDICAMENTO TESTE Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

30 CARACTERÍSTICAS DO FITOMEDICAMENTO TESTE IDENTIFICAÇÃO BOTÂNICA FORMA GALÊNICA PADRONIZAÇÃO USO DO FITOMEDICAMENTO TESTE NOS ESTUDOS CLÍNICOS COMPLEXO FITOTERÁPICO CGEN Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

31 Principais dificuldades do fitomedicamento teste Correta interpretação do uso popular. Identificação botânica. Coleta da amostra para estudo. Preparação dos extratos padronizados. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

32 NOMENCLATURA: CARQUEJA AMARGA Características organolépticas e identificação macroscópica e microscópica: Caule com três formações foliáceas, rígidas, planas, de cor verde-clara interrompidas ora de um lado e ora de outro. Em caso de pó: Pó fino de coloração esverdeada, odor característico esabor bastante amargo O exemplo da carqueja Nome Científico (gênero/espécie):Baccharis genistelloides Persoon Esterilização:Não Houve Identificação BotânicaBaccharis genistelloides Persoon Família:Compositae Parte Utilizada:Parte aérea Origem:Brasil Manufatura/Val(Mês/ano):04/ /2005 Lote:CRQ01/02 Método de secagem:Estufa Granulometria:

33 Modelo de monografia para sistematização das informações das espécies vegetais Identificação; Identificação; Informação Botânica e Agronomica; Controle de Qualidade; Controle de Qualidade; Para espécie vegetal, principais derivados e produto final Segurança e Eficácia; Segurança e Eficácia; Dados gerais. Dados gerais. Fonte: Plantas Medicinais e Fitoterápicos: Regulamentação Sanitária e Proposta de Modelo de Monografia para Espécies Vegetais oficializadas no Brasil. Carvalho, Ana Cecilia B

34 Proposta de melhorias para monografia de medicamentos fitoterápicos Propõe modelo de monografia a ser compartilhado mundialmente que permita a padronização e disseminação das informações disponíveis sobre plantas medicinais e fitoterápicos; Propõe modelo de monografia a ser compartilhado mundialmente que permita a padronização e disseminação das informações disponíveis sobre plantas medicinais e fitoterápicos; Sistematizar informações disponíveis sobre segurança, eficácia e qualidade; Sistematizar informações disponíveis sobre segurança, eficácia e qualidade; Servir de guia para elaboração de editais de financiamento específicos; Servir de guia para elaboração de editais de financiamento específicos; Com a elaboração da monografia de Maytenus officinalis, confirmou o uso tradicional, conhecendo estudos já realizados com os diferentes extratos, para avaliar informações que necessitam ser validadas. Com a elaboração da monografia de Maytenus officinalis, confirmou o uso tradicional, conhecendo estudos já realizados com os diferentes extratos, para avaliar informações que necessitam ser validadas. Fonte: Plantas Medicinais e Fitoterápicos: Regulamentação Sanitária e Proposta de Modelo de Monografia para Espécies Vegetais oficializadas no Brasil. Carvalho, Ana Cecilia B

35 PROPOSTA DE NOVA MODALIDADE DE REGISTRO PARA MEDICAMENTO FITOTERÁPICO (MONO OU ASSOCIAÇÃO DE PLANTAS) DE USO TRADICIONAL Monografia adaptada proposta na Tese de Doutorado da Dra Ana Cecilia B. Carvalho. Monografia adaptada proposta na Tese de Doutorado da Dra Ana Cecilia B. Carvalho. Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

36 Estudo Clínico (Fase III, pivotal) com a forma farmacêutica a ser registrada com o seguinte planejamento e desenho: Estudo Clínico (Fase III, pivotal) com a forma farmacêutica a ser registrada com o seguinte planejamento e desenho: Fitomedicamento (mono ou associação) com marcador (es) estabelecidos e bem definidosFitomedicamento (mono ou associação) com marcador (es) estabelecidos e bem definidos MulticentricoMulticentrico Comparativo, randomizado, duplo cegoComparativo, randomizado, duplo cego Prospectivo e paraleloProspectivo e paralelo PROPOSTA DE NOVA MODALIDADE DE REGISTRO PARA MEDICAMENTO FITOTERÁPICO (MONO OU ASSOCIAÇÃO DE PLANTAS) DE USO TRADICIONAL Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

37 O estudo Clínico deve ter bem definido e claro os seguintes pontos:O estudo Clínico deve ter bem definido e claro os seguintes pontos: Cálculo da amostra / Avaliação estatistica (equivalencia / superioridade, ITT, PP)Cálculo da amostra / Avaliação estatistica (equivalencia / superioridade, ITT, PP) Objetivos e endpoints primário e secundário.Objetivos e endpoints primário e secundário. População do estudo incluindo ambos os sexos e em faixa etaria amplaPopulação do estudo incluindo ambos os sexos e em faixa etaria ampla Uma só indicação precisamente definidaUma só indicação precisamente definida Comparador: tratamento clássico, tradicional, a ser comparado com o tratamento fitoterápico proposto no estudo clínicoComparador: tratamento clássico, tradicional, a ser comparado com o tratamento fitoterápico proposto no estudo clínico PROPOSTA DE NOVA MODALIDADE DE REGISTRO PARA MEDICAMENTO FITOTERÁPICO (MONO OU ASSOCIAÇÃO DE PLANTAS) DE USO TRADICIONAL Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

38 Ervas e arbustos que enfeitam árvores, campos e margens dos caminhos são tesouros valiosos para a medicina que poucos olhos vêem e poucas mentes compreendem. Por causa deste descaso toda a humanidade sofre imensa perda Carl von Linneus ( ) Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting

39 MUITO OBRIGADO PELA ATENÇÃO Dagoberto C. Brandão PHC Pharma Consulting


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