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AVANÇOS E LIMITAÇÕES DAS PESQUISAS COM CÉLULAS-TRONCO (CT) Roberta Lopes da Silva Trois, MSC Jacqueline da C. E. Piccoli, bióloga, MSC, PhD.

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1 AVANÇOS E LIMITAÇÕES DAS PESQUISAS COM CÉLULAS-TRONCO (CT) Roberta Lopes da Silva Trois, MSC Jacqueline da C. E. Piccoli, bióloga, MSC, PhD

2 O QUE É CÉLULA-TRONCO? se diferenciar e constituir diferentes tecidos no organismo Auto-replicação Tipo especial de célula capaz de:

3 PROPRIEDADES DE UMA CÉLULA-TRONCO Propriedade ilimitada de auto-conservação Enzima telomerase ativa - que torna as células capazes de se dividir indefinidamente, sem morrer após 50 divisões como ocorre com outras células diferenciadas Capazes de produzir células progenitoras de transição Produzem células que darão origem a tecidos específicos: nervoso, sangüíneo, muscular, etc.

4 COMO AS CÉLULAS-TRONCO SÃO CLASSIFICADAS? Totipotentes ou embrionárias – Conseguem se diferenciar em todos 216 tecidos humanos (inclusive placenta e anexos embrionários) Pluripotentes ou multipotentes – Conseguem se diferenciar em todos tecidos, exceto placenta e anexos embrionários Oligopotentes – Diferenciam-se em poucos tecidos Unipotentes – Diferenciam-se em um único tecido

5 Desenvolvimento Humano Célula-tronco Embrionária Totipotente Célula-tronco Embrionária Pluripotente Célula-tronco Embrionária (Células germinais primordiais) Pluripotente CT do tecido fetal Pluripotente CT do cordão umbilical e/ou placenta Pluripotente Célula-tronco Adulto Pluripotente CT de carcinoma embrional Pluripotente Teratocarcinoma Célula ovo embrião embrião c/ 3 dias embrião c/ 5-7 dias embrião c/ 4 semanas embrião c/ 6 semanas Recém- nascido Adulto CÉLULAS-TRONCO

6 QUAIS AS FUNÇÕES NATURAIS DE UMA CÉLULA-TRONCO NO ORGANISMO? Curingas no reparo de uma lesão Células-tronco da medula óssea: regeneração das células sangüíneas

7 DE ONDE VÊM AS CÉLULAS TRONCO? Células tronco embrionárias Possuem totipotência (embrião de 3-4 dias) e pluripotência (blastocisto – 5º dia) Células tronco adultas Constituída por células progenitoras de tecidos específicos (oligo e unipotentes)

8 CÉLULAS TRONCO EMBRIONÁRIAS OU EMBRIÔNICAS

9 DESENVOLVIMENTO PRÉ- EMBRIONÁRIO INICIAL 1º Dia Fertilização 2-6º dias ClivagemFinal da Clivagem Útero Blastocisto MCI

10 Massa Celular Interna ou Embrioblasto Formada por células totipotentes com capacidade de formar todos os tipos de células que existem no ser humano

11 Ectoderme Mesoderme Endoderme todos tipos de tecidos

12 CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS

13 CÉLULAS TRONCO EMBRIONÁRIAS Proveniência Blastocistos obtidos a partir de fertilização in vitro Embriões/fetos abortados Originam todo tipo de tecidos (pluripotentes) Clonagem (SCNT)

14 PREPARAÇÃO DE CÉLULAS TRONCO VIA EMBRIÕES HUMANOS 1) Produção/utilização de embriões humanos excedentes da fertilização in vitro 2) Desenvolvimento dos embriões até a fase de blastocisto 3) Separação do MCI do restante do embrião (morte) 4) Cultura das células do embrioblastos 5) Formação de sub-culturas onde são colocadas substâncias específicas que induzem a formação de linhagens celulares 6) Manutenção indefinida das CTs e linhagens tronco

15 APESAR DA PROPRIEDADE DE AUTO-CONSERVAÇÃO Fase inicial da pesquisa Necessidade de uma grande quantidade de embriões

16 Woo Suk Hwang e col, Universidade Nacional de Seul (fev. 2004) Criaram, pela primeira vez, CT embrionárias a partir de um embrião humano clonado, que chegou até o estágio de blastocisto

17 TRANSFERÊNCIA NUCLEAR DE CÉLULAS SOMÁTICAS (SCNT) Mesma técnica que gerou a Dolly 2n

18 A equipe de Hwang utilizou 242 óvulos doados por 16 mulheres Foram testados diferentes tipos de técnicas e condições de cultivo in vitro para obtenção dos blastocistos Mesmo assim, conseguiram obter uma única linhagem (e os pesquisadores não estão seguros sobre qual dos métodos foi responsável pelo sucesso)

19 LIMITAÇÕES DAS CÉLULAS-TRONCO OBTIDAS ATRAVÉS DA SCNT Dificuldade na obtenção dos blastocistos para retirada das CT. Produziriam mutações que poderiam predispor a câncer ou envelhecimento? Como seria a saúde dessas células? Afinal, são grandes os números de deformidade e são altas as taxas de mortalidade nesses estudos.

20 PARTENOGÊNESE ÓVULO NÃO FERTILIZADO É INDUZIDO A INICIAR A DIVISÃO CELULAR n Óvulo não fecundado INDUZIDO A DIVIDIR MITOSES Pseudo-embriões ou partenotas cultura Dividido em sub-culturas para obtenção das diferentes linhagens de CT

21 Pseudo-embriões ou partenotas são mais fáceis de cultivar que embriões obtidos por SCNT Estudos com animais produziram CT capazes de se diferenciar em muitos tecidos (inclusive formando as 3 camadas germinativas) Cromossomos duplicados do próprio genitor (ao contrário das células normais que têm um lote do paterno e outro materno) – Têm conjunto completo de genes, mas SEM VIABILIDADE de implantação no útero Metade dos antígenos, portanto mais aceitas pelos pacientes – MENOR CHANCE DE REJEIÇÃO!

22 CÉLULAS TRONCO ADULTAS

23 FONTES DE CÉLULAS TRONCO NO ADULTO CÉREBRO CABELO E PELE DENTE DE LEITE SEIO TECIDO ADIPOSO MEDULA ÓSSEA CORAÇÃO PÂNCREAS CORDÃO UMBILICAL* Recém Nascido

24 MEDULA ÓSSEA

25 TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA As CT obtidas do tecido hematopoético são amplamente utilizadas no tratamento de leucemias No Brasil... Média 2,5 transplantes de medula óssea/ milhão de habitante Países desenvolvidos... Média 7-10 transplantes de medula óssea/ milhão de habitante Elevado custo do procedimento e da reduzida disponibilidade de doadores compatíveis

26 SANGUE DO CORDÃO UMBILICAL (SCU) Alternativa para a redução de custos e aumento no número de doadores

27 SCU Rico em CT Pode ser usado na reconstituição hematopoética São menos imunorreativas Material de fácil obtenção SANGUE DO CORDÃO UMBILICAL

28 BANCO DE CÉLULAS-TRONCO DE CORDÃO UMBILICAL Brasil Bancos particulares de armazenamento de cordão umbilical – para uso exclusivo da família. A probabilidade de que uma criança vá precisar de suas próprias células é de 1: – não justificando os altos custos do investimento.

29 Mais importante que o privado, pois aumenta a variedade das células disponíveis Transplante autólogo tem piores resultados que o alogênico (com células de doadores aparentados ou não) no caso de leucemias, imunodeficiências e anemia aplástica Doação voluntária para o Banco, sem custo para a família, sendo que as células ficarão disponíveis para qualquer pessoa que necessite – INCA O Rio Grande do Sul terá um banco público de células- tronco de cordão umbilical, a partir da criação do IPCT (Instituto de Pesquisa com Células-Tronco) BANCOS PÚBLICOS DE CÉLULAS-TRONCO DE CORDÃO UMBILICAL

30 Luta pela Vida12/01/2012 | 19h38 Reynaldo Gianecchini foi submetido a transplante de células-tronco Ator, que combate desde o ano passado um câncer linfático, recebeu células do próprio sangue como terapia para regenerar medula óssea O ator Reynaldo Gianecchini, de 39 anos, foi submetido na manhã desta quinta a um autotransplante no Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo. Gianecchini foi diagnosticado em agosto do ano passado com um câncer linfático não Hodgkin de células T, um tipo mais raro que atinge os linfonodos (sistema de defesa do organismo). Ele recebeu células-tronco de sangue periférico, como parte do tratamento para o linfoma. No procedimento, o paciente recebe as células-tronco por meio de um cateter, como se estivesse recebendo uma transfusão de sangue. A expectativa é de que após 15 dias essas células passem a produzir novas células do sangue, fase crucial, chamada de "pega" da medula. Como nesse período o paciente está com o corpo sem imunidade, ele precisa ficar internado em uma ala de isolamento por pelo menos 15 dias. O contato com qualquer vírus ou bactéria pode causar infecções, já que o organismo está mais suscetível.

31 O QUE FAZ UMA CÉLULA-TRONCO CAPAZ DE TORNAR UM TECIDO OU OUTRO? A ordem de comando que determina, durante o desenvolvimento do embrião humano, que uma célula- tronco pluripotente se diferencie em um tecido específico ainda é um mistério que está sendo investigado.

32 AFINAL, O QUE É POSSÍVEL?....

33 Desenvolvimento de drogas e testes de toxicidade A Promessa de Pesquisas com Células-Tronco Experimentos para estudos de desenvolvimento e controle gênico Cultura de Célula-Tronco Pluripotentes Terapia celular ou de tecidos

34 MEDICINA REGENERATIVA

35 Leucemias:Transplante de Medula Óssea Terapia cardiovascular: Regeneração miocárdica (?) Regeneração de áreas do SNC (?) – áreas lesionadas (acidentes, AVE...) Mal de Parkinson Diabete Mal de Alzheimer Câncer Imunodeficiências TERAPIAS

36 O OBJETIVO É RECONSTITUIR O TECIDO AFETADO PELA DOENÇA

37 COMO SE OBTEM CT PARA TERAPIA CELULAR? CT embrionárias cultura Se não for feita indução química, se transformam em uma miscelânea de células! Parecem preferir determinados tipos! Quais sinais induzem a formação de determinado tecido? Obtenção das melhores CT para desenvolver o tecido de interesse Após Injetar CTE diretamente na parte que necessita de tratamento. Alternativa perigosa em humanos, pois ainda há a chance de formação de um teratoma ou de um tecido indesejável, ou de ambos!

38 Em testes realizados com injeção de CT embrionárias diretamente no cérebro de ratos observou-se, em alguns casos, a formação de teratoma e até mesmo de dentes (!) totalmente formados dentro da região onde as CT formam aplicadas!

39 Após a ambientação e a geração de novos tecidos as CT injetadas no organismo humano ainda estão sujeitas a ataques do sistema imunológico (como se fosse um órgão)

40 TERAPIA CELULAR EM CARDIOLOGIA Principais aplicações: No tratamento de áreas com dano crônico (regiões mortas no miocárdio) Lesões agudas (infarto recente – horas) Tratamento do Mal de Chagas CT USADAS Hematopoéticas (medula óssea) Músculo esquelético Transplante autólogo

41 Como se faz o transplante? Em casos crônicos: Mapa das áreas lesionadas e o transplante de CT é feito diretamente nelas com o uso de um cateter IAM (3-5 dias) – A aplicação é feita na artéria obstruída Doença de Chagas – Distribuição homogênea por todo miocárdio

42 Atualmente estuda-se qual a população ou populações de CT adultas apresentam melhores resultados em termos de reparo do músculo e na revascularização Muitas pesquisas têm sido realizadas e têm demonstrados resultados animadores...

43 Estudo com doença cardíaca crônica (Antônio Carlos C. de Carvalho, Radovan Borjevic – UFRJ) Primeiro teste em humanos: voluntários (6 a espera de transplante) 14 receberam CT da medula óssea 1 saiu da fila de transplanste 2 morreram (da doença não da terapia) Todos os demais melhoraram e foram considerados clinicamente normais

44 Primeiro teste em humanos: voluntários (todos a espera de transplante) 80% de melhora TODOS saíram da fila de transplantes! Estudo já passou da Fase I e aguardam iniciar Fases II e III. Estudo com Mal de Chagas (Ricardo R dos Santos – Centro de Pesquisas Gonçalo Muniz da FIOCRUZ/Bahia)

45 Algumas lacunas ainda precisam ser preenchidas: Como as CT permitem que o coração se regenere? Se transformam em músculo cardíaco? Se fundem com células cardíacas gerando fatores que podem reduzir o número de células danificadas? Estimulam a produção de novos vasos sanguíneos?

46 Algumas lacunas ainda precisam ser preenchidas: Aumento nos casos de arritmia pós transplantes Possível causa: Células injetadas podem estar sem sincronia com as células cardíacas Protocolos diferenciados, resultados diferenciados!

47 TERAPIA CELULAR EM NEUROLOGIA Principais aplicações: Tratamento de esclerose múltipla (doença crônica do SNC, autoimune, com déficit progressivo) Redução de seqüelas de após AVC CT USADAS Hematopoéticas (medula óssea)

48 Tratamento da esclerose múltipla 1º) Imunossupressão do paciente – Quimio e/ou radioterapia Após, se reconstitui o sistema imune com CT hematopoéticas autólogas ou alogênicas Objetivo: Substituir as células que estão agredindo o sistema nervoso do paciente Os resultados têm sido satisfatórios com melhora ou estabilização do quadro de cerca de 70% dos casos

49 Em ratos: A infusão de células da medula óssea induziu a angiogênese na zona peri-isquêmica pós acidente vascular cerebral O mesmo está sendo feito para tratamento de lesões na medula espinhal As pesquisas envolvem, preliminarmente, a identificação in vitro dos fatores de diferenciação e de direcionamento das CT ao tecido alvo do tratamento. Tratamento de AVC

50 É possível criar em laboratório, a partir de CT, órgãos para transplantes?

51 Para criar um rim, por exemplo, vc precisaria: 1.Obter um tipo de CT que possa se tornar um rim (como saber se embriônica ou de tecido adulto?) 2.Estimular a divisão celular destas CT (que tipo de estimulante utilizar? Necessitariam de outras células ao redor para estimular?) 3. Simular o ambiente para que as CT se diferenciem (como fazer com que elas se diferenciem? Como simular o ambiente FÍSICO? Como moldar, dar forma, ao órgão? Como desenvolver os vasos capazes de nutrir o órgão com nutrientes e O2 em seu interior?

52 É possível criar em laboratório, a partir de CT, órgãos para transplantes? Os cientistas do mundo todo têm tentado, mas parecem longe do objetivo (pelo menos, em humanos). O maior desafio: Diferenciação das CT Os obstáculos para o sucesso: Falta de nutrientes e O2 para as células e dar forma sobre a qual as células devem se diferenciar e crescer.

53 E O ACEITÁVEL?

54 PROBLEMAS ÉTICALEI RELIGIÃO

55 ÉTICA Principal dilema é a morte de embriões para a obtenção das CT. Quando inicia a vida? Existe status ético para um embrião? Um embrião de pouco mais de 100 células merece o mesmo respeito que uma criança ou um adulto?

56 ÉTICA Vários segmentos da sociedade tem assumido uma posição contrária a este tipo de pesquisas, pois afirmam que o bem da sociedade não pode ser obtido a partir da morte de alguns indivíduos, mesmo que ainda em fase embrionária. A Igreja Católica Romana: A vida de uma pessoa tem início na fecundação, desta forma, não haveria justificativa ética para tal tipo de pesquisa A Igreja da Escócia, de orientação cristã Protestante – Também defende a mesma posição, mas desde 1996, defende a realização de pesquisas com embriões, desde que tenha objetivo solucionar situações de infertilidade ou decorrentes de doenças genéticas

57 O princípio da moralidade médica e cirúrgica é nunca realizar um experimento no ser humano que possa causar-lhe dano, de qualquer magnitude, ainda que o resultado seja altamente vantajoso para a sociedade. (Claude Bernard, 1852) PRIMADO DO INDIVÍDUO

58 O USO DE CÉLULAS-TRONCO PELO MUNDO

59 Alemanha: Proibe a extração de CT de embriões Estados Unidos: Institutos de Pesquisas que usam fundos federais não podem utilizar CT pluripotentes obtidas de embriões humanos. Instituições Privadas podem utilizar CT embrionárias. Inglaterra: Proibido uso de CT de embriões ou fetos. Podem importar CT. França: Não permitem o uso de embriões para pesquisa! Consell dEtal recomendou o uso de embriões para pesquisa de CT.

60 PL 2.401/03 foi aprovado na Câmara em 02/03/2005 Segundo a versão final: fica autorizado o uso de CT embrionárias para fins de pesquisa e terapia....obtidas de embriões produzidos por meio de fertilização in vitro, inviáveis ou congeladoss há pelo menos três anos A mesma Lei restringe atividades como engenharia genética em célula germinal e clonagem humana! LEI BRASILEIRA Lei de Biossegurança

61 BANCO DE CÉLULAS-TRONCO GRÃ-BRETANHA – Um novo banco de células-tronco foi inaugurado em 19 de maio de 2004 na Grã-Bretanha para fornecer material a pesquisas em tratamentos de doenças genéticas, como Alzheimer, diabete e ataque cardíaco... O banco abriga células-tronco de diferentes origens, algumas retiradas de embriões, algumas de fetos e algumas de adultos EUA – 15/07/2004 (Folha de S. Paulo) Sob pressão de democratas e republicanos, o governo dos EUA disse ontem que criaria um banco para distribuir células-tronco, mas que insistia na oposição à destruição de embriões humanos.

62 OBRIGADA! Contato:


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