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José Geraldo Speciali Professor Senior de Neurologia Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)

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Apresentação em tema: "José Geraldo Speciali Professor Senior de Neurologia Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)"— Transcrição da apresentação:

1 José Geraldo Speciali Professor Senior de Neurologia Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)

2 1. Migrânea 1.3 Chronic migraine 1.4 Complications of migraine – Status migrainosus – Persistent aura without infarction – Migrainous infarction – Migraine aura-triggered seizure 1.5 Probable migraine – Probable migraine without aura – Probable migraine with aura 1.6 Episodic syndromes that may be associated with migraine – Recurrent gastrointestinal disturbance Cyclical vomiting syndrome Abdominal migraine – Benign paroxysmal vertigo – Benign paroxysmal torticollis 1.1 Migraine without aura 1.2 Migraine with aura – Migraine with typical aura Typical aura with headache Typical aura without headache Migraine with brainstem aura – Hemiplegic migraine Familial hemiplegic migraine (FHM) Familial hemiplegic migraine type 1 (FHM1) Familial hemiplegic migraine type 2 (FHM2) Familial hemiplegic migraine type 3 (FHM3) Familial hemiplegic migraine, other loci – Sporadic hemiplegic migraine – Retinal migraine

3 Atualização na fisiopatologia Teoria neurolímbica

4 Migrânea Hipersensibilidade - dismodulação (herdada) Sensibilização - periférica - central

5 Migrânea hemiplégica familiar (MHF) Há 3 loci conhecidos para a MHFloci – MHF1: gene codificado para canal de cálcio tipo P/Q, subunidade α, CACNA1A (expressa em neurônios) – MHF2: <25% das MHF cases, mutação no gene Na+/K+-ATPase (expressa em astrócitos)Na+/K+-ATPase – MHF3: subtipo raro mutação no canal de sódio, subunidade α codificando o gene, SCNA1 (expressa em neurônios) FHM-1 CACNA1A P/Q voltage-gated Ca 2+ channel chr 19 FHM-2 ATP1A2 Na + /K + ATPase chr 1q23

6 Dismodulação cortical - Deficiência de Magnésio ( Ramadan e col, Headache, 1989; 29:416-19) - Disfunção mitocondrial - Óxido Nítrico - Aumento de aspartato e glutamato ( Welch e col. Headache, 1990; 8 : )

7 Dismodulação e sensibilização central na migrânea

8 DISFUNÇÃO NEUROVASCULAR NA MIGRÂNEA Estímulos exógenos ou endógenos Hiperexitabilidade encefálica Predisposição genética premonitórios aura dor sintomas gastro- intestinais

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10 Pontos de vista atual da migrânea Distúrbio primário do encéfalo e não dos vasos sanguíneos. A disfunção do tronco que exerce influências em vasos cranianos OU um distúrbio dos sistemas de modulação subcortical. Neste modelo, neurônios nociceptores do gânglio trigeminal (2ª. ordem de transmissão) são sensibilizados, conduzindo estímulos para outros núcleos do tronco: substância cinzenta periaquedutal (envolvida na modulação da dor, núcleo dorsal da rafe (principal núcleo serotoninérgico) e o locus coeruleus (principal núcleo noradrenérgico). E para o tálamo (3ªordem)

11 neurovascular Anormalidade na modulação dos circuitos do tronco cerebral. A substância cinzenta periaquedutal (PAG) parece ter um papel crítico na gênese e tem sido rotulado de "gerador de enxaqueca." Estudos de neuroimagem sugerem conectividade funcional entre moduladores da dor no tronco encefálico e sistema límbico. Goadsby PJ et al. N Engl J Med

12 Headache; 2012 Nov-Dec; 52(10):

13 O conceito PAG como "gerador de enxaqueca" é expandido a uma rede neurolímbica da dor OFC:Córtex órbito-frontal PFC:Cortéx pré-frontal SSN: Nucelo salivatório anterior Hiperexcitabilidade cortical (mostrado na córtex occipital) também é influenciada pelos circuitos do tronco cerebral

14 A expansão do conceito de sensibiliza ção central explica melhor as anormali dades intercríticas do migranoso – Amigdala: atenção, condicionamento, memoria de evocação – Córtex cingulado (ACC): reações emocionais à dor, avaliação da dor, mecanismos de recompensa resolução de conflitos. Priorizar comportamento ao lidar com estímulos emocionais ou doloroso, modulação da dor com a distração. – Córtex orbital e pré-frontal medial (PFC): papel importante no controle da dor modulando cicuitos, ativando circuitos inibitorios – Ínsula: envolvida na interocepção (a avaliação subjetiva do estado interno do corpo), ansiedade antecipatoria, a ativação da insula é reduzida por ansiolítico. – Hipotálamo: sono-vigília, equilíbrio autonômico/endócrino Fisiopatologia Cortical X Tronco Cerebral (S. periaquedutal) X Teoria NEUROLÍMBICA

15 Circuitos mesencefálicos + sistema límbico influenciam fortemente a modulação da dor O modelo neurolímbico expande o conceito de sensibilização central que não fica restrita ao tronco cerebral e aos neurônios trigeminais Fisiopatologia: Cortical X Tronco Cerebral (S. periaquedutal) X Teoria NEUROLÍMBICA

16 fMRI demostra nos períodos interictais dos migranosos que o circuito neurolímbico é disfuncional com hipometabolismo em varias regiões, que se acentua com a duração, frequência e gravidade das crises Fisiopatologia: Cortical X Tronco Cerebral (S. periaquedutal) X Teoria NEUROLÍMBICA

17 Teoria Neurolímbica Explica – Sintomas intercríticos – Pródromos – Influência do estresse e emoção como desencadeante de crise – Influência bidirecional de transtornos psiquiátricos, psicossociais e eficácia de tratamentos não medicamentosos – E as grandes mudanças na história natural da doença com as mudanças da vida

18 Sistemas descendentes que modulam a transmissão de sinais ascendentes de informações de dor CÓRTEX AMIGDALA HIPOTÁLAMO SUBSTÂNCIA CINZENTA PERIAQUEDUCTAL NÚCLEO PARABRAQUEAL FORMAÇÃO RETICULAR BULBAR LOCUS COERULEUS NÚCLEO RAFE CÔRNO DORSAL DA MEDULA ESPINHAL SISTEMA ANTEROLATERAL

19 O modelo neurolímbico como heurístico Consequencias para o tratamento: Holroyd et al, demonstraram que terapias comportamentais combinados com farmacoterapias são mais eficazes Comorbidades da migranea com fibromialgia, irritável síndrome do intestino e a depressão tem levado à sugestão de que cada uma delas faz parte de um especto de disturbio dismodulatirio central O modelo sugere que vejamos como uma rede disfuncional à dor e da modulação emocional onde a conectividade alterada do sistema límbico pode resultar em doenças disfuncionais

20 Implicações pragmáticas de um modelo neurolímbico (1) avaliação clínica (2) educação do paciente: influencia de fatores neurolimbico no humor e fator risco p migranea tranformada (3) tratamento (4) pesquisa

21 Conclusão Migrânea como um distúrbio na rede de dor neurolímbica. Estudos de neuroimagem da crise de enxaqueca demonstram ativação do PAG e do sistema límbico. Aumento progressivo da disfunção pode resultar em maior gravidade da doença, resultando em surgimento da migrânea crônica ou refratária. Considerando a enxaqueca como um espectro de influência neurolímbica pode promover mudanças promissoras na pesquisa e clínica

22 Atualização em Sintomas ALODINIA

23 HIPERALGESIA Definição: AUMENTO DA RESPOSTA A UM DADO ESTÍMULO QUE NORMALMENTE É DOLOROSO

24 Térmicos – Calor e Frio – através do Quantitative Sensory Testing – Fibras do tipo A e Tipo C Mecânico Estático – Monofilamentos (Von Frey test) – Mediado pelos mecarroceptores A e A Mecânico Dinâmico – Brush Allodynia test – Realizado com o uso de gaze, escova de dente mecânica, pincel – Mediado pelos mecanorreceptores A e A Questionário – Lista de Checagem

25 Essa situação não se aplica a mim Não, nunca RaramenteAs vezes sim as vezes não A maior parte das vezes 1. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao pentear ou escovar seu cabelo? 2. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao prender seu cabelo (por exemplo, rabo de cavalo)? 3. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao fazer a barba? 4. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao usar óculos? 5. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao usar lentes de contato? 6. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao usar brincos? Lista de Checagem de Alodinia (ASC-12) Bigal et al, 2008

26 Essa situação não se aplica a mim Não, nunca RaramenteAs vezes sim as vezes não A maior parte das vezes 7. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao usar colar? 8. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao usar roupas justas? 9. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao tomar banho (por exemplo, quando a água do chuveiro cai no seu rosto)? 10. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao apoiar seu rosto ou cabeça em um travesseiro ou almofada? 11. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao se expor ao calor (por exemplo, cozinhar, lavar seu rosto com água quente)? 12. Durante sua dor de cabeça mais forte, você sente incômodo ao se expor ao frio (por exemplo, usar uma bolsa de gelo, lavar seu rosto com água fria)? Pontuação final Lista de Checagem de Alodinia (ASC-12) Bigal et al, 2008

27 M.E. Bigal, MD, PhD, S. Ashina, MD, R. Burstein, M.L. Reed, PhD, D. Buse, PhD, D. Serrano, MA, and R.B. Lipton, MD On behalf of the AMPP Group*. Prevalence and characteristics of allodynia in headache sufferers: A population study Neurology April 22; 70(17): 1525–1533 Alodinia em migranosos

28 M.E. Bigal, MD, PhD, S. Ashina, MD, R. Burstein, M.L. Reed, PhD, D. Buse, PhD, D. Serrano, MA, and R.B. Lipton, MD On behalf of the AMPP Group*. Prevalence and characteristics of allodynia in headache sufferers: A population study Neurology April 22; 70(17): 1525–1533 No grupo da Migrânea a alodinia: – mais prevalente que nos outro tipos d e cefaleia – > nas mulheres – aumenta quando mais incapacitante – aumenta com a aumento da frequência das crises e do peso corporal Em todos os grupos é – > quando se associa depressão

29 1 – Peripheral sensitization 2 – Central sensitization Forehead Allodynia Forehead Allodynia 3-Thalamic Sensitization Extracephalic Allodynia Throbbing Burstein R, Cutrer FM, Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack: clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nociceptive neurons in migraine. Brain 2000;123:1703– 1709.

30 Rami Burstein, PhD,1–3 Beth Collins, RN,1 and Moshe Jakubowski, Defeating Migraine Pain with Triptans:A Race against the Development of Cutaneous Allodynia Ann Neurol 2004;55:19–26

31 Moshe Jakubowski, PhD; Dan Levy, PhD; Itay Goor-Aryeh, MD; Beth Collins, RN; Zahid Bajwa, MD; Rami Burstein, PhD. Terminating Migraine With Allodynia and Ongoing Central Sensitization Using Parenteral Administration of COX1/COX2 Inhibitors. Headache2005;45: Abuso de opióides

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33 Allodynia in Migraine, Clin J Pain2013;29:577–582 Clinical Observation and Role of Prophylactic Therapy Usha K. Misra, MD, DM, Jayantee Kalita, MD, DM, and Sanjeev K. Bhoi, MD, DM 127 migranosos foram aleatorizados para receber amitriptilina (25 to 50 mg/d) ou divalproato (500 to 750 mg/d) Foram avaliados quanto ao efeito profilático das crises e presença de alodinia aos 3 e 6 meses Quanto á eficácia no controle das crise divalproato foi superior à amitriptilina aos 3 meses mas os resultados foram comparáveis aos 6 meses Os efeitos colaterais foram comparáveis e nenhum paciente interrompeu tratamento por causa deles

34 Atualização no tratamento profilático MEDICAMENTOSO

35 Lampl CLampl C, Katsarava Z, Diener HC, Limmroth V. J Neurol Neurosurg Psychiatry Dec;76(12): Lamotrigine reduces migraine aura and migraine attacks in patients with migraine with aura.Katsarava ZDiener HCLimmroth VJ Neurol Neurosurg Psychiatry. Aura da migrânea LAMOTRIGINA

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37 Atualização no tratamento da crise MEDICAMENTOSO

38 Becker, WJ. The premonitory phase of migraine and migraine management. Cephalalgia, 2013; 0(0) In conclusion, there is evidence that: – 1) Naratriptan can prevent some migraine attacks when taken during the premonitory period (open label evidence); – 2) Domperidone can prevent some migraine attacks when taken during the premonitory period (double-blind, placebo-controlled, crossover evidence); – 3) Both drugs appear to work better when taken early (at least 2 h) before headache onset.

39 Dependente da fase da crise Pródomo: Metoclopramida - domperidona AINEs de vida média longa Aura: o mesmo Cefaleia Triptanas + AINEs

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41 Antagonistas dos receptores CGRP Ho TW, Mannix LK, Fan X, et al, on behalf of the MK-0974 Protocol 004 study group. Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurology2008; 70:1304

42 Atualização no tratamento Outros Neuromodulação Bloqueios Toxina botulínica Forâmen oval patente

43 Atualização no tratamento Neuromodulação Bloqueios

44 Medidas intervencionistas para cefaleias refratárias Migrânea – Estimulação de nervos occipitais – Bloqueio de nervos occipitais – Toxina botulínica – Desativação de trigger points – Forâmen oval patente

45 Medidas intervencionistas para cefaleias refratárias Cefaleia em Salvas – Bloqueio de nervos occipitais – Estimulação de nervos occipitais – Estimulação hipotalâmica

46 Medidas intervencionistas para cefaleias refratárias Cefaleia Cervicogênica – Bloqueio de nervos occipitais – Estimulação de nervos occipitais

47 Magis,D, Schoenen, J. Vol 11 August 2012 Neuroestimulações testadas nas cefaleia primárias

48 Base para DBS Hemicrania Paroxística Hemicrania contínua

49 ESTIMULAÇÃO MEDULA CERVICAL ALTA Cefaleia em Salvas

50 Cefaleias trigêmino-autonômicas Estimulações periféricas

51 Estimulação Nervo Occipital Cefaleia em Salvas, SUNCT, Hemicrania Paroxística e Contínua

52 Estimulação Nervo Occipital Cefaleia em Salvas, SUNCT, Hemicrania Paroxística e Contínua

53 Magis,D, Schoenen, J. Vol 11 August 2012

54 Bloqueios

55 INDICACAÇÕES DE BLOQUEIOS DE NERVOS EM CEFALEIA Tobin, J; Flitman,S. Occipital Nerve Blocks: When and What to Inject? Headache2009;49: Indicações comprovadas – Cefaleia Cervicogênica – Cefaleia em Salvas – Neuralgia Occipital Migrânea (refrataria e reproduzida pela digito-pressão) Não eficaz – Cefaleia do tipo tensional – Cefaleias pós-traumática – Hemicrania Continua – Hemicrania paroxística Crônica Outras possíveis indicações

56 Bloqueios

57 Cefaleia em Salvas Crônica Bloqueio

58 Bloqueio do Nervo Occipital Maior Bloqueio de nervo occipital maior ipsilateral à dor com Lidocaina 1% (3 ml) e triamcinolone 40 mg, com ou sem sensibilidade desse nervo. Bons resultados em 64% dos pacientes, em 35.7% o resultado foi nulo Outras soluções utilizadas: betametasona combinada com 0,5 mL de lidocaina 2%. Os resultados são bastante animadores, mas pode demorar meses para surgir Peres, MFP et col Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2002, 22: 520–522).

59 Estimulação do Nervo Occipital Maior Resultados são bastante animadores, mas pode demorar meses para surgir A melhora retardada sugere que o procedimento atua via processos de neuromodulação lentamente implementada à níveis de tronco cerebral alto ou centros diencefálicos Magis D,el col Occipital nerve stimulation for drug-resistant chronic cluster headache: a prospective pilot study, Lancet Neurol. 2007; 6: Burns,B; Watkins,L; Goadsby, PJ. Treatment of medically intractable cluster headache by occipital nerve stimulation: long-term follow-up of eight patients Lancet 2007; 369: 1099–106;

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61 Conclusões Bloqueios periféricos são utilizados nas crises como tratamento transicional (nas formas episódicas) Estimulações periféricas são úteis na crise e na profilaxia (formas crônicas das TACs) DBS nas formas refratárias, incapacitantes e grande ônus aos pacientes Devem ser indicados por serviços de atendimento terciários

62 Atualização no tratamento Forâmen oval patente

63 Atualização no tratamento Toxina botulínica

64 Headache 2010;50:

65 Embasamento teórico Toxina botulínica tipo A (TBA) é uma neurotoxina que bloqueia a liberação da ACH na fenda sináptica Ela é efetiva nas dores por inibir a liberação de neurotransmissores tais como Substância P, CGRP e Glutamato das terminações nociceptivas periféricas TBA pode inibir a sensibilização periférica e o bombardeio de aferências nos neurônios sensitivos de 2ª. ordem, do corno posterior da medula e, em conseqüência, reduzir a sensibilização do SNC

66 QUADRO 1: Critérios diagnósticos da migrânea sem Aura e migrânea Crônica Critérios diagnósticos da Migrânea sem Aura A. Pelo menos 5 ataques que preenchem os critérios de B a D. B. Cefaléia durando de 4 a 72 horas (sem tratamento ou com tratamento ineficaz). C. A cefaléia preenche ao menos duas das seguintes características: – Localização unilateral; – Qualidade pulsátil; – Intensidade moderada ou forte; – Exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar atividades físicas rotineiras (por exemplo: caminhar ou subir escada). D. Durante a cefaleia, pelo menos um dos seguintes: – náusea e/ou vômitos; – fotofobia e fonofobia E. Não atribuída a outro distúrbio. Critérios diagnósticos da Migrânea Crônica A. Cefaleia (do tipo tensional e/ou migrânea) 15 dias por mês pelo menos 3 meses. B. Ocorrendo em um paciente que teve ao menos 5 ataques de cefaleia preenchendo critérios para Migrânea sem aura. C. Em 8 dias por mês, por pelo menos 3 meses, a dor de cabeça preenche critérios para migrânea sem aura que respondem ao tratamento com triptanos ou ergoticos D. Sem uso excessivo de medicação sintomática e o quadro clínico e não é atribuída a outro fator causal.

67 O estudo PREEMPT Foi realizado de janeiro de 2006 a julho de 2008, em 56 locais dos EUA (PREEMPT 1) E de fevereiro de 2006 a agosto de 2008 em 66 locais da Europa e EUA (PREEMPT 2) N total = 1384, 688 com Botox e 696 com placebo

68 Casuística Com MC há mais de 20 anos, com a média de 20 dias de cefaleia ao mês, que já haviam se tratado com as terapias disponíveis 2/3 não haviam melhorado com tratamentos profiláticos usuais por serem ineficazes ou intoleráveis 2/3 estavam com overdose de medicações sintomáticas OU seja eram pacientes com migrânea refratária

69 Headache, 2010; 50:

70 Metodologia

71 7 frontais 8 temporais 6 occipitais superiores

72 4 occipitais inferiores 6 trapézios Total de pontos = = 31 + outros locais dolorosos Total de dose utilizada de 155 a 195U

73 AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DE VIDA Headache Impact Test (HIT)-6 score, Migraine-Specic Quality of Life questionnaire (MSQ v2.1)

74 Redução dos dias com migrânea Redução dos dias com cefaleia 1,8 2,0

75 Uso excessivo de medicações sintomáticas % de pacientes com mais de 50% de melhora

76 Interrupção : dor local (0.6%), fraqueza muscular (0.4%), cefaléia (0.4%), e migrânea (0,4%) EFEITOS ADVERSOS

77 conclusões Os resultados do estudo PREEMPT demonstraram que a TBA é efetiva na profilaxia da Migrânea Crônica A TBA melhorou significativamente em comparação com o placebo vários parâmetros analisados A freqüência das cefaleias e das crises de migrânea foram diminuídas Houve redução das desabilidades e melhora da qualidade de vida Os tratamento repetidos a cada 3 meses com TBA foi seguro e bem tolerado

78 Fogan, L. Treatment of Cluster HeadacheA Double-blind Comparison of Oxygen v Air Inhalation Arch Neurol. 1985;42(4): pacientes trataram crises com inalação de oxigênio, 6 L/min via mascara, por 15 minutos até 6 ataques por paciente ou com ar num estudo duplo cego Índice de melhora Com oxigênio 1.93 ± 0.22 num total possível de 3 Com ar 0.77 ± 0.23

79 Cohen, A. S., Burns, B. & Goadsby, P. J. High flow oxygen for the treatment of cluster. headache: a randomized trial. JAMA 302, 2451–2457 (2010). Estudo duplo cego, controlado com placebo, crossover. Inalação de oxigênio 12 L/min por mascara, por 15 minutos, no início do ataque de cefaleia em salvas ou ar comprimido alternativamente por 4 ataques

80 Atualização nas TAC

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82 SUNCT / SUNA 3.3 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks Description: Attacks of moderate or severe, strictly unilateral head pain lasting seconds to minutes, occurring at least once a day and usually associated with prominent lacrimation and redness of the ipsilateral eye. Diagnostic criteria: A. At least 20 attacks fulfilling criteria B–D B. Moderate or severe unilateral head pain, with orbital, supraorbital, temporal and/or other trigeminal distribution, lasting for 1–600 seconds and occurring as single stabs, series of stabs or in a sawtooth pattern C. At least one of the following cranial autonomic symptoms or signs, ipsilateral to the pain: 1. conjunctival injection and/or lacrimation 2. nasal congestion and/or rhinorrhoea 3. eyelid oedema 4. forehead and facial sweating 5. forehead and facial flushing 6. sensation of fullness in the ear 7. miosis and/or ptosis D. Attacks have a frequency of at least one a day for more than half of the time when the disorder is active E. Not better accounted for by another ICHD-3 diagnosis Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing (SUNCT) Diagnostic criteria: A. Attacks fulfilling criteria for 3.3Short- lasting unilateral neuralgiform headache attacks B. Both of conjunctival injection and lacrimation (tearing) Short lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms (SUNA) Diagnostic criteria: A. Attacks fulfilling criteria for 3.3Short- lasting unilateral neuralgiform headache attacks, and criterion B below B. Only one or neither of conjunctival injection and lacrimation (tearing).

83 Episodic / Chronic /SUNCT / SUNA Episodic SUNCT Description: Attacks of SUNCT occurring in periods lasting from 7 days to 1 year, separated by pain-free periods lasting 1 month or more Chronic SUNCT Description: Attacks of SUNCT occurring for more than 1 year without remission, or with remission periods lasting less than 1 month Episodic SUNA Description: Attacks of SUNA occurring in periods lasting from 7 days to 1 year, separated by pain-free periods lasting at least 1 month Chronic SUNA Description: Attacks of SUNA occurring for more than 1 year without remission, or with remission periods lasting less than 1 month

84 TAC tratamento

85 Progress in headache mechanisms and management Lipton, R B. Nat. Rev. Neurol. 7, 67–68 (2011) extracephalic allodynia in migraine is mediated by sensitization of thalamic neurons Onabotulinumtoxinais effective as a preventive treatment for chronic migraine Pharmacological and behavioral treatments seem to work best in combination for the treatment of migraine High flow oxygen can be used successfully as an acute treatment for cluster headache

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