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UBA VII – Genética Molecular Genética Molecular e Humana Teórica 3.

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1 UBA VII – Genética Molecular Genética Molecular e Humana Teórica 3

2 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Sumário: Padrões de hereditariedade Hereditariedade Mendeliana Hereditariedade Mitocondrial Hereditariedade Multifactorial Conceito Evidência de hereditariedade multifactorial Modelos de hereditariedade multifactorial A genética de patologias comuns Estudos de associação genética 2

3 HEREDITARIEDADE 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 3

4 Hereditariedade em Humanos Questões éticas. Estudados os Pedigrees Hereditariedade unifactorial Hereditariedade mendelinana: Gene=locus Alelo Homozigótico Heterozigótico Dominante Recessivo 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 4

5 Hereditariedade autossómica recessiva 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

6 Consanguinidade e alelos recessivos 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 6

7 Inborn Error of Metabolism - Garrod Tirosina Fenil- alanina 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

8 Bases moleculares da dominância 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

9 As enzimas e dominância 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

10 Perda de função não enzimas: CFTR 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

11 Perda de função não enzimas: Conexina 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

12 Hereditariedade autossómica dominante 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

13 Síndrome de Marfan - Fimbrilina 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

14 Osteogenesis imperfecta efeito dominante negativo Fibras de colagénio 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

15 Hereditariedade dominante (ganho de função) 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

16 Hereditariedade ligada ao X 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

17 Hereditariedade ligada ao Y 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

18 Hereditariedade Pseudodominante 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

19 Hereditariedade digénica 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

20 Penetrância e expressividade 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

21 Heterogeneidade Genética Fenótipos idênticos resultantes de mutações em genes diferentes. Surdez, manchas na pele. Heterogeneidade alélica. Mutações no mesmo gene a causar fenótipos idênticos. Heteroplastia composta. Fibrose Quistica Mutações no mesmo gene efeitos distintos. RET 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 21

22 Mutação e Mosaicismo Na linha germinativa (geração anterior) Nas células somáticas (incluindo gónadas idade) Manifestações moderadas Restrição a determinados tecidos/zonas 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 22

23 Imprinting genómico A mutação que causa os para gangliomas é expressa apenas se for herdada do pai. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

24 Imprinting genómico A mutação que causa o síndrome de Angelman é expressa apenas se for herdada da mãe. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

25 Repetição de tripletos e limiares 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

26 Repetição de tripletos em várias zonas 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

27 A repetição de CGG na zona promotora do FMR1 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC proteassoma T

28 Antecipação em distrofia miotónica Instabilidade no grande número de repetições. Pré-mutações 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 28

29 DNA mitocondrial e hereditariedade materna 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

30 Heteroplasmia 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

31 HERDITARIEDADE MULTIFACTORIAL 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 31

32 Multifatorial Tendência para se acumular em famílias Não segue as leis da hereditariedade Mendeliana. Anomalias congénitas Patologias crónicas comuns 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 32

33 Quando sabemos se uma patologia é multifatorial? =freq. familiares/freq. na população Para uma característica autossómica dominante =(1/2)/x Para uma característica autossómica recessiva =(1/4)/x Para uma característica multifatorial =1/ x X=prevalência na população 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 33

34 Análise complexa de segregação Propostos vários modelos considerando: O número de genes envolvidos A hereditariedade dominante ou recessiva de cada gene Penetrância Interações com ambiente Ajuste do modelo a dados de famílias reais. O uso das comparações entre gémeos monozigóticos e dizigóticos (apenas irmãos) e taxas de concordância. Concordância=1? 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 34

35 Análise de características quantitativas Variabilidade fenotípica é medida pela variância. A hipótese de factores múltiplos propõem que há características controladas por vários factores no ambiente e no genótipo. R.A. Fisher T = µ + g + e µ representa a média da população, g representa o desvio da média devido a factores genéticos e representa o desvio da média devido a factores ambientais 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 35

36 Fénotipos quantitativos e desvios da média 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 36

37 Componentes da variação fenótipica V T = V g + V e V T variação fenotípica total V g variância de origem genética V e variância de origem ambiental 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 37

38 Partição da variância da F 2 : Tempo de maturação dos grão. V T = dias 2 V T = V g + V e V e pode ser estimado dos dados da geração parental e F1 (geneticamente idênticas entre si). Logo a variação é de origem ambiental. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 38

39 Estimativa de V e Para estimar V e, Média das variâncias das populações parentais e F1 : V e = (V A + V B + V F1 )/3 = (1.92 Dias Dias Dias 2 )/3 = 2.28 dias 2 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 39

40 Estimativa de V g Se V T e V e são conhecidos. V g é estimado por subtração de V e a partir de V T. V g = V T – V e = dias 2 – 2.28 dias 2 = dias 2 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 40

41 Variação fenotípica total V T = V g + V e dias 2 = dias dias 2 Neste exemplo a maior parte da variação no tempo de maturação em F 2 é devida a diferenças genéticas entre individuos. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 41

42 Heritabilidade senso lato H 2 H 2 = V g /V T H 2 = V g /(V g + V e ) Varia entre 0 e 1 H 2 perto de 0, pouca da variabilidade é devida a factores genéticos. H 2 perto de 1, maior parte da variabilidade é devida a factores genéticos. É específica para uma população 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 42

43 Heritabilidade senso lato Os efeitos genéticos podem advir de: Efeitos dos alelos individuais Relações de dominância entre alelos Interações entre diferentes genes. Estas componentes podem ser separadas Analisando a componente que envolve o efeito dos alelos individuais podemos prever o fenótipo da descendência sabendo o dos progenitores. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 43

44 Componentes da Variabilidade genética V a, variância genética aditiva, representa a variância devida a alelos que actuam aditivamente pigmento na cor das flores. V d, variância de dominância, representa variância devida a dominância grupo sanguíneo ABO. V i, variância epistática, representa variância devida a interações entre alelos de diferentes genes. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 44

45 A Variância Genética V g = V a + V d + V i A variância total fenotípica pode ser expressa como: V T = V a + V d + V i + V e Apenas a variância aditiva é útil na previsão dos fenótipos dos descendentes apartir dos fenótipos dos progenitores. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 45

46 Heritabilidade senso estreito h 2 h 2 = V a /V T h 2 varia entre 0 e 1 h 2 se é perto de 1, a maior parte da variância fenotípica é devida variância genética aditiva. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 46

47 h2h2 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 47

48 Modelos de hereditariedade multifactorial Modelo de Hereditariedade poligénica h 2 =1 Dois loci a contribuir para o traço. Ambos os loci com hereditariedade dominante Efeito aditivo em relação à altura. Ter alelo dominante implica + x cm. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 48

49 Modelos de hereditariedade multifactorial Modelo de treshold Suscetibilidade Genética Acumulação de genes Ambiental Acumulação de fatores ambientais Grande desconhecimento da interação entre fatores. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 49

50 GENÉTICA DE PATOLOGIAS COMUNS 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 50

51 Patologias comuns e multifatoriais Cancro Patologias cardiovasculares Diabetes Evidência que têm componente genética mas mais complexa que as patologias raras ou causadas por alterações genéticas definidas. Há fatores genéticos e ambientais Os fatores genéticos são múltiplos 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 51

52 Estudos de associação genética Estudos de caso controlo AlelosCom asmaSem Asma Alelo 2 presente (A) Alelo 2 ausente (C) Odds-ratio Frequência relativa dos casos /frequência relativa dos controlos: 300/ /900=3,86 Odds>1 indicam que há associação. Odds<1 indicam que há proteção. 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 52

53 Estudos de associação genética – Que genes usar? O Locus HLA PatologiaAntigéni o Risco Espondilite anquilosante B2769,1 Artrite reumatoide juvenil B27 DR8 3,9 3,6 Colite ulcerativa B53,8 PsoríaseCw67,5 Esclerose múltipla DR26,0 NarcolepsiaDR2130 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 53

54 Estudos de associação genética – Que genes usar? 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC SNPs Genes candidatos Baseado na fisiopatologia da doença e na função do gene Associação com patologias feita em estudos caso-controlo 54

55 Estudos de associação genética – Que genes usar? 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Genome Wide Association Studies Custos de genotipagem Haplotipos (característicos de populações) – Projeto HapMap Conseguem estudar-se SNPs muito distantes sem ter que assumir nada em termos de candidatos plausíveis. Usam-se grandes estudos de coortes de pacientes. Não significa necessariamente etiologia. 55

56 GWAS Apenas 10% da heritabilidade é justificada por SNPs em Diabetes Os GWAS identificam apenas os 1-5% de SNPs partilhada entre indivíduos. Os raros ficam por detetar. Pode haver outros contributos genéticos que não SNPs como variações no nº de cópias. A heritabilidade pode estar sobre-estimada 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC 56

57 Alzheimer – identificado alelo que pode ajudar no diagnóstico –ApoE- 4 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC T

58 6/mar/2014 UBA VII GM e Genética Molecular e Humana MJC Recursos Capítulos 3 e 5 do Korf. 58


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