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Herança Multifatorial. GenéticoAmbiental Tuberculose Diabetes Estenose Hipertrófica Piloro Espinha bífida Comuns Multifatoriais Risco recorrência mais.

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1 Herança Multifatorial

2 GenéticoAmbiental Tuberculose Diabetes Estenose Hipertrófica Piloro Espinha bífida Comuns Multifatoriais Risco recorrência mais baixo Distrofia muscular Duchenne Fenilcetonúria Raras Unifatoriais Risco recorrência mais alto

3 Gene = Fator Multifatorial = Poligênica

4 Gene = Fator Multifatorial = Poligênica (Complexa, descontínua) (Quantitativa, contínua) Jorde: na herança multifatorial, temos influência do ambiente. Na poligênica, não.

5 Fenótipo X Fenótipo Y Ambiente gene B Gene C Gene D Doenças monogênicas Doenças multifatoriais Gene A

6 Genética das doenças comuns Herança multifatorial Herança multifatorial Prevalência ao nascimento: 5% Prevalência ao nascimento: 5% Prevalência na população: 60% Prevalência na população: 60%

7 Genética das doenças comuns: Doença de Hirschsprung Ausência completa de alguns ou todos os gânglios nos plexos mesentéricos e submucosos do cólon - AUSÊNCIA DE PERISTALSE Ausência completa de alguns ou todos os gânglios nos plexos mesentéricos e submucosos do cólon - AUSÊNCIA DE PERISTALSE 1:5.000 recém-nascidos 1:5.000 recém-nascidos Apenas um pequeno segmento do cólon, todo o cólon Apenas um pequeno segmento do cólon, todo o cólon Pode ser isolado (herança multifatorial) ou associado a outras malformações congênitas como surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos (Waardenburg). Pode ser isolado (herança multifatorial) ou associado a outras malformações congênitas como surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos (Waardenburg).

8 Síndrome de Waardenburg Tipos: –I: presença de telecanto (PAX3), 20% tem SNHL –II: ausência de telecanto (20%: MITF), 20% tem SNHL –III: malformações de membros superiores (PAX3) –IV: doença de Hirschsprung

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10 Genética das doenças comuns: Doença de Hirschprung Mutações em muitos e diferentes genes podem causar a doença Mutações em muitos e diferentes genes podem causar a doença Gene RET - 10q tirosina quinase - oncogene Gene RET - 10q tirosina quinase - oncogene Ligantes do RET - gdnf Ligantes do RET - gdnf Receptor da endotelina B - 13q22 Receptor da endotelina B - 13q22 Endotelina q13 Endotelina q13 Lócus não identificado - 19q31 - aumenta a penetrância Lócus não identificado - 19q31 - aumenta a penetrância

11 Genética das doenças comuns: Outros exemplos Câncer Câncer Obesidade Obesidade Níveis de colesterol plasmáticos Níveis de colesterol plasmáticos Doenças psiquiátricas e distúrbios comportamentais Doenças psiquiátricas e distúrbios comportamentais Alcoolismo Alcoolismo Doenças auto-imunes Doenças auto-imunes

12 Genética das doenças multifatoriais: características Não apresentam herança mendeliana clássica Não apresentam herança mendeliana clássica Agregação familiar Agregação familiar Fatores não genéticos desempenham um papel importante Fatores não genéticos desempenham um papel importante

13 Genética das doenças comuns: como se investiga? Estudos de agregação familiar: Estudos de agregação familiar: risco relativo em relação à populaçãoem geral risco relativo em relação à população em geral

14 Genética das doenças comuns: como se investiga? Estudos de adoção Estudos de adoção - Prole adotada de pais afetados x não-afetados Estudos de gêmeos: Estudos de gêmeos: –Monozigóticos / dizigóticos –MZ criados separados Estudos moleculares: genome scan Estudos moleculares: genome scan –análise de centenas de marcadores polimórficos ao longo do genoma –procura de associações (ligações gênicas): alelos mais freqüentes nos afetados do que nos não afetados

15 Genética das doenças comuns: Herdabilidade Herdabilidade é definida como a fração da variância fenotípica total que é causada por genes e, portanto, avalia a medida na qual diferentes alelos em vários loci são responsáveis pela variabilidade em uma determinada característica na população. Herdabilidade é definida como a fração da variância fenotípica total que é causada por genes e, portanto, avalia a medida na qual diferentes alelos em vários loci são responsáveis pela variabilidade em uma determinada característica na população. h2 = 0 a 1 h2 = 0 a 1

16 Gene AFenótipo X Fenótipo Y Ambiente Gene B Gene C Gene D Herdabilidade

17 Proporção da variância fenotípica total de uma característica que é causada pela variância genética aditiva. h 2 : variância genética/variância fenotípica total ou h 2 : variância em pares DZ - variância em pares MZ variância em pares DZ principalmente ambiental: 0 principalmente genética: em torno de 1

18 Estimativas de herdabilidade (Mueller e Young, 1998) Doença Herdabilidade (%) Esquizofrenia 85 Asma 80 Espondilite anquilosante 70 Hipertensão essencial 62 Luxação congênita de quadril 60 Úlcera péptica 37 Cardiopatia congênita 35

19 Herança Multifatorial sem Limiar É o tipo de herança da maioria das características não-patológicas e que distinguem uma pessoa da outra: –cor da pele, cabelos, olhos –perímetro cefálico –altura

20 Herança Multifatorial sem Limiar Distribuição contínua normal (Gaussiana) Regressão para a média

21 Herança sem limiar (características contínuas) A 1/0, B 1/0 A 1/0, B 0/1 A 0/1, B 1/1 A 1/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/1, B 1/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 Altura (em cm) N Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 A 0/0, B 0/0A 0/0, B 0/1A 0/1, B 0/1 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/0 A 0/1, B 1/

22 Herança Multifatorial com Limiar É o tipo de herança da maioria das malformações congênitas isoladas: Falconer, 1965 a susceptibilidade de determinada condição tem distribuição normal a expressão do fenótipo anormal é determinada por um limiar

23 Herança com limiar (características descontínuas) A 1/0, B 1/0 A 1/0, B 0/1 A 0/1, B 1/1 A 1/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/1, B 1/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 Risco herdado (susceptibilidade) N Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 Doença se risco > ou = 2 A 0/0, B 0/0A 0/0, B 0/1A 0/1, B 0/1 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/0 A 0/1, B 1/0 Limiar

24 Herança com limiar (características descontínuas) A 1/0, B 1/0 A 1/0, B 0/1 A 0/1, B 1/1 A 1/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/1, B 1/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 Risco herdado (susceptibilidade) N Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 A 0/0, B 0/0A 0/0, B 0/1A 0/1, B 0/1 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/0 A 0/1, B 1/0 Limiar sexo masculino Limiar sexo feminino

25 Risco de Recorrência O RR é proporcional à gravidade da malformação. O RR é maior quando o probando é do sexo menos afetado.

26 Risco de recorrência A melhor estimativa do RR é o risco empírico, que é simplesmente o RR observado em famílias semelhantes, para o mesmo grau de parentesco.

27 Risco de recorrência A freqüência do fenótipo entre os familiares é superior à freqüência populacional, mas o RR é inferior ao dos fenótipos mendelianos: –Fenda labial +/- palato fendido: f população em geral: 0,1% f em irmãos: 5%

28 Risco de recorrência O RR aumenta de acordo com o número de familiares afetados. O RR é bem mais baixo para parentes de segundo grau, mas declina menos rapidamente para parentes mais afastados: Luxação congênita de quadril (RR): parentes de primeiro grau (5%), segundo grau (0,6%), terceiro grau (0,4%)

29 Risco de recorrência O RR é aumentado quando os pais são consangüíneos. O RR para parentes de primeiro grau é aproximadamente a raiz quadrada da freqüência populacional.

30 Genética das doenças comuns: Como aconselhar? 1.O risco de recorrência é maior para parentes em 1o. grau, diminuindo muito para parentes mais afastados 2. O melhor risco calculado é o empírico é interessante colocar para o paciente como múltiplos do risco para a população é interessante colocar para o paciente como múltiplos do risco para a população

31 Genética das doenças comuns: Como aconselhar? 3. O risco de recorrência empírico aumenta: com a presença de mais de um familiar afetado com a presença de mais de um familiar afetado com formas mais graves ou de início mais precoce com formas mais graves ou de início mais precoce para afetados do sexo com menor prevalência da doença para afetados do sexo com menor prevalência da doença casamento consangüíneo casamento consangüíneo


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