MUTAGÊNESE Caps. 6, 11 e 12 Thompson.

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1 MUTAGÊNESE Caps. 6, 11 e 12 Thompson

2 FUNDAMENTO DNA  RNA  PROTEÍNA

3 MUTAÇÃO Qualquer alteração permanente no DNA, isto é, uma alteração da seqüência de nucleotídeos ou arranjo do DNA no genoma. É o processo pelo qual os genes mudam de uma forma alélica para outra.

4 Mutação As mutações podem levar à perda de função de um gene ou a uma nova função. A alteração de um nucleotídeo, ou mutação, no gene pode levar à formação de uma proteína variante, passível de ter propriedades distintas em conseqüência de sua estrutura alterada.

5 Classificação das mutações
Quanto a origem Espontâneas (10-9 – 10-10) Induzidas (agentes mutagênicos) Quanto ao tipo celular Somáticas (mosaicismo, câncer) Germinativas (doenças genéticas clássicas)

6 As mutações nas células da linhagem germinativa podem ser transmitidas à prole, mas as somáticas não.

7 Classificação das mutações
Quanto a adaptabilidade Benéficas Neutras (polimorfismos) Deletérias (doenças genéticas, câncer)

8 CÓDIGO GENÉTICO

9 Classificação das mutações
Quanto ao nível Cromossômicas Alterações numéricas Alterações estruturais Gênicas Mutações de ponto Deleções e duplicações

10 Classificação geral dos mecanismos mutacionais
Substituições de Nucleotídeos (mutações de ponto) Deleções e inserções pequenos segmentos grandes segmentos

11 Substituição de nucleotídeos
Mais freqüente Classificação Transições: AG, CT (63%) Transversões: purina  pirimidina (37%)

12 BASE MOLECULAR E BIOQUÍMICA DAS DOENÇAS GENÉTICAS
Mutação  proteína alterada  função anormal  doença

13 FENILCETONÚRIA (PKU) Distúrbio AR no metabolismo da fenilalanina  mutação da enzima fenilalanina –hidroxilase, que converte fenilalanina em tirosina Acúmulo de fenilalanina lesando o SNC em desenvolvimento Gene 12q22-24 (4 mutações) Triagem neonatal

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15 MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado)
Códon especifica um aminoácido diferente e não funcional. Ex.: anemia falciforme (hemoglobina falcêmica Hb S)

16 Anemia falciforme

17 MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado)
Hemoglobinopatia S

18 Anemia falciforme Alteração de 1 dos 146 aa da -globina
 6 Glu Val (A T) Hemácias adquirem forma de foice sob baixas condições de oxigênio Anemia, atraso no crescimento, esplenomegalia, infecções repetitivas...

19 Anemia falciforme Heterozigotos: são normais clinicamente, porém, hemácias sofrem afoiçamento. África: 25% heterozigotos  frequência alta devido a maior resistência dos heterozigotos à malária (mais adaptados do que os dois homozigotos).

20 Mutações nonsense (sem sentido) Geram um códon de parada
Neurofibromatose tipo 1 (NF1) – 17q11.2

21 NF1 Manchas café com leite na pele, tumores cutâneos, risco de tumores malignos. 1/3000 a 1/5000 Autossômica dominante Gene 17q11.2

22 Mutações “RNA splicing”
Hexoaminidase A Pré mRMA  mRNA sítios de splicing: 5’ GT-----AG 3’ (doador) (aceptor) Spliceossomo

23 Deleções e inserções Envolvendo pequeno número de bases
Mutações “Frame Shift” Deleções ou inserções de codons Grandes deleções e inserções Deleções ou duplicações de genes Mecanismos: Crossing Over desigual Recombinação não-homóloga Retrotransposição

24 Mutações “Frame Shift”
Alteram o quadro de leitura O número de bases inseridas ou deletadas não é multiplo de 3.

25 Inserção de uma base

26 Deleções ou inserções de codons
Proteínas com deleções ou inserções de aminoácidos

27 “Grandes” deleções e inserções
Causas comuns para algumas doenças e raras para outras 5% das doenças ligadas ao X são grandes deleções Ictiose ligada ao X (Esteróide sulfatase) – 84% Distrofia muscular Duchenne – 60% Alfa-talassemia Homens 46,XX

28 Crossing Over desigual e recombinação não-homóloga
Influência de elementos repetitivos Duplicons Seqüências Alu

29 REPARO DE DNA SÉRIE DE MECANISMOS QUE AJUDAM A MANTER A INTEGRIDADE DO GENOMA

30 Ex. 1: Reparo de DNA por Excisão de Nucleotídeos (NER) em mamíferos

31 Ex. 2: NER em bactérias

32 Xeroderma pigmentoso Doença resultante do defeito em um dos genes XP que codificam para proteínas envolvidas no reparo de DNA

33 Xeroderma pigmentoso