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MUTAGÊNESE Caps. 6, 11 e 12 Thompson. FUNDAMENTO DNA RNA PROTEÍNA.

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1 MUTAGÊNESE Caps. 6, 11 e 12 Thompson

2 FUNDAMENTO DNA RNA PROTEÍNA

3 MUTAÇÃO Qualquer alteração permanente no DNA, isto é, uma alteração da seqüência de nucleotídeos ou arranjo do DNA no genoma. É o processo pelo qual os genes mudam de uma forma alélica para outra.

4 Mutação As mutações podem levar à perda de função de um gene ou a uma nova função. A alteração de um nucleotídeo, ou mutação, no gene pode levar à formação de uma proteína variante, passível de ter propriedades distintas em conseqüência de sua estrutura alterada.

5 Classificação das mutações Quanto a origem Espontâneas (10 -9 – ) Induzidas (agentes mutagênicos) Quanto ao tipo celular Somáticas (mosaicismo, câncer) Germinativas (doenças genéticas clássicas)

6 As mutações nas células da linhagem germinativa podem ser transmitidas à prole, mas as somáticas não.

7 Classificação das mutações Quanto a adaptabilidade Benéficas Neutras (polimorfismos) Deletérias (doenças genéticas, câncer)

8 CÓDIGO GENÉTICO

9 Classificação das mutações Quanto ao nível Cromossômicas Alterações numéricas Alterações estruturais Gênicas Mutações de ponto Deleções e duplicações

10 Classificação geral dos mecanismos mutacionais Substituições de Nucleotídeos (mutações de ponto) Deleções e inserções pequenos segmentos grandes segmentos

11 Substituição de nucleotídeos Mais freqüente Classificação Transições: A G, C T (63%) Transversões: purina pirimidina (37%)

12 BASE MOLECULAR E BIOQUÍMICA DAS DOENÇAS GENÉTICAS Mutação proteína alterada função anormal doença

13 FENILCETONÚRIA (PKU) Distúrbio AR no metabolismo da fenilalanina mutação da enzima fenilalanina –hidroxilase, que converte fenilalanina em tirosina Acúmulo de fenilalanina lesando o SNC em desenvolvimento Gene 12q22-24 (4 mutações) Triagem neonatal

14

15 Códon especifica um aminoácido diferente e não funcional. Ex.: anemia falciforme (hemoglobina falcêmica Hb S) MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado)

16 Anemia falciforme

17 MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado) Hemoglobinopatia S

18 Anemia falciforme Alteração de 1 dos 146 aa da -globina 6 Glu Val (A T) Hemácias adquirem forma de foice sob baixas condições de oxigênio Anemia, atraso no crescimento, esplenomegalia, infecções repetitivas...

19 Anemia falciforme Heterozigotos: são normais clinicamente, porém, hemácias sofrem afoiçamento. África: 25% heterozigotos frequência alta devido a maior resistência dos heterozigotos à malária (mais adaptados do que os dois homozigotos).

20 Mutações nonsense (sem sentido) Geram um códon de parada Neurofibromatose tipo 1 (NF1) – 17q11.2

21 NF1 Manchas café com leite na pele, tumores cutâneos, risco de tumores malignos. 1/3000 a 1/5000 Autossômica dominante Gene 17q11.2

22 Mutações RNA splicing Hexoaminidase A Pré mRMA mRNA sítios de splicing: 5 GT-----AG 3 (doador) (aceptor) Spliceossomo

23 Deleções e inserções Envolvendo pequeno número de bases Mutações Frame Shift Deleções ou inserções de codons Grandes deleções e inserções Deleções ou duplicações de genes Mecanismos:Crossing Over desigual Recombinação não-homóloga Retrotransposição

24 Mutações Frame Shift Alteram o quadro de leitura O número de bases inseridas ou deletadas não é multiplo de 3.

25 Inserção de uma base

26 Deleções ou inserções de codons Proteínas com deleções ou inserções de aminoácidos

27 Grandes deleções e inserções Causas comuns para algumas doenças e raras para outras 5% das doenças ligadas ao X são grandes deleções Ictiose ligada ao X (Esteróide sulfatase) – 84% Distrofia muscular Duchenne – 60% Alfa-talassemia Homens 46,XX

28 Crossing Over desigual e recombinação não-homóloga Influência de elementos repetitivos Duplicons Seqüências Alu

29 REPARO DE DNA SÉRIE DE MECANISMOS QUE AJUDAM A MANTER A INTEGRIDADE DO GENOMA

30 Ex. 1: Reparo de DNA por Excisão de Nucleotídeos (NER) em mamíferos

31 Ex. 2: NER em bactérias

32 Xeroderma pigmentoso Doença resultante do defeito em um dos genes XP que codificam para proteínas envolvidas no reparo de DNA

33 Xeroderma pigmentoso


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