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Ensaio clínico Métodos de Investigação Epidemiológica em Doenças Transmissíveis.

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Apresentação em tema: "Ensaio clínico Métodos de Investigação Epidemiológica em Doenças Transmissíveis."— Transcrição da apresentação:

1 Ensaio clínico Métodos de Investigação Epidemiológica em Doenças Transmissíveis

2 2 Ensaio Clínico Definição  Avaliação da eficácia e segurança de um novo produto; nova formulação ou combinação de produtos; ou nova indicação clínica para um produto já existente  Considerações Éticas -  Experimentação em seres humanos

3 3 Ensaio Clínico  Conceitos chaves  Fases de um ensaio clínico  Seleção de Participantes  Randomização/Mascaramento  Documentação  Comitês de Monitoramento

4 4 População Amostra Intervenção 1 Intervenção 2 (placebo) Doença Não Doença Doença PRESENTEFUTURO Passos: 1. Selecionar amostra da população de refer6encia 2. Medir as variáveis antes do início do estudo 3. Aleatorização dos participantes 4. Aplicar o produto a ser comparado 5. Seguir as coortes 6. Medir as variáveis de efeito Adaptado de Hulley & Cummings, 1988

5 5 Aspectos Éticos Riscos da intervenção vs. Benefícios potenciais Participantes devem ser informados de todos os aspectos do ensaio e consentimento informado por escrito deve ser obtido A melhor intervenção disponível para comparação deve ser usada Grupo controle deve ser assegurado a oportunidade de receber o tratamento mais efetivo ao final do estudo Protocolos devem ser revistos e aprovados pelo comitê ético institucional (CEP) e/ou nacional (CONEP)

6 6 Questões Éticas : Ensaios Clínicos Guias oficiais:  Declaração de Helsinki (WHA, 1996)  International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subject (CIOMS, 1993)  Guidelines for Good Clinical Practice for Trials on Pharmaceutical Products (WHO, 1995)

7 7  Deve ser claramente definido no protocolo  Especificar: produto, dosagem, via de administração, característica dos pacientes recrutados, efeito esperado e parâmetros a serem medidos  O delineamento, cálculo do tamanho da amostra, monitoramento, interpretação dos resultados depende dos objetivos Objetivos do ensaio Objetivos do ensaio

8 8 Definição de Caso Ensaios terapêuticos - Recrutamento de pacientes Estudos profiláticos - Vigilância de casos incidentes

9 9 Classificação dos Ensaios Clínicos Fases I a IV de acordo com: Nível de Complexidade Estágio de desenvolvimento do produto Objetivo da avaliação

10 10 Fase I  Primeiro estágio na avaliação de um produto farmacêutico em humanos  Precedido dos estudos em modelos animais de experimentação  Usualmente realizados no país que o produto é fabricado/desenvolvido  Conduzido sobre supervisão médica rigorosa  Objetivo principal: avaliação segurança, toxicidade e farmacocinética

11 11 Fase II  Ensaios clínicos piloto limitado a pequeno número de participantes  Requer grupo de comparação  Avalia a toxicidade do produto nos indivíduos  Avalia dose-resposta  Objetivo Principal: determinação preliminarmente da atividade terapêutica da droga ou a atividade imunogênica da vacina

12 12  Fase IIa  Estudo de Vacinas: desafio por infecção artificial artificial depois da imunização para determinar o efeito protetor da vacina candidata  Fase IIb  Avalia eficácia sob condições naturais de desafio exposição natural à infecção em áreas de transmissão Ensaio Clínico Fase II

13 13 Ensaio Clínico Fase III  Essencial para registro e aprovação de novo produto farmacêutico  Grande número de participantes  Deve ser conduzido sob condições similares a práticas futuras rotineiras de intervenção  Essencialmente delineados como estudos randomizados, duplos-cegos, controlados Principal objetivo: demonstrar a eficácia e segurança a curto e longo prazo

14 14 Ensaio Clínico Fase IV  Conduzido após aprovação, registro e distribuição do produto  Avalia a ocorrência de efeitos adversos raros ou desconhecidos

15 15 Ensaio Clínico Fase IV  Em intervenções de saúde pública permite  avaliar estratégias operacionais para administrar a intervenção  determinar a duração da proteção  avaliar o efeito da intervenção em diferentes cenários epidemiológicos  avaliar o impacto epidemiológico da intervenção na transmissão da doença

16 16 Delineamento do Ensaio Clinico Pelo menos 2 grupos de estudos: –Grupo de intervenção –Grupo Controle Alocação aleatória e mascarada dos participantes dos grupos de estudo Grupo Controle recebe a substância sem efeito farmacológico (Placebo) ou o produto com efeito conhecido Ensaio clínico randomizado placebo controlado

17 17 Seleção dos Participantes Critérios de elegibilidade  Claramente definido no protocolo  Participantes representam o grupo de indivíduos para o qual o produto foi desenvolvido  Geralmente restrito a indivíduos que compartilham algumas características gerais  Em ensaios de vacinas - selecionar áreas de maior transmissão  População estável, com baixa taxa de migração para seguimento dos participantes.

18 18 Seleção dos Participantes Critérios de Exclusão  Definido no protocolo  Situação especial de risco  Mulheres grávidas  Crianças desnutridas  Indivíduos em uso de outras drogas com potencial de interação química  Doenças crônicas  Participantes devem ser retirados do estudo se forem observadas reações adversas graves

19 19 Alocação da intervenção Aleatorização Processo de distribuição ao acaso dos pacientes ou voluntários sadios às diferentes intervenções em comparação Objetivo: garantir uma distribuição balanceada de participantes aos grupos de comparação Aleatorização em bloco: Usado para assegurar o balanceamento entre grupos quando o estudo é pequeno

20 20 Mascaramento Usado para evitar viés de observador durante o seguimento clínico/laboratório Produtos usados nos grupos de estudo devem ter aspecto semelhante em tamanho, cor, formato e gosto Sistema de codificação específico deve ser estabelecido e ficar sob guarda do monitor clínico ou comitê revisor

21 21 Manual de Operação Standard Operating Procedures (SOPs)  Instruções por escrito para procedimentos clínicos, laboratoriais e de gerência  Todas as atividades a serem desenvolvidas devem ser pré-estabelecidas  Permitir/possibilitar monitores externos supervisionar a qualidade do estudo e a aderência ao protocolo

22 22 Tamanho do estudo Valor mínimo da diferença a ser detectada entre os grupos Razão entre o número de participantes no grupo 1 e 2 Nível de significância (  =5%) Poder estatístico do teste (1-  =80-90%) Comparação da proporção de cura no grupo sob intervenção vs. o grupo controle:

23 23 Estimativas do Tamanho da Amostra Necessidade de ajustar por outros fatores: Número desigual de participantes em cada grupo Interesse em fazer análise estratificada de subgrupo Interesse em análise interina (interim analysis), i.e. Antes do fim do estudo

24 24 Estimativas do Tamanho da Amostra Ensaios de Vacinas Em estudos de avaliação de vacina, comparar-se taxas de incidência baseadas em pessoa-tempo de exposição Cálculo do tamanho da amostra é similar ao estudo de coorte

25 25Documentação Ensaios clínicos para registro de novos produtos devem ser conduzidos com os padrões do GCP (Good Clinical Practice) Documentação e monitoramento estrito são mandatórios  Informação sobre o produto/procedimento  Protocolo do estudo  Manual de operação  Registros do monitor  Formulário de registro de caso

26 26 Análise estatística Plano de análise deve fazer parte do protocolo Identificar o efeito primário e secundário a ser avaliado e como serão comparados Evitar análise estatística com múltiplas testagens que poderiam levar a diferenças significativas sem fundamentação científica

27 27 Análise estatística Primeira Etapa Determinar a comparabilidade dos grupos de estudo relativo às características que possam estar associadas com a intervenção ou risco da doença, incluindo idade, sexo, gravidade da situação clínica e tempo de doença.

28 28 Segunda Etapa Comparação de proporções de cura Teste de qui-quadrado e estimativas de Intervalo de Confiança de 95% Análise do benefício adicional da intervenção dentro dos limites do IC 95% (quando comparado ao grupo controle) Análise estatística

29 29 Análise estatística Eficácia = % falha no grupo placebo – % falha no grupo de intervenção % falha no grupo placebo Terceira Etapa Cálculo da eficácia da intervenção

30 30 Effcácia = 1 - RR Doença Experimental SimNão Placebo Total Total Grupo EF = [(37/50) - (5/50)] (37/50) = 86.5% onde: Risco Relativo (RR) = 0.14 Eficácia = = 86.5% (68.5% %)

31 31 Pessoa tempo de seguimento - comparação baseada em densidade de incidência Interim análise-- recomendado para estudos de longa duração Intenção de tratamento -- incluir todos os indivíduos que iniciaram o ensaio clínico. Todos os casos que foram retirados do estudo por efeitos colaterais ou que não foram seguidos são considerados como falha terapêuticas Análise estatística

32 32 Pacientes Artemisina + Mefloquina FalhaPerdas Mefloquina Total Avaliados TratamentoCura Randomizados Eficácia considerando somente os pacientes que completaram o seguimento = (94/230) - (26/220) (94/230) 71.1% ( ) = Eficácia da combinação artemisina+mefloquina vs mefloquina no tratamento da malária por P. falciparum

33 33 Artemisina + Mefloquina Falha Mefloquina Total 46 ( ) 104 ( ) 150 TratamentoCura 194/ / /480 Eficácia considerando intenção de tratamento = (104/240) - (46/240) (104/240) 55.8% ( ) = Eficácia da combinação artemisina+mefloquina vs mefloquina no tratamento da malária por P. falciparum Intenção de tratamento

34 34 Comitê Independente de Seguimento Comitê Independente de Seguimento Obrigatório para algumas agências reguladoras:  Supervisão de todas as etapas do ensaio clínico  Verificar aderência ao protocolo  Assegurar aceitabilidade científica e ética O comitê deve ter autoridade para terminar o estudo em caso de reações adversas graves não previstas

35 35 Roteiro para delineamento de Ensaio Clínico  Formule com clareza a pergunta  Esclareça as questões Éticas  Defina os critérios de elegibilidade e definição de caso  Descreva as intervenções que serão aplicadas aos grupos de comparação  Descreva os métodos de recrutamento e alocação dos participantes à intervenção

36 36  Descrever os métodos para avaliar o efeito da intervenção  Descrever a metodologia para seguimento dos participantes  Calcule o tamanho da amostra  Descreva as etapas de análise de dados Roteiro para delineamento de Ensaio Clínico


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