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Esofagite por Candida Caspofungina x Fluconazol Candidíase invasiva Caspofungina x Anfo B Aspergilose invasiva – 2a linha Caspofungina Programa de Desenvolvimento.

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Apresentação em tema: "Esofagite por Candida Caspofungina x Fluconazol Candidíase invasiva Caspofungina x Anfo B Aspergilose invasiva – 2a linha Caspofungina Programa de Desenvolvimento."— Transcrição da apresentação:

1 Esofagite por Candida Caspofungina x Fluconazol Candidíase invasiva Caspofungina x Anfo B Aspergilose invasiva – 2a linha Caspofungina Programa de Desenvolvimento da Caspofungina Fase II – Avaliação de doses diferentes Candidíase oral e esofágica 35, 50 e 70 mg/d Seleção da dose Terapia antifúngica empírica em pacientes neutropênicos febris Caspofungina x AmBisome Fase IIIFase II Fase III

2 Protocolo 019 - Estudo da Caspofungina em Aspergillus Estudo multicêntrico, aberto, não- comparativo Caspofungina 70 mg/dia/1 o dia, seguida de dose única diária de 50mg; tempo médio: 31 dias (variando de 1 a 162 dias) Pacientes deviam ter: Aspergilose invasiva documentada Atender aos critérios: refratário ou intolerante à terapia padrão (anf.B e formulações lipídicas, itraconazol ou azólico em investigação) Eficácia avaliada durante e ao final do tratamento IV e após 4 semanas de seguimento Estudo multicêntrico, aberto, não- comparativo Caspofungina 70 mg/dia/1 o dia, seguida de dose única diária de 50mg; tempo médio: 31 dias (variando de 1 a 162 dias) Pacientes deviam ter: Aspergilose invasiva documentada Atender aos critérios: refratário ou intolerante à terapia padrão (anf.B e formulações lipídicas, itraconazol ou azólico em investigação) Eficácia avaliada durante e ao final do tratamento IV e após 4 semanas de seguimento

3 Protocolo 019 - Definição da Doença Aspergilose pulmonar definitiva: histologia (+) com ou sem cultura do mesmo local; na ausência do histopatológico, 1 cultura (+) a partir de tecido obtido por procedimento invasivo Aspergilose pulmonar provável: Raio X de tórax sugestivo na presença de neutropenia, uso de agentes citotóxicos, corticosteróides, imunodeficiência adquirida ou congênita mais 2 culturas (+) de secreção brônquica ou 1 cultura (+) de LBA ou escovado para Aspergillus spp, com exame citológico do LBA típico ou CT tórax com dados sugestivos de infecção por Aspergillus mais exame direto (+) de cultura de escarro ou LBA ou Elisa galactomanana (+) do LBA ou soro em pelo menos dois testes consecutivos ou pelo menos 2 PCR (+) para Aspergillus no tecido Aspergilose pulmonar definitiva: histologia (+) com ou sem cultura do mesmo local; na ausência do histopatológico, 1 cultura (+) a partir de tecido obtido por procedimento invasivo Aspergilose pulmonar provável: Raio X de tórax sugestivo na presença de neutropenia, uso de agentes citotóxicos, corticosteróides, imunodeficiência adquirida ou congênita mais 2 culturas (+) de secreção brônquica ou 1 cultura (+) de LBA ou escovado para Aspergillus spp, com exame citológico do LBA típico ou CT tórax com dados sugestivos de infecção por Aspergillus mais exame direto (+) de cultura de escarro ou LBA ou Elisa galactomanana (+) do LBA ou soro em pelo menos dois testes consecutivos ou pelo menos 2 PCR (+) para Aspergillus no tecido

4 Seios paranasais, nariz e outros órgãos : doença definitiva- evidência histopatológica de invasão de mucosa ou osso. Protocolo 019 - Definição da Doença

5 Resposta favorável Resposta Completa : resolução de todos os sinais e sintomas, e anormalidades radiográficas ou broncoscópicas atribuídas à infecção Resposta Parcial : melhora clinicamente significativa nos sintomas, sinais e anormalidades radiográficas ou broncoscópicas atribuídas à infecção Resposta desfavorável Doença estável, Falha, Recaída Protocolo 019 - Avaliação de Eficácia

6 N (%) Sexo Masculino Feminino Idade 18 a 40 41 a 65 > 65 Local da Infecção Pulmonar Disseminada Órgão único Certeza do Diagnóstico Definitiva Provável Motivo de inclusão Refratário Intolerante Neutropenia (CAN< 500) Doença Subjacente Câncer hematológico TMO/ TCT Alogênico Transplante de órgão Tumor sólido Corticosteróides Outra 33 (58,9) 23 (41,1) 16 32 8 8 40 (71,5) 10 (17,9) 6 (10,7) 39 (69,6) 17 (30,4) 46 (82,1) 10 (17,9) 12 (21,4) 22 (39,3) 16 (28,6) 7 (12,5) 2 (3,6) 4 (7,1) 5 (8,9) Protocolo 019 - Dados Demográficos n = 56

7 Protocolo 019 X Controle Histórico Resposta clínica geral favorável* ao final da terapia 41% 49% 17% 35/206 22/45 22/54 Protocolo 019 Resposta geral Resposta geral Pcs. > 7 dias de trat o Pcs. > 7 dias de trat o Pcs. > 7 dias de trat o Pcs. > 7 dias de trat o * Inclui respostas parciais e completas

8 46% Doença Pulmonar 18/39 20% Disseminada 2/10 100% SNC 1/1 33% Seios da face Seios da face 1/3 27% Extra-Pulmonar 4/15 * Inclui respostas parciais e completas Protocolo 019 - Análise do Painel de Especialistas % de pacientes com resposta favorável* por local de infecção

9 Protocolo 028/29 - Estudo de Controle Histórico Desenho Revisão retrospectiva a partir de prontuários médicos Objetivos Descrever a eficácia do tratamento antifúngico padrão em pacientes com aspergilose invasiva Servir como grupo de controle comparativo para o estudo de Aspergilose invasiva com Cancidas* Seleção do Paciente Identificação de pacientes com aspergilose invasiva que receberam terapia antifúngica padrão em dez centros Revisão de registros médicos, de microbiologia e patologia (Jan/95 a dez/97) Desenho Revisão retrospectiva a partir de prontuários médicos Objetivos Descrever a eficácia do tratamento antifúngico padrão em pacientes com aspergilose invasiva Servir como grupo de controle comparativo para o estudo de Aspergilose invasiva com Cancidas* Seleção do Paciente Identificação de pacientes com aspergilose invasiva que receberam terapia antifúngica padrão em dez centros Revisão de registros médicos, de microbiologia e patologia (Jan/95 a dez/97)

10 Controle Histórico (N=206) Cancidas* (N=54) Condição subjacente Neoplasias hematológicas* (transplante de cél. tronco) Transplante de órgão Tumor sólido Outros fatores de risco Status da Neutropenia CAN <500 CAN  500 Condição subjacente Neoplasias hematológicas* (transplante de cél. tronco) Transplante de órgão Tumor sólido Outros fatores de risco Status da Neutropenia CAN <500 CAN  500 36 (66.7) 19 (35.0) 7 (13.0) 2 (3.7) 9 (16.7) 11 (20.4) 43 (79.6) 36 (66.7) 19 (35.0) 7 (13.0) 2 (3.7) 9 (16.7) 11 (20.4) 43 (79.6) 144 (69.9) 82 (34.0) 32 (15.5) 10 (4.9) 20 (9.7) 57 (27.7) 149 (72.3) 144 (69.9) 82 (34.0) 32 (15.5) 10 (4.9) 20 (9.7) 57 (27.7) 149 (72.3) n(%)n Protocolo 028/029 Comparativo – Dados Demográficos Protocolo 028/029 Comparativo – Dados Demográficos * Inclui pacientes com transplante de medula óssea

11 n n (%) Pulmonar definitiva Pulmonar provável Extrapulmonar Disseminada SNC Sinusite Pele Pulmonar/sinusite Pulmonar definitiva Pulmonar provável Extrapulmonar Disseminada SNC Sinusite Pele Pulmonar/sinusite 23 (42.6) 16 (29.6) 15 (27.8) 10 1 3 0 1 23 (42.6) 16 (29.6) 15 (27.8) 10 1 3 0 1 79 (38.3) 75 (36.4) 52 (25.2) 41 2 6 3 0 79 (38.3) 75 (36.4) 52 (25.2) 41 2 6 3 0 Local de Infecção Cancidas* N=54 Cancidas* N=54 n n (%) Controle Histórico N=206 Controle Histórico N=206 Protocolo 028/029: Distribuição de Diagnósticos na Infecção por Aspergillus

12 35/206 27/188 3/5 35/206 27/188 3/5 Refratário ou Intolerante Refratário Intolerante Refratário ou Intolerante Refratário Intolerante 22/54 15/44 7/10 22/54 15/44 7/10 População Resposta Favorável (%) Cancidas* Prot. 019 Cancidas* Prot. 019 (40.7) (34.1) (70.0) (40.7) (34.1) (70.0) (%) Tratamento Padrão Controle Histórico Tratamento Padrão Controle Histórico (17.0) (14.4) (60.0) (17.0) (14.4) (60.0) N N N N Estudo de Controle Histórico – Comparação de Resultados Cancidas X Tratamento Padrão

13 Esofagite sintomática, documentada (endoscopia e cultura), sem tratamento prévio Multicêntrico, avaliação de doses diferentes Caspofungina x Anfo B em Esofagite por Candida 2 Estudos randomizados duplo-cegos Villanueva et al. CID 2001;33:1529-35 Arathoon et al. ICAAC 2002;46:451-7

14 Caspofungina x Anfotericina B no Tratamento de Candidíase Oral e Esofágica Eficácia % Arathoon et al. ICAAC 2002;46:451-7

15 % com  creatinina 28% 0 10 20 30 40 Caspofungina 50 mg (n=164) Caspofungina 70 mg (n=65) Anfotericina B 0,5 mg/kg (n=89) 2%0% Caspofungina x Anfotericina B no Tratamento de Candidíase Oral e Esofágica Nefrotoxicidade

16 Esofagite sintomática, documentada (endoscopia e cultura), sem tratamento prévio Multicêntrico, não-inferioridade Hipótese: »Caspofungina é pelo menos tão eficaz quanto fluconazol »Reações adversas não são mais freqüentes com a caspofungina Caspofungina x Fluconazol em Esofagite por Candida Estudo randomizado duplo-cego Villanueva et al. ICAAC 2001; abstract J-675

17 Tratamento – 7 a 21 dias (>3 d resolução dos sintomas) Resposta: »Sem sintomas E »Importante melhora na endoscopia Dose: »Caspofungina – 50 mg/d IV »Fluconazol – 200 mg/d IV Caspofungina x Fluconazol em Esofagite por Candida Estudo randomizado duplo-cego Villanueva et al. ICAAC 2001; abstract J-675

18 % Caspofungina - 50 mg/d ( 81 pts) x Fluco – 200 mg/d (94 pts) p>0,1 Caspofungina x Fluconazol em Esofagite por Candida Estudo randomizado duplo-cego Villanueva et al. ICAAC 2001; abstract J-675 p>0,1

19 Caspofungina x Fluconazol em Esofagite por Candida Tempo para Melhora Clínica 0123456789101112131415161718 Dia 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Caspofungina 50 mg Fluconazol 200 mg p = 0,48 % Villanueva et al. ICAAC 2001; abstract J-675

20 % Caspofungina - 50 mg/d ( 81 pts) x Fluco – 200 mg/d (94 pts) Caspofungina x Fluconazol em Esofagite por Candida Efeitos Colaterais Villanueva et al. ICAAC 2001; abstract J-675

21 % Caspofungina - 50 mg/d ( 81 pts) x Fluco – 200 mg/d (94 pts) Caspofungina x Fluconazol em Esofagite por Candida Efeitos Colaterais Villanueva et al. ICAAC 2001; abstract J-675 p=0,06

22 Resposta »Caspofungina = Fluconazol Efeitos colaterais »Caspofungina = Fluconazol Efeitos adversos graves »Caspofungina = Fluconazol Caspofungina x Fluconazol em Esofagite por Candida Sumário Villanueva et al. ICAAC 2001; abstract J-675

23 Caspofungina no Tratamento de Esofagite Causada por Espécies SDD ou Resistentes a Fluconazol 11/14 pacientes responderam a caspofungina (50 ou 70 mg/dia) »9/10 responderam à dose de 50 mg/d »5/6 com infecção por espécies resistentes ao fluconazol Kartsonis Kartsonis et al. IDSA Meeting 2001

24 Influência do Uso de Fluconazol na Distribuição de Espécies de Candida em Candidíase Invasiva C. albicans C. tropicalis C. glabrata C. krusei OR 00.515104080 Abi-Said et al. Clin Infect Dis 1997;24:1122-8

25 Tratamento da Candidíase Invasiva Situação Estável, sem fluco prévio - FLUCO Instável, espécie desconhecida - AMPHO B C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis - FLUCO C. glabrata, C. krusei – AMPHO B C. lusitaniae – FLUCO Rex et al. Clin Infect Dis 2000;30:662-78

26 Estudo duplo-cego Caspofungina – 70/50 mg/d x Anfo B 0,6-0,7 mg/kg/d pac. não neutropênicos 0,7-1,0 mg/kg/d pac. neutropênicos Pelo menos 10 dias de tratamento IV Troca para fluconazol VO se: »Melhora significante nos sinais e sntomas + »  48 h desde a última cultura positiva + »Espécie susceptível ao fluconazol Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva

27 >18 anos 1 hemocultura positiva em 4 dias OU 1 cultura positiva de sítio estéril + Febre OU hipotensão OU Inflamação em local de infecção por Candida – Endocardite, osteomielite, meningite ou prótese infectada no local de infecção Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva

28 Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Características dos Pacientes Caspofungina – 70/50 mg/d (109 pts.) x Anfo B – 0.6-1.0 mg/kg/d (115 pts.)

29 Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Local de Infecção

30 Caspofungina – 70/50 mg/d (109 pts.) x Anfo B – 0.6-1.0 mg/kg/d (115 pts.) Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Espécies P=0,009

31 Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Tratamento Caspofungina N=109 Anfo B N=115 Duração do tratamento, mediana (variação) 11 (1-28)10 (1-28) Somente tratamento IV82 (75%)75 (65%) Troca para fluconazol VO27 (25%)40 (35%)

32 Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Resultados - Todos os Pacientes P>0,1 P=0,09 P=0,03 P>0,1

33 Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Resultados - Pacientes que Completaram o Tratamento P>0,1

34 Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Causas de Falha P>0,1

35 Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Tempo para Negativação da Hemocultura 0123456789101112131415161718192021222324 dia 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Caspofungina (N=92) Anfotericina B (N=94) Caspofungina Anfotericina B Dia 4 19,6% 19,1% Dia 7 12,0% 9,0% Dia 9 6,5% 6,4% %

36 Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Toxicidade P=0,001 P<0,0001 P=0,001 P=0,5

37 Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Toxicidade P=0,003 P=0,09 P=0,02 P<0,0001    

38 Toxicidade da Caspofungina em Estudos Fase III

39 Caspofungina x Anfo B no Tratamento de Candidemia e Candidíase Invasiva Resposta por Patógeno

40 Uso Potencial da Caspofungina em Candidemia Substituindo a Anfotericina B »Estável, sem fluco prévio - FLUCO »Instável – CASPOFUNGINA?? »Espécie desconhecida – CASPOFUNGINA »C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis - FLUCO »C. glabrata, C. krusei – CASPOFUNGINA »C. lusitaniae - FLUCO

41 Uso Potencial da Caspofungina em Terapia Empírica Estudo randomizado em neutropênicos febris, comparando com anfotericina B lipossomal Terapia empírica em não-neutropênicos?


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