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Infecções Fúngicas Alessandra de Cássia Gonçalves Moreira Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul(HRAS)/SES/DF www.paulomargotto.com.br.

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1 Infecções Fúngicas Alessandra de Cássia Gonçalves Moreira Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul(HRAS)/SES/DF 5/1/2009

2 Infecções Fúngicas Estima-se que ocorra em 1,2% dos RN que ficam internados na UTI por mais de 3 dias( RN <1500g: 4-15%) e a Taxa de Mortalidade seja de 30-75%. A nível mundial, 10% dos recém-nascidos (RN) com peso ao nascer < 1000g apresentam infecção fúngica. Estima-se que ocorra em 1,2% dos RN que ficam internados na UTI por mais de 3 dias( RN <1500g: 4-15%) e a Taxa de Mortalidade seja de 30-75%. A nível mundial, 10% dos recém-nascidos (RN) com peso ao nascer < 1000g apresentam infecção fúngica. Elas podem estar presentes ao nascimento ou serem adquiridas mais tardiamente. Elas podem estar presentes ao nascimento ou serem adquiridas mais tardiamente.

3 Transmissão vertical Forma sistêmica: grave nos menores de 1000g com mortalidade superior a 60% Forma sistêmica: grave nos menores de 1000g com mortalidade superior a 60% Forma cutânea com rash eritematoso máculo-papular Forma cutânea com rash eritematoso máculo-papular Fatores de risco: Fatores de risco: presença de dispositivo intra-uterino presença de dispositivo intra-uterino cerclagem do colo uterino cerclagem do colo uterino

4 Transmissão Horizontal Diagnosticada em geral por volta da segunda ou terceira semana de vida Diagnosticada em geral por volta da segunda ou terceira semana de vida

5 Fatores predisponentes: RN com menos de 32 semanas de idade gestacional RN com menos de 32 semanas de idade gestacional Colonização fúngica prévia Colonização fúngica prévia Uso prolongado de antibiótico de largo espectro (> 7 dias) Uso prolongado de antibiótico de largo espectro (> 7 dias) Uso de cateter venoso central ou arterial Uso de cateter venoso central ou arterial Entubação prolongada (> ou = 7 dias) Entubação prolongada (> ou = 7 dias) Nutrição parenteral total: soluções hipertônicas de glicose e lipídeos Nutrição parenteral total: soluções hipertônicas de glicose e lipídeos

6 Fatores predisponentes: Drogas: Corticóides, Bloqueadores H2, Aminofilina, Heparina Drogas: Corticóides, Bloqueadores H2, Aminofilina, Heparina Cirurgias gastrintestinais: o intestino é o reservatório da Candida. Cirurgias gastrintestinais: o intestino é o reservatório da Candida. Anomalias congênitas: onfalocele, cardiopatias congênitas. Anomalias congênitas: onfalocele, cardiopatias congênitas. Derivações ventrículo-peritonais Derivações ventrículo-peritonais Jejum prolongado Jejum prolongado

7 Manifestações clínicas Instabilidade térmica (ficar atento à hipertermia em pré-termo de risco) Instabilidade térmica (ficar atento à hipertermia em pré-termo de risco) Febre em pré-termo (> 38º C): 42,8% X 1% Infecção bacteriana Hiperglicemia/glicosúria Hiperglicemia/glicosúria Apnéia Apnéia Hipotensão Hipotensão Bradi ou taquicardia Bradi ou taquicardia Insuficiência respiratória Insuficiência respiratória Resíduo Gástrico Resíduo Gástrico Distensão abdominal Distensão abdominal Hipoatividade Hipoatividade

8 Diagnóstico Hemograma (59,1% com alterações): plaquetopenia, leucocitose e aumento das formas jovens - I/T Hemograma (59,1% com alterações): plaquetopenia, leucocitose e aumento das formas jovens - I/T Líquor **: realizar PL mesmo p/ Terapia Empírica. Alterações em 33% dos casos: meningite (pleiocitose, hipoglicorraquia), ventriculite e abscessos cerebrais Líquor **: realizar PL mesmo p/ Terapia Empírica. Alterações em 33% dos casos: meningite (pleiocitose, hipoglicorraquia), ventriculite e abscessos cerebrais ** Contra-indicado se Paquetas Pesquisa de possíveis focos profundos: Ultra-som (renal, hepático, cardíaco e do sistema nervoso central), Tomografia computadorizada, Fundo de olho Pesquisa de possíveis focos profundos: Ultra-som (renal, hepático, cardíaco e do sistema nervoso central), Tomografia computadorizada, Fundo de olho Pesquisa direta do fungo no líquor e urina Pesquisa direta do fungo no líquor e urina

9 Diagnóstico A confirmação diagnóstica baseia-se no isolamento do fungo em cultura: A confirmação diagnóstica baseia-se no isolamento do fungo em cultura: Sangue periférico – positividade 65%. Se +, colher hemocultura a cada 2 dias até que as mesmas tornem-se negativas Sangue periférico – positividade 65%. Se +, colher hemocultura a cada 2 dias até que as mesmas tornem-se negativas Sangue do Cateter - se houver suspeita de infecção relacionada a esse dispositivo. Sangue do Cateter - se houver suspeita de infecção relacionada a esse dispositivo. Líquor: mais de 2/3 dos Rn que falecem por sepse fúngica têm cultura + p/ Candida. Índice geral de positividade de 52% Líquor: mais de 2/3 dos Rn que falecem por sepse fúngica têm cultura + p/ Candida. Índice geral de positividade de 52% Urina: por punção supra púbica ou sonda vesical (14,87% fungo isolado) Urina: por punção supra púbica ou sonda vesical (14,87% fungo isolado)

10 PORTANTO.... A positividade das culturas é relativamente baixa e os resultados demoram, não se devendo esperar exames para que o tratamento seja iniciado, principalmente quando há forte suspeita clínica. A positividade das culturas é relativamente baixa e os resultados demoram, não se devendo esperar exames para que o tratamento seja iniciado, principalmente quando há forte suspeita clínica.

11 TRATAMENTO

12 Tratamento Empírico Precoce 1. Peso ao nascer < 1500g ou RN muito doente 2. Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia 3. Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina 3 a ou 4 a geração) por 7dias ou mais associado a um dos seguintes fatores: –nutrição parenteral –ventilação mecânica –uso de corticosteróide pós natal, –uso de bloqueadores H2 –candidíase mucocutânea. Procianoy, Eur J Pediatr 2006

13 Hemocultura + p = 0,027 Mortalidade p = 0,016

14 Tratamento Empírico Precoce Iniciar ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor. Iniciar ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor.

15 É mandatória a retirada do catéter profundo após o diagnóstico de infecção fúngica, pois sua manutenção está associada a candidemia persistente, altas taxas de falha terapêutica, além do risco de complicações metastáticas e morte. É mandatória a retirada do catéter profundo após o diagnóstico de infecção fúngica, pois sua manutenção está associada a candidemia persistente, altas taxas de falha terapêutica, além do risco de complicações metastáticas e morte. Mortalidade : 36% x 0% (retirada)

16 Sítio da Infecção X Duração do Tratamento Infections Disease Society of América (IDSA) Fonte: IDSA Guidelines for treatment of candidiasis. Pappas et al - Clin Infect Dis. 2004

17 SÍTIO DA INFECÇÃO DURAÇÃO DO TRATAMENTO Candidemia 14 dias após a última hemocultura + Meningite No mínimo 4 semanas após a resolução de todos os sinais e sintomas. Usar Anfotericina B + Fluconazol. Retirar válvula de derivação se houver. Endocardite Anfotericina B no mínimo 6 semanas. Requer seguimento cuidadoso por período prolongado (> 1ano). Fluconazol pode ser empregado como terapêutica de longo prazo após o tratamento inicial. O tratamento clínico isolado, sem cirurgia, tem se mostrado efetivo em recém-nascidos de baixo peso.

18 SÍTIO DA INFECÇÃO DURAÇÃO DO TRATAMENTO Endoftalmite Anfotericina B até a completa resolução da doença ou estabilização - 6 a 12 semanas. O fluconazol pode ser usado para completar tempo de tto. Osteomielite e artrite Debridamento cirúrgico + Anf. B por 2- 3 semanas, seguida de fluconazol p/ meses Candidíase cutânea congênita RN MBP e PT= terapia sistêmica (Anfotericina B ou Fluconazol). RNT sem evidências de candidemia, somente tto tópico Infecção urinária RN BP valorizar candidúria. ITU isolada = Anfotericina B ou Fluconazol por 7 a 14 dias. Substituir o cateter de demora.

19 AGENTES ANTIFÚNGICOS

20 Anfotericina B Ação fungicida ou fungostática a depender da concentração sérica e padrão de sensibilidade do fungo Ação fungicida ou fungostática a depender da concentração sérica e padrão de sensibilidade do fungo Fármaco de escolha no tratamento da sepse fúngica Fármaco de escolha no tratamento da sepse fúngica É melhor tolerado pelo RN que pelo adulto É melhor tolerado pelo RN que pelo adulto Baixa penetração no líquor, vítreo e líquido amniótico. Baixa penetração no líquor, vítreo e líquido amniótico.

21 Anfotericina B Indicações ao uso dos preparados lipídicos de anfotericina: Indicações ao uso dos preparados lipídicos de anfotericina: Pacientes refratários ao tratamento com anfotericina B original Pacientes refratários ao tratamento com anfotericina B original Pacientes com insuficiência renal prévia e naqueles que apresentam alterações renais (aumento da creatinina) durante o tratamento com a anfotericina convencional Pacientes com insuficiência renal prévia e naqueles que apresentam alterações renais (aumento da creatinina) durante o tratamento com a anfotericina convencional Associação de drogas nefrotóxicas, como os aminoglicosídeos que apresentam sinergismo na ação tóxica Associação de drogas nefrotóxicas, como os aminoglicosídeos que apresentam sinergismo na ação tóxica

22 Anfotericina B Interage com o colesterol da membrana celular nos mamíferos, causa efeitos adversos em 80% dos pacientes. Interage com o colesterol da membrana celular nos mamíferos, causa efeitos adversos em 80% dos pacientes. A alteração da função glomerular oligúria e da uréia e creatinina A alteração da função glomerular oligúria e da uréia e creatinina Lesão tubular K + (perda urinária de potássio conseqüente à injúria no epitélio tubular), Na +, Mg + e acidose tubular renal Lesão tubular K + (perda urinária de potássio conseqüente à injúria no epitélio tubular), Na +, Mg + e acidose tubular renal

23 Anfotericina B Efeitos colaterais: Efeitos colaterais: Hepatotoxicidade Hepatotoxicidade Mielotoxicidade (anemia e plaquetopenia) Mielotoxicidade (anemia e plaquetopenia) Cardiotoxicidade em doses Cardiotoxicidade em doses Febre, náuseas, vômitos, cefaléia, calafrios Febre, náuseas, vômitos, cefaléia, calafrios Flebite no sítio de infusão Flebite no sítio de infusão Convulsões e arritmia podem ocorrer se a droga for administrada rapidamente ou se a concentração exceder 0,1mg/ml da diluição Convulsões e arritmia podem ocorrer se a droga for administrada rapidamente ou se a concentração exceder 0,1mg/ml da diluição

24 Anfotericina B Controles: Controles: Eletrólitos e função renal 2 a 3 vezes por semana inicialmente, e, depois, semanalmente Eletrólitos e função renal 2 a 3 vezes por semana inicialmente, e, depois, semanalmente Enzimas hepáticas 15/15 dias Enzimas hepáticas 15/15 dias Dose acumulativa recomendada = 30mg/Kg Dose acumulativa recomendada = 30mg/Kg Infecção fúngica com cultura positiva realizar hemocultura a cada 2 dias até negativarem. Manter o tratamento até 14 dias após a última cultura negativa Infecção fúngica com cultura positiva realizar hemocultura a cada 2 dias até negativarem. Manter o tratamento até 14 dias após a última cultura negativa

25 Anfotericina B Resistência a Anfotericina = Hemocultura para fungo positiva após dias de tratamento Resistência a Anfotericina = Hemocultura para fungo positiva após dias de tratamento Para a espécie lusitaniae, o fluconazol é a droga de escolha devido à resistência deste fungo a Anfotericina B Para a espécie lusitaniae, o fluconazol é a droga de escolha devido à resistência deste fungo a Anfotericina B

26 Fluconazol Antifúngico de ação fungostática Antifúngico de ação fungostática Metabolismo renal Metabolismo renal Dose: Dose: RN 29 semanas até 14 dias a cada 72 horas e acima de 14 dias a cada 48 horas Manter o tratamento até que as culturas mantenham-se negativas por 1 semana e até constatar evidência clínica e laboratorial de resolução da infecção 12mg/kg/dia (ataque) e 6mg/kg/dose 1 vez ao dia

27 Fluconazol Monitorizar durante o tratamento: funções hepática e renal e hemograma Monitorizar durante o tratamento: funções hepática e renal e hemograma Vantagens: menor toxicidade, possibilidade de administração por via oral e atinge bom nível em vários tecidos e fluidos (inclusive sistema nervoso central e globo ocular) Vantagens: menor toxicidade, possibilidade de administração por via oral e atinge bom nível em vários tecidos e fluidos (inclusive sistema nervoso central e globo ocular) Limitante: espécies de Candida não-albicans como a Candida glabrata e Candida Krusei que possuem resistência intrínseca ao fluconazol. Há relato de resistência também às espécies tropicalis e guillermondi Limitante: espécies de Candida não-albicans como a Candida glabrata e Candida Krusei que possuem resistência intrínseca ao fluconazol. Há relato de resistência também às espécies tropicalis e guillermondi

28 NOVOS ANTIFÚNGICOS

29 Voriconazol (V Fend®) Derivado sintético do fluconazol,é um agente triazólico antifúngico de segunda geração, a adição de um grupo α-metil confere maior potência e atividade antifúngica Derivado sintético do fluconazol,é um agente triazólico antifúngico de segunda geração, a adição de um grupo α-metil confere maior potência e atividade antifúngica Ativo contra fungos filamentosos como Aspergillus sp, Candida com resistência intrínseca ao fluconazol e Cryptococcus neoformans Ativo contra fungos filamentosos como Aspergillus sp, Candida com resistência intrínseca ao fluconazol e Cryptococcus neoformans Ele tem até 60 vezes a concentração inibitória mínima para Candida Ele tem até 60 vezes a concentração inibitória mínima para Candida Fungistático para leveduras e fungicida aos fungos filamentosos Fungistático para leveduras e fungicida aos fungos filamentosos Metabolizado pelo fígado através do complexo enzimático P 450 Metabolizado pelo fígado através do complexo enzimático P 450

30 Voriconazol (V Fend®) É o único antifúngico efetivo no tratamento de infecções fúngicas invasivas em imunocomprometidos pediátricos e adultos, com relato de resolução de casos graves de infecção por Aspergillus resistente a Anfotericina B É o único antifúngico efetivo no tratamento de infecções fúngicas invasivas em imunocomprometidos pediátricos e adultos, com relato de resolução de casos graves de infecção por Aspergillus resistente a Anfotericina B Vantagens: Vantagens: possibilidade de uso por via oral possibilidade de uso por via oral ausência de efeitos colaterais renais e no número de plaquetas ausência de efeitos colaterais renais e no número de plaquetas menor custo em relação a Anfotericina B Lipossomal menor custo em relação a Anfotericina B Lipossomal

31 Voriconazol (V Fend®) Dose: Dose: Efeitos Colaterais: Efeitos Colaterais: Distúrbios visuais Distúrbios visuais Rash cutâneo Rash cutâneo Reações de fotossensibilidade Reações de fotossensibilidade das transaminases (2 a 3 vezes) das transaminases (2 a 3 vezes) Alucinações Alucinações Náuseas, vômitos Náuseas, vômitos 4 a 6mg/kg/dose de 12/12 horas por 2 a 3 semanas Fonte: Kohli V et al

32 EQUINOCANDINAS Lipopeptideo semi-sintético derivado do fungo Glarea lozoyensis que inibe a síntese do 1,3-β- D-glucano que é um componente da parede celular Lipopeptideo semi-sintético derivado do fungo Glarea lozoyensis que inibe a síntese do 1,3-β- D-glucano que é um componente da parede celular Fungicidas contra muitas Candidas spp e fungistática contra Aspergillus spp Fungicidas contra muitas Candidas spp e fungistática contra Aspergillus spp Boa distribuição em todos os grandes órgãos, incluindo o cérebro, porém concentração no LCR não infectado Boa distribuição em todos os grandes órgãos, incluindo o cérebro, porém concentração no LCR não infectado

33 EQUINOCANDINAS Caspofungina (Cancidas®): Caspofungina (Cancidas®): Única equinocandina aprovada nos EUA Única equinocandina aprovada nos EUA Indicada no tratamento de candidíase Indicada no tratamento de candidíase Ação discutível apenas na Candida parapsilosis Ação discutível apenas na Candida parapsilosis Eficácia semelhante a Anfotericina B, mas com menor incidência de efeitos tóxicos Eficácia semelhante a Anfotericina B, mas com menor incidência de efeitos tóxicos

34 Caspofungina (Cancidas®) Dose: Dose: Efeitos colaterais: Febre, náuseas, vômitos, rubefação e complicações associadas à administração EV, flebites/ tromboflebites. Há relato na literatura de hipercalemia. Efeitos colaterais: Febre, náuseas, vômitos, rubefação e complicações associadas à administração EV, flebites/ tromboflebites. Há relato na literatura de hipercalemia. Ataque = 8mg/kg (100mg/m2) seguido de 6mg/kg/dia (70mg/m2/dia) Fonte: Smith PB et al

35 " "Grandes descobertas e progressos invariavelmente envolvem a cooperação de várias mentes." (Alexander Graham Bell) Boa Noite!

36 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem: Consultem: Updated! Novos antifúngicos (Voriconazol) Updated! Novos antifúngicos (Voriconazol) Autor(es): Paulo R. Margotto Paulo R. MargottoPaulo R. Margotto


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