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Paola Cristina Vieira R. Passos R1 Serviço de dermatologia HUEC.

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1 Paola Cristina Vieira R. Passos R1 Serviço de dermatologia HUEC

2 Grupo de doenças causadas por anormalidades herdadas ou adquiridas de enzimas que intervêm na biossíntese do heme levando ao acúmulo de porfirinas. Heme: composto tetrapirrólico Protoporfirina + ferro ferroso = Heme

3 Longa e complexa cadeia de reações bioquímicas que tem como catalisadores diversas enzimas e resultado final o heme. 85% síntese na M.Óssea Pouco menos de 15% síntese no Fígado Inicio e final da síntese ocorrem na mitocondria e o restante no citosol

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5 Constituinte celular essencial para vários processos metabólicos. Habilidade única de captar e liberar oxigênio e de facilitar o transporte de elétrons. É o grupo prostético (núcleo molecular) para um grupo significativo de proteínas celulares importantes; hemoglobina, mioglobina, citocromos mitocondriais, citocromos microssomais (P450), catalase, peroxidase, prostaglandinas e outras.

6 Intermediários da via do heme Porfirinas são classificadas em 2 grupos: eritropoiética e hepática, com base no principal local do defeito enzimático específico. São diferenciadas medindo os precursores do heme na urina, nas fezes, nos eritrócitos e no plasma.

7 1. Eritropoiéticas - Porfiria eritropoiética congênita - Protoporfiria eritropoiética - Copoporfiria eritropoiética 2. Hepato-eritrocítica

8 2. Hepáticas - Porfiria aguda intermitente - Porfiria cutânea tardia - Porfiria variegata ou mista - Copoporfiria hereditária - Porfiria por deficiência de ALA dehidratase

9 Fotossensibilidade Porfirinas absorvem luz (bandas Soret nm) Moléculas em estado excitado Reagem com moléculas biológicas Liberação da energia sob a forma de fluorescência, fosforecência e calor Transferência de energia a moléculas de oxigênio

10 Espécies reativas de O2 Dano tecidual (peroxidação de lipídios e alterações nas membranas celulares) Liberação de mediadores e enzimas a partir de células como mastócitos e PMNL(resposta inflamatória) Síntese de colágeno (incubação de fibroblastos)

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12 Doença de Günther – AR Rara / Grave Inicio na infância/primeira década Forma mais frequente em crianças Mutação no gene da Uroporfinogênio III cossintetase – crom 10 Aumento da URO I e COPRO I urinárias (diagn) Maior expressão de COPRO I nas fezes (diagn) Aumento de URO I e PROTO nas hemácias e plasma

13 Manifestações Clínicas:.Fotossensibilidade moderada-grave, bolhas,úlceras, cicatrizes em áreas expostas.Deformidades mutilantes (acral).Infecção secundária.Cictrizes, Alopécia cicatricial.Onicólise, coiloniquia, melanoníquia.Hiper ou hipopigmentação e hipertricose facial.Esplenomegalia, anemia hemolítica, trombocitopênia.Dentes e urina de cor vermelha (fluorescência)

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15 AP: Clivagem subepidérmica com infiltrado inflamatório discreto Pode haver espessamento dos feixes colágenos nas aréas cicatriciais. DD: Demais formas de porfiria, xeroderma pigmentosos, epidermólise bolhosa, hidroa vaciniforme e penfigóide bolhoso.

16 Tratamento : Medidas profiláticas - cuidados com a anemia, infecção secundária, fotoproteção (física) Beta-caroteno mg dia/ PUVA Esplenectomia Transplante de MO

17 AD Rara Inicio: infância (1-4 anos) Mutação no crom 18 Deficiência da enzima ferroquetalase nos eritrocitos e fibroblastos da pele Aumento das protoporfirinas nos eritrócitos, fezes e plasma (diagn) Ausência de excreção urinária(insolúvel em água) (diagn) Fenômeno fotodinâmico levando a dano tissular

18 Manifestações Clínicas.Graus variáveis de lesões cutâneas (nariz, malares, dorso das mãos): prurido, queimação, eritema, edema, lesões urticariformes, raramente púrpuras, lesões cicatriciais, atrofias, espessamento céreo da face e dorso das mãos (metacarpofalangeana e interfalangeana), rugas periorais. Raramente bolhas..Fotoonicólise.Anemia, calcúlo renal, colelitíase, alterações hepáticas (até cirrose e insuficiência)

19 AP: Vesícula subepidérmica e acúmulo de material homogênio eosinofilico, amorfo, PAS positivo em torno dos vasos da derme papilar. A histoquímica revela glicoproteínas, mucopolissacarídes ácidos e lípides nesse material. ( lipoidoproteinose) IF: depósito de IgG DD: Lipoidoproteinose, hidroa vaciniforme, erupção polimorfa à luz, urticária solar, queimadura solar e outras porfirias.

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22 Tratamento :.Fotoproteção.Betacaroteno via oral (60-180mg/dia).Sugeridos sem comprovação: Drogas antimaláricas Colestiramina Vit C e E

23 Muito rara (apenas 3 casos descritos) Lesões semelhantes a PPE Aumento da coproporfirina III nas hemácias Excreção urinária e fecal de porfirinas normal

24 AD Rara (1,5: ); mais comum Ecandinávia e Lapônia Início: anos Deficiência de uroporfobilinigênio I sintetase Aumento da ALA sintetase Precursores porfirínicos ALA e PBG não fotossensibilizante Fotossensibilidade: ausente Reação cutânea: nenhuma

25 Lesão no sistema nervoso central, periférico e autonômico Dor Abdominal, sintomas neurológicos(convulsão, dor, fraqueza, paralisia) e psiquátricos. Manifestação induzida por drogas ou álcool Aumento de ALA e PBG na urina (diagn) Ausência de tratamento específico; infusão de glicose (2l/dia a 20%), hematina ( g/dia) Retirada de drogas agravantes

26 Formas :. Hereditária AD – acomete jovens. Adquirida – acomete adultos(>40 anos) Influência genética, mas desencadeada por drogas, álcool, infecções virais (Hep C e HIV) Forma mais comum de porfiria Predomina em homens Ocorrência universal

27 Forma hereditária ou tipo II.AD - Cromossomo 1p34 (baixa penetrância).Deficiência de uroporfobilinogênio decarboxilase ( 50%) em todos os tecidos.Excreção aumentada de uroporfirinas I e III e copoporfirinas na urina e de isocoproporfirinas na fezes.A maioria necessita de uma fator desencadeador para manifestar a doença

28 Forma Adquirida ou tipo I.Deficiência de uroporfobilinogênio apenas no fígado por: defeito genético restrito ao fígado ou exposição a substâncias químicas capazes de inibir a enzima do fígado mas não da hemácia.Algumas substâncias (p.ex. álcool, estrógenos) causam porfiria apenas em predispostos e outras (p.ex hexaclorobenzeno) em todos indivíduos expostos

29 Drogas e agentes associados à expressão clínica de PCT. Álcool Inibe algumas enzimas como a uroporfibilinogênio decarboxilase, a ferroquetalase e a ALA dehidratase Induz ALA sintase hepática em pctes com PCT Supressão da eritropoiese e absorção aumentada de ferro da dieta.Estrógenos Interferem na ALA sintetase hepática

30 .Hexaclorobenzeno, Bifenis clorados, Dioxina Inibe a uroporfobilinogênio decarboxilase após ativação metabólica dos compostos Causam uma Porfiria Química.Ferro Inibe a uroporfobilinogênio decarboxilase Sobrecarga de ferro acompanha a PCT clínica em quase todos os casos Aumento das concentrações de ferro sérico e ferritina Associação com hemocromatose

31 Associação com HIV Sinais e sintomas de PCT precedentes ou subsequentes ao diagnóstico do HIV Fisiopatologia não compreendida Prejuizo da função hepática Associação com Hepatite C Mecanismo de interação desconhecido Forte ligação entre as doenças Relatos de estudos controversos

32 Manifestações Clínicas:.Lesões cutâneas em face, pescoço e dorso das mãos (áreas expostas); eritema, vesico-bolhas e erosões; fragilidade, cicatrizes atróficas, formação de mília, hiperpigmentação e hipopigmentação moteada, sufusão vermelho-purpúrica; hipertricose facial (região temporal e zigomática);

33 Porém a fotosensibilidade aguda é rara.Urina vermelha pelo aumento da excreção de URO e COPRO porfirinas.Fluorescência vermelho-róseo à lâmpada de Wood

34 AP:.Bolhas subepidérmicas caracteristicamente com base enrugada e ondulada, praticamente sem infiltrado inflamatório, e o PAS pode revelar discreto espessamento de vasos das papilas dérmicas IF:.Depósitos de IgG e C3 de padrão granular na ZMB e nas paredes vasculares

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39 Diagnóstico:.Achados clínicos.Exame histopatológico.IFD.Aumento das Uroporfirinas I e III e Coproporfirinas urinárias e Isocopro nas fezes.Exame da urina com a lâmpada de Wood DD Porfiria variegata, pseudoporfiria, esclerodermia e EBA

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42 Tratamento:.Suspensão do álcool e substâncias hepatotóxicas.Fotoproteção.Flebotomia periódica (vol variável ~ 500ml semanais ou bisemanais).Antimaláricos em baixas doses (Cloroquina 125mg 2x/sem ou HCQ 200mg 2x/sem)

43 AD Comum na África do Sul (3/1.000) Rara em outros lugares Início: anos Deficiência de protoporfirinogênio oxidase (crom 1q22) Lesões semelhantes a PCT (+ comum homens) Manifestações de PAI (+ comum mulheres) Isoladas ou simultaneamente

44 Lesões cutâneas mais precoces Acompanham-se de sintomatologia abdominal e neurológica idênticas à PAI Associação de lesões de fotossensibilidade com traumas mecânicos Fotossensibilidade mais aguda

45 AP:.Indistinguível da PCT DD:.ALA e PBG urinários elevados durante os ataques agudos porém caem a níveis normais entre os ataques. Enquanto na PAI os níveis são constantemente elevados.O mesmo ocorre com os níveis fecais de Proto e Coproporfirinas

46 .Excreção fecal maior de Copro e menor de Uroporfirinas ao contrário da PCT. Contudo a excreção fecal total de porfirinas é muito maior na PAI em relação a PCT Tratamento:.Evitar uso de drogas desencadeantes.Proteção solar.Antimaláricos e flebotomia não efetivos

47 AD Rara Início: anos Deficiência de coproporfirinogênio oxidase (crom 3q12) Manifestações sistêmicas semelhantes a PAI (crises abdominais, neurológicas e psiquiátricas) 20-30% apresentam fotossensibilidade semelhante a PCT e PV

48 Níveis elevados de Coproporfirina III nas fezes e urina Nenhum padrão histológico relatado até o momento O mesmo tratamento mencionado para PAI

49 Profunda deficiência de Uroporfobilinogênio- descarboxilase Forma homozigótica de PCT II ou heterozigoto composto Manifestações precoces (1 ̊ ano de vida) Simulam PEC Urina escura é o sinal mais observado Fotossensibilidade intensa que diminui ao longo do tempo; vésico-bolhas e prurido, hipertricose, hiperpigmentação, lesões esclerodermiformes.

50 Pode haver acometimento ocular (ectrópio), anemia e esplenomegalia Não há evidência de ação desencadeante de droga AP mostra bolhas subepidérmicas semelhantes à PCT Fotoproteção cautelosa

51 Tipo extremamente raro (<10 casos) AR Qualquer idade Atividade da ALA sintetase eritrocítica < 5% do normal Sintomas similares à PAI Não há lesões cutâneas Tratamento sintomático

52 Referências: - Tratado de Dermatologia – Fitzpatrick Cap Dermatologia – Sampaio e Rivitti Cap 60 - Dermatologia Clínica – Thomas P Habif Cap 19


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