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JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Bioequivalência: Análise Estatística e Planos Experimentais.

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1 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Bioequivalência: Análise Estatística e Planos Experimentais específicos

2 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Etapa Estatística 1.Planejamento 2.Análise Estatística 3.Efeito de sequência 4.Outliers 5.Poder do teste e tamanho da amostra

3 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann 1. Planejamento Seleção do plano experimental adequado Selecionar um desenho apropriado ao planejar um estudo é uma questão importante, que depende de vários fatores: Número de formulações a serem comparadas; Características do fármaco; Objetivos do estudo Variabilidade inter e intra-individuais; Duração do estudo e número de períodos empregados; Custo de adição de um voluntário; Taxa de desistência.

4 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann 1. Planejamento Recomendações da ANVISA sobre os delineamentos para estudos de bioequivalência:  Para um estudo de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência (dose simples ou múltipla) deve ser adotado um delineamento do tipo cruzado, a não ser que algum outro seja mais apropriado por razões científicas válidas.  O planejamento adequado deve ter como objetivo minimizar a variabilidade que pode vir de várias fontes: inter ou intra-individual, ação residual de tratamentos precedentes ou erro associado a tratamentos diferentes (produtos ou dosagens).

5 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann 1. Planejamento  O indivíduo serve como seu próprio controle;  A variabilidade inter-individual é removida;  Teste entre formulações é mais poderoso;  Com aleatorização apropriada, há menos viés nas estimativas. Vantagens do plano cruzado (ou crossover) - plano experimental mais usado:

6 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann 1. Planejamento Washout = período necessário para eliminação da droga. “O intervalo entre os períodos deverá ser de, no mínimo, sete meias-vidas de eliminação do fármaco” Delineamento convencional cruzado, para dois medicamentos:

7 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann 1. Planejamento Delineamento cruzado, para três medicamentos (Delineamento de Williams )

8 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann 1. Planejamento OBS.: Os desenhos deve ser balanceados, ou seja: a) cada medicamento é aplicado somente uma vez para cada voluntário; b) em cada período, o número de voluntários que recebem cada medicamento deve ser igual; Delineamento cruzado, para quatro medicamentos (Williams )

9 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann 1. Planejamento Desenho cruzado replicado Recomendado para estudos de produtos com fármacos de alta variabilidade. Para estes desenhos os mesmos lotes dos medicamentos teste e referência devem ser utilizados para a administração replicada. Exemplo de desenho com duas seqüência e três períodos A administração de uma das duas drogas é repetida nos voluntários.

10 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann 2. Análise Estatística – Determinação da Bioequivalência: Através da concentração da droga ativa no plasma em função do tempo. Para cada voluntário é construída uma curva de concentração plasmática para cada droga

11 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann (1) Área sob a curva (ASC 0- t ) - extensão da absorção até t Parâmetros farmacocinéticos para estabelecimento de Bioequivalência: (2) Concentração máxima (Cmáx) – pico da absorção (3) Tempo correspondente à Cmáx (Tmáx) 2. Análise Estatística

12 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Outros parâmetros calculados:  área sob a curva de zero a infinito (ASC 0- ∞ )  tempo de meia vida biológica da droga no plasma (T 1/2 )  constante de velocidade de eliminação da droga (K el ) 2. Análise Estatística

13 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Detalhes da análise estatística:  São apresentadas tabelas contendo: valores individuais; médias (aritmética e geométrica); desvio padrão e coeficiente de variação de todos os parâmetros farmacocinéticos relacionados à administração dos medicamentos teste e referência; 2. Análise Estatística

14 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann  É feita análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos ASC 0-t e C max transformados para avaliar os efeitos de: seqüência; de voluntário dentro da seqüência; período; tratamento. 2. Análise Estatística Transformação logarítmica feita nos dados com o objetivo de aumentar a chance destes seguirem as suposições assumidas no modelo estatístico.

15 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann  É construído um intervalo de confiança (IC) de 90% para a diferença das médias dos dados transformados dos medicamentos teste e referência, para os parâmetros ASC 0-t e C max.  O antilogarítmo do IC obtido constitui o IC de 90% para a razão das médias geométricas dos parâmetros. 2. Análise Estatística

16 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann  Dois medicamentos serão considerados bioequivalentes se os valores extremos do intervalo de confiança de 90% da razão das médias geométricas: e forem maiores que 80% e menores que 125%.  Outros limites de IC de 90% para C max, previamente estabelecidos no protocolo, poderão ser aceitos mediante justificativas científicas.  Quando clinicamente relevante, T max deverá também ser considerado 2. Análise Estatística

17 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Efeito significativo de seqüência no estudo é indício de presença de resíduos da droga administrada no período anterior. Deve ser justificada. 3. Efeito de seqüência Para um estudo 2x2, a presença de efeitos seqüenciais pode ser aceita se alguns critérios forem observados. É necessário, por exemplo, que tenha sido estabelecido um período de eliminação (washout) adequado e que as amostras de pré-dosagem não apresentem qualquer nível de fármaco detectável em todos os voluntários.

18 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann A ocorrência de outliers é caracterizada através de valores de alguns voluntários que diferem notavelmente dos demais voluntários do estudo, observando teste e referência no mesmo voluntário. 4. Outliers A existência de outlier sem violação do protocolo pode significar falha do produto ou “subpopulação” (o indivíduo representa uma população diferente da maioria, em relação à biodisponibilidade). Devido a esses fatos, em geral a exclusão de outliers não é recomendável. Devem ser apresentados os resultados do estudo com e sem a inclusão desses dados.

19 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Em estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, o poder do teste é definido como a probabilidade de aceitar corretamente a bioequivalência entre os produtos. 5. Poder do teste e tamanho da amostra É possível determinar um tamanho de amostra adequado para se obter o poder do teste estipulado (comumente 80%). ! Esse cálculo estatístico é feito na fase de planejamento.

20 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Texto em publicação da ANVISA: 5. Poder do teste e tamanho da amostra “ O número de voluntários pode ser calculado por meio do coeficiente de variação e poder do teste, não sendo permitida utilização de número inferior a 12. Na falta de dados relativos ao coeficiente de variação do fármaco, o pesquisador responsável pelo estudo pode optar por utilizar um número mínimo de 24 voluntários. O protocolo do estudo deve estabelecer número suficiente de voluntários prevendo possíveis "dropouts".”

21 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Etapa Estatística Resultados (exemplo)

22 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Aleatorização dos voluntários (crossover 2 x 2) Resultados (exemplo)

23 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Resultados (exemplo) Dados brutos: concentrações plasmáticas (ng/mL) individuais ao longo do tempo.

24 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Curvas de concentração plasmática média dos fármacos Referência e Teste. Resultados (exemplo)

25 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Resultados (exemplo)

26 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Resultados (exemplo) Concentrações máximas (Cmáx) individuais, para cada droga.

27 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Resultados (exemplo) Áreas sob as curvas (ASC 0-t ) individuais, para cada droga.

28 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Resultados (exemplo) Análise descritiva de todos os parâmetros farmacocinéticos

29 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Resultados (exemplo) A 5% de significância, os efeitos de droga nos 3 parâmetros da tabela acima não foram significativos (o que não é suficiente para declarar a bioequivalência). Também não foi encontrada significância para os fatores período e sequência.

30 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann Resultados (exemplo) Os limites de confiança de 90% para o modelo multiplicativo estão dentro do intervalo de bioequivalência de 80% a 125%, indicando que as duas formulações T e R são bioequivalentes em média.

31 JUNHO/2010 Paula G. Strassmann JUNHO/2010 Paula G. Strassmann No caso de Tmáx, a análise foi feita através do método não paramétrico baseado no estimador de Hodges-Lehmann. Como os limites inferior e superior de bioequivalência especificados para a diferença entre médias são iguais a – e 0.223, podemos concluir pela bioequivalência da das drogas do estudo baseado em Tmáx. Resultados (exemplo) Como já foi dito antes, T max deve ser considerado quando for clinicamente relevante.


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