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Formas Farmacêuticas de liberação prolongada Profa. Dra. Marcia Eugenia del Llano Archondo.

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1 Formas Farmacêuticas de liberação prolongada Profa. Dra. Marcia Eugenia del Llano Archondo

2 Marcia Eugenia del Llano Archondo Introdução A concepção de regimes terapêuticos apropriados constitui um fator fundamental para atingir concentrações plasmáticas adequadas com efeito terapêutico e sem toxicidade. O desenvolvimento de formas farmacêuticas tem como objetivo:  Otimizar a administração de medicamentos de modo a controlar o efeito terapêutico do fármaco Este objetivo é alcançado através da maximização da biodisponibilidade do fármaco (controle da velocidade de liberação e absorção do fármaco)

3 Marcia Eugenia del Llano Archondo Formas farmacêuticas com velocidade controlada Formas farmacêuticas sólidas -Liberação de ativos no organismo - Rápida e completa absorção -Liberação lenta de ativos no organismo -Absorção -Ação prolongada Comprimidos de ação prolongada, controlada, mantida, lenta, modificada......

4 Marcia Eugenia del Llano Archondo Conceitos Liberação prolongada  Liberação de um princípio ativo a partir de uma forma farmacêutica ou de um sistema de liberação durante um período prolongado Liberação controlada  Sistema no qual a velocidade de liberação do princípio ativo é controlada com maior precisão em comparação com um produto de liberação prolongada. Sistema de liberação de fármacos  Tecnologia utilizada para levar o medicamento até um lugar determinado do organismo onde o princípio ativo deve ser liberado e absorvido. O primeiro sistema de liberação desenvolvido foi a seringa (1855)

5 Marcia Eugenia del Llano Archondo Objetivos Produzir uma forma farmacêutica auto administrável que permita a infusão constante, do medicamento. Os medicamentos com velocidade controlada que tem ação prolongada requerem uma administração menos freqüente do medicamento do que as formas convencionais.  O paciente não precisa acordar à noite para tomar o medicamento Obs.: Para alguns autores os termos liberação controlada, prolongada e modificada são sinônimos.

6 Marcia Eugenia del Llano Archondo Liberação controlada: vantagens  Freqüência de administração reduzida  Aumento da adesão do paciente ao tratamento  A variação das concentrações plasmáticas são reduzidas pois consegue-se manter um nível plasmático adequado.  A quantidade total de fármaco administrada ao doente pode ser reduzida (maior biodisponibilidade)  Margem de segurança aumentada para fármacos potentes  Diminuição de efeitos colaterais em doentes mais sensíveis.

7 Marcia Eugenia del Llano Archondo Liberação controlada: Vantagens Tempo Conc. do fármaco no sangue CMT CME Produto com liberação controlada Forma farmacêutica convencional Curvas hipotéticas de nível – tempo do fármaco no sangue, para uma forma farmacêutica sólida convencional e um produto com liberação controlada O gráfico mostra como em uma forma convencional seria preciso administrar várias doses, enquanto que em uma forma de liberação controlada a administração é menos frequente pois os níveis sanguíneos são mantidos.

8 Marcia Eugenia del Llano Archondo Algumas formas farmacêuticas destinam-se à liberação seqüencial de doses completas em uma única unidade medicamentosa. Estes comprimidos são denominados formas de ação repetitiva. Tempo Conc. do fármaco no sangue Forma farmacêutica de múltipla ação ou ação repetitiva Forma farmacêutica convencional

9 Marcia Eugenia del Llano Archondo Desvantagens  Não permite o fim imediato da ação terapêutica  Perda de flexibilidade no ajuste de regimes posológicos  Não se considera: Estados que alterem a distribuição e metabolização do fármaco variações significativas entre doentes.  O fator econômico tem que ser considerado (equipamentos e processos mais caros)

10 Marcia Eugenia del Llano Archondo Concepção de uma forma de liberação prolongada Uma dose Liberação imediata de uma quantidade de fármaco para produzir o efeito terapêutico Liberação gradual e contínua para manter o nível do efeito durante um período prolongado (8 a 12 h)

11 Marcia Eugenia del Llano Archondo Concepção de uma forma farmacêutica de liberação prolongada 1. Conhecer muito bem a farmacocinética e farmacodinâmica do fármaco. 2. Assegurar que o efeito farmacológico pode ser correlacionado com os níveis plasmáticos. 3. Conhecer a gama de doses terapêuticas recomendadas. 4. Conhecer as doses mínima e máxima efetiva. 5. Conhecer os perfis plasmáticos em função do tempo para o fármaco.

12 Marcia Eugenia del Llano Archondo Características dos fármacos que melhor se adaptam à liberação prolongada 1. Não tem velocidades de absorção e excreção nem muito lentas, nem muito rápidas. 2. Absorção uniforme no trato gastrointestinal 3. São fármacos administrados em doses relativamente pequenas. 4. Devem apresentar boa margem de segurança. Ìndice terapêutico grande = maior segurança 5. Tratamento de condições crônicas no lugar de agudas Medicamentos para condições agudas exigem maior controle clínico da dose.

13 Marcia Eugenia del Llano Archondo Características que tornam os fármacos inadequados para ação prolongada Semi-vida plasmática muito longa  ex. digoxina (34 horas) já tem em si uma ação prolongada. Fármacos administrados em uma única dose Fármacos não absorvidos eficazmente no intestino  ex. Riboflavina. Fármacos muito insolúveis e portanto sua disponibilidade depende da dissolução. Doses necessárias elevadas  ex. Sulfonamidas

14 Marcia Eugenia del Llano Archondo Vantagens das cápsulas de ação prolongada em relação aos comprimidos 1. Comprimidos que não se desintegram podem permanecer no estômgao por periodo de tempo prolongado, atrasando a absorção da dose de manutenção. A cápsula em contrapartida se desintegra no estômago liberando partículas que passam desimpedidas para o intestino. 2. Segurança estatística da liberação do fármaco nas formas encapsuladas, já que a liberação do fármaco a partir dos grânulos é altamente provável. Se o núcleo do comprimido falha ao liberar a dose, toda a dose de manutenção é prejudicada.

15 Marcia Eugenia del Llano Archondo Estratégias para modificação da liberação de um fármaco 1. Modificação do fármaco 2. Modificação na forma farmacêutica

16 Marcia Eugenia del Llano Archondo Modificações no fármaco 1. Modificação das propriedades físicas e químicas do fármaco. Complexo com fármaco: com solubilidade lenta nos líquidos orgânicos. CF, sólido CF, solução F Adsorbato com fármaco AF, sólido F Pró-farmaco PF, sólido PF, solução PF, plasma F

17 Marcia Eugenia del Llano Archondo Modificação da forma farmacêutica 2. Modificação das propriedades físico-químicas das formas farmacêuticas: Granulos revestidos ou encapsulados. Comprimidos obtidos a partir de misturas de granulos com liberação do fármaco em velocidades diferentes. Comprimidos com liberação modificada (núcleo):  comprimidos em várias camadas:  uma camada externa preparada a partir de um granulado que se desintegra rapidamente e um núcleo que se desintegra mais lentamente (dose de manutenção).  comprimidos com revestimento  Matrices

18 Marcia Eugenia del Llano Archondo Glóbulos revestidos 1. Fármaco + solventes orgânicos (acetona e etanol) 2. Revestimento = esferas de açúcar e amido. 3. Alguns dos grânulos são revestidos com material lipídico Cera de abellha ou derivados da celulose, ex. etilcelulose 4. O revestimento é realizado em diferentes espessuras (coloração diferente) A variação na espessura reflete a velocidade em que o fármaco será liberado, proporcionando a ação prolongada 5. Estes grânulos são misturados em proporções de modo a se obter a combinação adequada. 6. São colocados em cápsulas ou compactados em comprimidos.

19 Marcia Eugenia del Llano Archondo Microencapsulação Fármaco encapsulado em partículas microscópicas  Formação de finos revestimentos de meterial de “parede” em torno da substância que está sendo encapsulada.  Material de “parede” = gelatina, polímeros sintéticos como álcool polivinílico, etilcelulose, cloreto de polivinil. Processo: 1. Dissolver a gelatina em água 2. Adição do material a ser encapsulado e mistura 3. Adição de um segundo material: Ex. Acácia 4. Adição de material aditivo que fará a gelatina se concentrar em diminutas gotículas que irão revestir o material a ser encapsulado 5. As microcápsulas formadas são pequenas partículas de material revestido que fluem livremente  O material de parede está entre 2 a 20% do peso total. 6. A variação da espessura da parede resulta em diferentes velocidades de liberação.

20 Marcia Eugenia del Llano Archondo Princípios que permitem retardar a liberação dos fármacos Existem dois princípios básicos envolvidos na modificação da liberação do fármaco em formulações da ação prolongada: 1. Formação de matrices 2. Princípio de barreira

21 Marcia Eugenia del Llano Archondo Sistemas matriciais O fármaco encontra-se disperso em uma matriz, em material que retarda sua liberação.  Esta matriz poderá ser depois encapsulada ou comprimida A liberação é controlada por processos físicos como:  permeação da matriz pela água,  difusão do fármaco a partir da matriz,  erosão da matriz. O fármaco pode:  estar dissolvido na matriz e ser liberado por difusão através da matriz  Estar disperso na matriz  ser partilhado entre a matriz e os líquidos orgânicos. A matriz pode ser preparada a partir de:  materiais insolúveis ou  materiais erodíveis

22 Marcia Eugenia del Llano Archondo Matrices como mecanismo para retardar a liberação de fármacos. a.Modelo de rede: O fármaco é insolúvel no material retardante (polímero) b.Modelo de dispersão: O fármaco é solúvel no material retardante (polímero)

23 Marcia Eugenia del Llano Archondo Materiais utilizados como retardantes em matrizes na formulação de comprimidos. Características da matrizMaterial Insolúvel, inertePolietileno Cloreto de polivinila Copolímero de acrilato e metilacrilato Etilcelulos Insolúvel, erodívelCera de carnaúba Monoestearato de polietilenoglicol Triglicéridos HidrofílicaMetilcelulose Hidroetilcelulose Hidroxipropilmetilcelulose Carboximetilcelulose Galactomanose Alginato de sódio

24 Marcia Eugenia del Llano Archondo Sistemas matriciais É importante:  natureza do retardante,  solubilidade do fármaco  efeito de adição dos diluentes,  quantidade de fármaco,  misturas de fármacos e  interações entre fármaco e matriz.

25 Marcia Eugenia del Llano Archondo Princípio de barreira Sistemas com uma barreira  A camada retardante do material é imposta entre o fármaco e o meio de dissolução.  São importantes: a composição da barreira as propriedades físico-químicas, a espessura e a integridade da barreira.  A liberação do fármaco acontece por: difusão através da barreira, permeabilidade da barreira pelo meio de eluição seguido da difusão do fármaco, erosão da barreira, ruptura da barreira.

26 Marcia Eugenia del Llano Archondo Modelo de barreira para liberação de ação modificadas Reservatório do fármaco Ruptura da barreira Erosão da barreira Difusão do fármaco através da barreira Permeação da barreira pelo meio de eluição e difusão do fármaco


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