INFECÇÕES PULMONARES NO IMUNOCOMPROMETIDO NÃO-SIDA Epidemiologia e Imunologia do Imunocomprometido Belo Horizonte, MG 8-9 de agosto de 2008 Jorge Pereira.

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1 INFECÇÕES PULMONARES NO IMUNOCOMPROMETIDO NÃO-SIDA Epidemiologia e Imunologia do Imunocomprometido Belo Horizonte, MG 8-9 de agosto de 2008 Jorge Pereira FMB/UFBA III CURSO NACIONAL DE INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS

2 Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160:38-43 Barreiras físicas ●Bactérias / vírus ●Alérgenos ●Partículas ●Poluentes Função regulatória ●Neuropeptidase enzimática ●Endotelina ●Óxido nítrico ●TGF  Função pró-inflamatória ●Ác. Aracdônico ●Citocinas inflamatórias Função antimicrobiana ●Muco ●Imunoglobulinas ●Lizozima ●Lactoferrina ●Inib de proteinases

3 D´Ambrosio D et al. Am J. Respir Crit Care Med 2001; 164: 1266-75

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5 Strieter RM et al. J Clin Invest 2002; 109:

6 DISFUNÇÕES NAS DEFESAS DO HOSPEDEIRO E PRINCIPAIS ETIOLOGIAS DISFUNÇÂOGRUPOSPATÓGENOS ● Neutrófilos Bactérias piogênicas Fungos Gram +/- Filamentosos Candida ● Imunidade celular Bactérias Fungos Vírus Protozoários Helmintos Legionella, BK, Nocardia. PCP, dimórficos CMV, Herpes Toxoplasma Strongyloides ● Imunidade humoral Bactérias comuns Fungos Pneumococo, Hemophilus PCP

7 EPIDEMIOLOGIA DAS INFECÇÕES EM INDIVÍDUOS IMUNOCOMPROMETIDOS Longevidade Imunossupressores Doença auto-imune Ac. monoclonais Câncer Transplantes SIDA / AIDS Medicina intervencionista Bactérias Vírus Micobactérias Fungos Protozoários

8 Jul/2007 a jun/2008 PORCENTUAL DE PACIENTES INTERNADOS EM UM HOSPITAL GERAL CONFORME O GRUPO ETÁRIO % 10% 35%

9 Cell-mediated immunity Meyer KC. Proc Am Thorac Soc 2005; 433:433-9 ALTERATIONS IN SYSTEMIC IMMUNITY ASSOCIATED WITH ADVANCED AGE ● Thymus involution ● Decrease in naive T-lymphocyte production ● Altered memory T-cell function ● Increase in peripheral memory T lymphocytes ● Decrease in proliferative responses to antigens ● Th1 to Th2 cytokine shift ● Increase in HLA-DR expression ● Decrease in diversity of T-lymphocyte receptor ● Decrease in Fas-mediated T-cell apoptosis

10 Humoral immunity ALTERATIONS IN SYSTEMIC IMMUNITY ASSOCIATED WITH ADVANCED AGE Meyer KC. Proc Am Thorac Soc 2005; 433:433-9 ● Decrease in B cell number ● Decrease in germinal center formation ● Altered antibody responses to specific antigens ● Decrease in B-lymphocyte receptor repertoire ● Dysfunctional generation of primary B lymphocytes ● Impaired production of memory B cells ● Decrease in generation of protective antibodies with high affinity for antigen ● Increase in IgA and IgG ● Increase in autoantibodies

11 Innate immunity ALTERATIONS IN SYSTEMIC IMMUNITY ASSOCIATED WITH ADVANCED AGE Meyer KC. Proc Am Thorac Soc 2005; 433:433-9 ● Decrease in natural killer activity in association with impending morbidity ● Decrease in T cell proliferation and number ● Decrease in efficiency of antigen presentation by dendritic cells ● Dysregulated cytokine production ● Decrease in macrophage and neutrophil function

12 2005 MORTALIDADE POR CÂNCER EM HOMENS NO BRASIL n 12.005 10.214 8.124 5.022 4.840 MS/SVS/DASIS - SIM

13 2005 MORTALIDADE POR CÂNCER EM MULHERES NO BRASIL n 10.208 7.404 6.072 5.408 4.311 MS/SVS/DASIS - SIM

14 1996-2005 MORTALIDADE POR CÂNCER DE PULMÃO E MAMA EM MULHERES n/1.000.000 MS/SVS/DASIS - SIM Mama Pulmão 88,9 112,6 44,9 65,1

15 ● Tipo, gravidade e duração da disfunção (neutropenia, imunidade celular ou humoral) ● Exposição pregressa (reativação) ● Tratamento imunossupressor ● Profilaxia IMUNOSSUPRESSÂO EM PACIENTES COM CÂNCER

16 ● Febre é definida por um único episódio de temperatura  38,3ºC ou por temperatura  38,0ºC por  1 hora ● Neutropenia é caracterizada por uma contagem de PMN <500/mm 3 ou quando <1.000/mm 3, com previsão de queda para <500/mm 3 Clin Infect Dis 2002; 34:730-51

17 NEUTROPENIA FEBRIL ● Número de neutrófilos (<500) ● Rapidez de queda e instalação ● Tempo de permanência (>10d)

18 n=900 Elting LS et al. Clin Infect Dis 1997; 25:247-59 Gram positivos Gram negativos Polimicrobiana 46% 12% 42% Infecção tecidual associada: 242 (26,9%) Pulmão: 102 (42,1%)

19 PRINCIPAIS INFECÇÕES FÚNGICAS INVASIVAS – NOVAS TENDÊNCIAS Candida spp Aspergillus spp Outros Cryptococcus Endêmicos PCP 42% 29% 2% 3% 4% 14% Pfaller MA et al. Clin Infect Dis 2006; 43:S3-S14 71%

20 S. epidermidis S. aureus Enterococcus Candida spp E. Coli Klebsiella spp Enterobacter spp Pseudomonas spp Serratia spp S. viridans 31,9% 15,7% 11,1% 7,6% 5,7% 5,4% 4,5% 4,4% 1,4% Clin Infect Dis 1999; 29:39-44 Hemoculturas > 10.000 (49 hospitais)

21 Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2004; 39:309-17 49 hospitais (EUA) 1995-2002 Mortalidade global: 27% 31% 20% 9% 31%

22 Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2004; 39:309-17 Mortalidade Mortalidade global: 27% 20,7% 26,4% 33,9% 39,2%

23 Colombo AL et al. J Clin Microbiol 2006; 44:2816-23 Candidemia (n=712) em 9 cidades brasileiras S. coag neg (11,97) S. aureus (7,31 ) Klebsiella sp (2,92) Candida sp (2,49) n/1.000 admissões

24 http://portal.saude.gov.br NÚMERO E TIPOS DE TRANSPLANTES REALIZADOS NO BRASIL

25 2001-2007 http://portal.saude.gov.br NÚMERO CRESCENTE DE TRANSPLANTES DE ÓRGÃOS NO BRASIL n/1.000.000 Ano

26 2001-2007 http://portal.saude.gov.br EVOLUÇÃO DO TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS SÓLIDOS NO BRASIL Ano n 20.323 1.949 1.168 521 290

27 2001-2007 http://portal.saude.gov.br EVOLUÇÃO DO TMO NO BRASIL Ano n 7.961

28 J Clin Invest 2004; 114:1364-70

29 ● Depleção de linfócitos ● Desvio de rota dos linfócitos ● Bloqueio das vias de resposta linfocitária Halloran PF. N Engl J Med 2004; 351:2715-29

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31 ● CiclosporinaFixa-se à ciclofilina. Inibe a calcineurin fosfatase e a ativação do Linf-T. ● TacrolimusFixa-se à FKBP12. Inibe a calcineurin fosfatase e a ativação do Linf-T. ● SirolimusFixa-se à FKBP12. Inibe a rapamicina e a proliferação do Linf-T pela IL2 ● Micofenolato de Mofetil Inibe a síntese do monofosfato de guanosina. Bloqueia a síntese das purinas. Previne a proliferação de células T e B ● Azathioprina Converte a 6-mercaptopurina no inibidor tissular da metaloproteinase, transformada em tioguanina-nucleotídeo, que interfere na síntese do DNA. Inibe a síntese das purinas

32 Herpesvirus - 2 a 6 meses pós-Tx VIRUSCONDIÇÕES ASSOCIADAS ● Herpes simplexPneumonia (raro) ● Varicela zosterReativação (freqüente e, por vezes, disseminada) ● Epstein-BarrDoenças linfoproliferativas ● CitomegalovírusPneumonia ● Herpes 6Leucopenia ● Herpes 8Sarcoma de Kaposi Respiration 1999; 66:199-207

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34 INCIDENCE OF CMV DISEASE ACCORDING TO SEROSTATUS OF DONORS AND RECIPIENTS FOLLOWING SOLID-ORGAN TRANSPLANTATION Doador / ReceptorCMV-Infecção % CMV-Doença % ● Negativo / Negativo00 ● Negativo / Positivo7020 ● Positivo / Positivo7020 ● Positivo / Negativo8070 ● Pulsoterapia ou anticorpos monoclonais 8060 Tamm M. Respiration 1999; 66:199-207

35 ●Inibem a ativação das células B ●Inibem a função das células T ●Inibem o recrutamento e ativação de neutrófilos ●Reduzem a habilidade dos MA para eliminar esporos de fungos IMUNOSSUPRESSÃO INDUZIDA POR CORTICÓIDES

36 n=116 PNEUMOCYSTIS CARINII PNEUMONIA IN PATIENTS WITHOUT ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME: ASSOCIATED ILLNESS AND PRIOR CORTICOSTEROID THERAPY Yale SH et al. Mayo Clin Proc.1996; 71:5-13 Onco-hematológicas Transplantes Inflamatórias Tumores sólidos Miscelânia 30% 25% 22% 13% 10% ●Corticóides: 105 (91%) ●Tempo: 12 semanas ●Dose: 30mg/dia ●25% usando 16mg/dia

37 ●Depressão da função dos PMN (+acidose) ●Aderêcia leucocitária ●Quimiotaxia ●Fagocitose Distúrbios imunológicos Joshi M et al. N Engl J Med 1999; 341:1906-12

38 Niels K. Jerne Georges J. F. Kohler César Milstein 1911-1994 1946-1995 1927-2002

39 TERAPIA BIOLÓGICA PARA DOENÇAS INFLAMATÓRIAS E AUTO-IMUNES SUBSTÂNCIANOME COMERCIAL CARACTERÍSTICAS ● InfliximabRemicade® Anti-TNF  quimérico monoclonal IgG1 ● AdalimumabHumira® Anti-TNF  totalmente humanizado ● EtanerceptEmbrel®Fusão recombinante do receptor 75KDa do TNF com IgG1 ● AbateceptOrencia® Anti-TNF . Fixa-se às CD80 e CD 86

40 n e n/1000.000 Branten AJW. The Journal of Medicina 2008; 66:50-2 INFECÇÕESINFLIXIMABETARNECEPT ●Tuberculose106 (54)32 (28) ●Histoplasmose37 (19)3 (2,7) ●Micobactérias Atípicas22 (11)7 (6,2) ●Candidose20 (10)6 (5,3) ●Aspergillose17 (8,6)7 (6,2) ●Listeriose17 (8,6)1 (0,88) ●Cryptococcose10 (5,1)8 (7,1) ●Coccidioidomicose11 (5,6)1 (0,88) ●Nocardiose7 (3,6)1 (0,88) ● Toxoplasmose4 (2,0)(0) TOTAL255 (130)68 (60)

41 ● TNF  aumenta a habilidade dos macrófagos para a fagocitose de microorganismos intracelulares e é necessário para a formação de granulomas. ● A interrupção da atividade do TNF  compromete a imunidade celular, que impede a capacidade de enclausuramento de patógenos intracelulares. ● O risco de reativação de tuberculose é 5x maior. ● As formas extra-pulmonares são mais freqüentes e costumam ocorrer em 12 semanas (1-52 sem). ● Antes de iniciar anti-TNF  deve-se rastrear TB. Verhave JC et al. The Journal of Medicina 2008; 66:80

42 INFECÇÕES PULMONARES NO IMUNOCOMPROMETIDO NÃO-SIDA Epidemiologia e Imunologia do Imunocomprometido Belo Horizonte, MG 8-9 de agosto de 2008 Jorge Pereira FMB/UFBA III CURSO NACIONAL DE INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS