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Imunologia 2001/2002Prof.Doutor José Cabeda Immunologia Citoquinas Moléculas de superfície Apoptose.

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1 Imunologia 2001/2002Prof.Doutor José Cabeda Immunologia Citoquinas Moléculas de superfície Apoptose

2 Infection Phagocyte activation How immune cells communicate: SOLUBLE MEDIATORS CYTOKINES & CHEMOKINES Diverse collection of soluble proteins made by cells that affect the behaviour of other cells. The balance & level of cytokines and chemokines secreted affects the outcome of the response INFLAMMATION Early events involve endothelial cells and result in the accumulation of fluid, plasma proteins & leucocytes. Later events involve the activation and maturation of lymphocytes and other granulocytes.

3 How immune cells communicate: CELL-CELL CONTACT Peripheral lymphoid tissues trap antigen-containing phagocytic cells and concentrate cells together to promote cell-cell contact. Cell-cell contact occurs at many stages of immune responses. T CTL T B Y Ab production Accessory cell activation Antigen presentation Target cell Killing

4 Modo de Acção das citoquinas

5 Propriedades das citoquinas

6 Detecção de citoquinas: ELISA

7 Activation of M in vitro +/- Cytokine secretion Remove cytokine containing supernatant Test for effect on other cells Which cytokine? Detecção de citoquinas:Bioensaios

8 Include an antibody that blocks interleukin-1 Test for a characteristic effect on other cells e.g. interleukin-1 Induces proliferation in thymocytes - IL-1 present + IL-1 absent + Especificidade dos bioensaios

9 Actividade das citoquinas

10 Funções de algumas citoquinas (1)

11 Funções de algumas citoquinas (2)

12 Funções de algumas citoquinas (3)

13 Funções de algumas citoquinas (4)

14 Familias de receptores para citoquinas

15 Subfamilias de receptores da classe I

16 Transdução de sinal através de subunidade comum

17 Formas alternativas de Receptores de interleuquinas

18 Transdução de sinal mediado por Receptores de Citoquinas

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20 Células Th1 e Th2

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30 Regulação de células Th

31 As Moleculas de superficie medeiam a interacção celular Expression and level of expression controls cell-cell adhesion Activation can induce expression. Cell adhesion, migration, antigen specificity, antigen presentation, costimulation, helper function, effector function. Cell surface molecules influenced by activation include cytokine receptors. Resting cells Activated cells

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36 Apoptose Processo fisiológico de morte celular programada Processo fisiológico de morte celular programada Processo activo Processo activo Inibição deste processo é: Inibição deste processo é: Activa Activa Altamente regulada Altamente regulada

37 Os processos bioquímicos da apoptose Proteólise Proteólise Fragmentação genómica Fragmentação genómica Perda de assimetria da membrana celular Perda de assimetria da membrana celular Fragmentação celular Fragmentação celular

38 Apoptose mediada por sinais internos à célula A membrana da mitocondria contém bcl-2 ligado a Apaf-1 A membrana da mitocondria contém bcl-2 ligado a Apaf-1 Dano interno provoca: Dano interno provoca: Dissociação entre o bcl-2 e Apaf-1 Dissociação entre o bcl-2 e Apaf-1 Saída de cyt-c para o citoplasma Saída de cyt-c para o citoplasma O cyt-c e o Apaf ligam-se a caspase-9 formando o apoptosoma (com ATP) O cyt-c e o Apaf ligam-se a caspase-9 formando o apoptosoma (com ATP) Os apoptosomas agregam, a caspase-9 inicia uma cascata de activação de caspases por proteólise Os apoptosomas agregam, a caspase-9 inicia uma cascata de activação de caspases por proteólise Degradação de proteínas estruturais do citosol Degradação de proteínas estruturais do citosol Degradação do DNA nuclear Degradação do DNA nuclear

39 Apoptose mediana por sinais externos à célula Fas e o receptor do TNF são proteínas de membrana constitucionais Fas e o receptor do TNF são proteínas de membrana constitucionais A ligação de FasL e TNF induz: A ligação de FasL e TNF induz: Activação de caspase 8 Activação de caspase 8 Inicia a cascata de activação de caspases Inicia a cascata de activação de caspases Degradação de proteínas estruturantesDegradação de proteínas estruturantes Degradação do DNA nuclearDegradação do DNA nuclear

40 Apoptose em patologias Cancro Cancro Inibição da apoptose Inibição da apoptose HPV inactiva o promotor do p53 HPV inactiva o promotor do p53 EBV aumenta a produção de bcl-2 EBV aumenta a produção de bcl-2 Algumas Leucemias B expressam níveis elevados de bcl-2 Algumas Leucemias B expressam níveis elevados de bcl-2 Melanoma inibe a expressão de Apaf-1 Melanoma inibe a expressão de Apaf-1 Alguns tipos de cancros do pulmão e do colon secretam uma proteína que bloqueia o FasL Alguns tipos de cancros do pulmão e do colon secretam uma proteína que bloqueia o FasL Alguns tipos de tumores expressam níveis elevados de FasL induzindo apoptose nas CTL que com elas interactuam Alguns tipos de tumores expressam níveis elevados de FasL induzindo apoptose nas CTL que com elas interactuam Doenças Auto-imunes Doenças Auto-imunes Defeitos na indução de apoptose Defeitos na indução de apoptose Defeitos na selecção celular Defeitos na selecção celular Dificuldade em desligar as respostas imunológicas Dificuldade em desligar as respostas imunológicas Imunodeficiências Imunodeficiências Excesso de apoptose Excesso de apoptose Deficiências na selecção positiva Deficiências na selecção positiva


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