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Imunologia 2001/2002Prof.Doutor José Cabeda Immunologia Teoria Clonal Características dos Epitopes T e B Linfócitos B, Linfócitos T Imunoglobulinas Recombinação.

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1 Imunologia 2001/2002Prof.Doutor José Cabeda Immunologia Teoria Clonal Características dos Epitopes T e B Linfócitos B, Linfócitos T Imunoglobulinas Recombinação somática

2 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal A teoria clonal Linfócitos B Linfócitos B Imunoglobulinas Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T

3 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Propriedades dos epitopes B As características dos epitopes B são determinadas pela conformação do epitope e do anticorpo As características dos epitopes B são determinadas pela conformação do epitope e do anticorpo Modelo da chave fechadura Modelo da chave fechadura Tamanho limitado pelo tamanho do anticorpo Tamanho limitado pelo tamanho do anticorpo Dois modelos Dois modelos O epitope encaixa num bolso do anticorpo O epitope encaixa num bolso do anticorpo Carbohidratos, oligonucleótidos, haptenosCarbohidratos, oligonucleótidos, haptenos O epitope consiste numa superfície externa de uma estrutura mais complexa, a qual é complementar da do anticorpo O epitope consiste numa superfície externa de uma estrutura mais complexa, a qual é complementar da do anticorpo Proteínas globularesProteínas globulares O epitope é sempre uma zona externa e acessível O epitope é sempre uma zona externa e acessível Numa proteína o epitope pode conter a.a. não sequenciais Numa proteína o epitope pode conter a.a. não sequenciais Os epitopes B tendem a consistir em regiões flexíveis dos imunogénios Os epitopes B tendem a consistir em regiões flexíveis dos imunogénios Proteínas complexas têm múltiplos epitopes B, alguns dos quais são imunodominantes Proteínas complexas têm múltiplos epitopes B, alguns dos quais são imunodominantes

4 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Propriedades dos epitopes T Se a imunização for feita com epitopes nativos Se a imunização for feita com epitopes nativos A memória B é restrita a epitopes nativos A memória B é restrita a epitopes nativos A memória T inclui epitopes nativos e desnaturados A memória T inclui epitopes nativos e desnaturados As células T não reconhecem antigénios solúveis nativos, mas antigénios processados pelas APC e apresentados pelo MHC As células T não reconhecem antigénios solúveis nativos, mas antigénios processados pelas APC e apresentados pelo MHC Péptidos antigénicos para as células T formam um complexo tripartido: MHC-Antigénio-TCR Péptidos antigénicos para as células T formam um complexo tripartido: MHC-Antigénio-TCR Os Antigénios têm que ter: Os Antigénios têm que ter: zonas de afinidade ao MHC (a agregotope) zonas de afinidade ao MHC (a agregotope) Baixa selectividade (muitos péptidos ligam-se ao mesmo MHC)Baixa selectividade (muitos péptidos ligam-se ao mesmo MHC) zonas de afinidade ao TCR( o epitope) zonas de afinidade ao TCR( o epitope) Alta selectividadeAlta selectividade Os epitopes T são sempre sequenciais Os epitopes T são sempre sequenciais Os epitopes T são frequentemente internos na molécula Os epitopes T são frequentemente internos na molécula Os epitopes dominantes são determinados em parte pelo MHC Os epitopes dominantes são determinados em parte pelo MHC

5 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal A teoria clonal Linfócitos B Linfócitos B Imunoglobulinas Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T

6 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A teoria clonal (I)

7 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A teoria clonal (II)

8 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A teoria clonal (III)

9 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda No. of cell divisions No. of cells with useful specificity Threshold of protective effector function Selecção clonal induz proliferação e aumenta a frequencia das células efectoras

10 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Antigen receptors recognising self antigens can be individually purged from the antigen receptor REPERTOIRE before clonal expansion !!!! Cells specific for self antigen !!!! Opportunity to remove harmful specificity at an early stage of development IMMUNOLOGICAL TOLERANCE Clonal nature of adaptive immune response allows for removal of harmful cells

11 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal A teoria clonal Linfócitos B Linfócitos B Imunoglobulinas Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T

12 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Estrutura das Imunoglobulinas (I) Uma zona constante que determina a função efectora Uma zona constante que determina a função efectora Uma zona variável que determina a especificidade Uma zona variável que determina a especificidade

13 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Estrutura das Imunoglobulinas (II) Cada zona é formada por 2 cadeias polipeptidicas unidas por pontes disulfureto: Cada zona é formada por 2 cadeias polipeptidicas unidas por pontes disulfureto: Cadeia Leve (L) Cadeia Leve (L) ou ou Cadeia Pesada (H) Cadeia Pesada (H) ou ou

14 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Estrutura das Imunoglobulinas (III) Cada cadeia é formada por domínios: Cada cadeia é formada por domínios: Cadeia H Cadeia H V H, C H 1, C H 2, C H 3 V H, C H 1, C H 2, C H 3 Cadeia L Cadeia L V, C L V, C L

15 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Estrutura das Imunoglobulinas (IV) Decomposição química das Ig Decomposição química das Ig Fc Fc Fab Fab F(ab) 2 F(ab) 2 Cadeias L e H Cadeias L e H

16 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Classes das Imunoglobulinas (I) A classe das imunoglobulinas é determinada pelo isotipo da respectiva cadeia pesada

17 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Classes das Imunoglobulinas (II)

18 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Domínios das imunoglobulinas Cadeias Estabilizadas por S-S Domínios hipervariáveis nas zonas de ligação das cadeias b

19 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda O domínio da região variável Regiões hipervariáveis (HV) Formam a zona de ligação ao antigénio (Complementary Determining Region) Situam-se nos loops entre as cadeias Flexíveis => modificações conformacionais após a ligação ao antigénio Regiões Framework (FR)

20 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda O domínio das regiões constantes C L e C H 1 Extendem os braços Fab, aumentando sua rotação máxima Mantêm juntos o V H e V L (S-S) Aumenta o número de combinações V H /V L possíveis, estabilizando-as Hinge Region Cadeias, e Rica em resíduos de prolina Flexível Faz com que os braços fab assumam angulos variáveis, quando ligados ao antigénio

21 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda O domínio das regiões constantes IgA, IgD, IgG C H 1, Hinge, C H 2, C H 3 IgE, IgM C H 1, C H 2, C H 3, C H 4 Função desconhecida Função desconhecida Cadeia paralela oligosacaridica Mais acessível ao meio Activação do complemento (IgG,IgM) Forma sIg e mIg Terminal COH Cel. Pré B -> mIgM Resting -> mIgM ou mIgD Memoria -> qualquer

22 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Propriedades das Ig 80% da Ig sérica IgG1,IgG3,IgG4 atravessam a placenta IgG3 é o + eficiente activador do complemento IgG4 não activa o complemento IgG1 e IgG3 ligam-se com alta afinidade ao receptor Fc, mediando a opsonização 10-15% da Ig sérica Ig predominante nas secreções (leite, saliva, lágrimas, muco boncrial, do tracto genitourinário e digestivo) 5-10% Ig sérica 1ª Ig produzida na resp. Imune Mediador da hipersensibilidade 0.2% Ig sérica mIGD sIgD função?

23 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal A teoria clonal Linfócitos B Linfócitos B Imunoglobulinas Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T

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27 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Y ` ` Immune effector mechanisms against extracellular pathogens & toxins NEUTRALISATION Y ` ` Y `` Y ` ` Toxin release blocked Prevents toxicity NEUTRALISING ANTIBODIES Adhesion to host cells blocked Prevents invasion

28 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Effector mechanisms against extracellular pathogens OPSONISATION Phagocytosis Bacteria in extracellular space Ab + binding Fc receptor

29 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Effector mechanisms against extracellular pathogens COMPLEMENT Bacteria in plasma Ab & COMPLEMENT + Phagocytosis Opsonisation binding Complement & Fc receptor Lysis

30 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal A teoria clonal Linfócitos B Linfócitos B Imunoglobulinas Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T

31 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Timo: Amadurecimento de Linf.T Células progenitoras entram e localizam-se no córtex do timo Células progenitoras entram e localizam-se no córtex do timo Dividem, e amadurecem, ao longo de 3 semanas Dividem, e amadurecem, ao longo de 3 semanas Rearranjam os genes TCR Rearranjam os genes TCR Sofrem selecção pos./neg. Sofrem selecção pos./neg.

32 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A selecção timica do repertório Rearranjos aleatórios originam especificidades aleatórias Rearranjos aleatórios originam especificidades aleatórias e e Só alguns rearranjos são úteis Só alguns rearranjos são úteis Alguns são auto-reactivos Alguns são auto-reactivos Alguns não reconhecem o MHC próprio Alguns não reconhecem o MHC próprio Alguns não são funcionais Alguns não são funcionais Os timócitos sofrem 2 tipos de selecção Os timócitos sofrem 2 tipos de selecção Positiva (As células que reconhecem o MHC próprio) Positiva (As células que reconhecem o MHC próprio) Negativa Negativa Rearranjos não funcionais Rearranjos não funcionais Alguns rearranjos auto-reactivos Alguns rearranjos auto-reactivos

33 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A Activação das células T Complexas vias de transdução de sinal Complexas vias de transdução de sinal Vários receptores envolvidos Vários receptores envolvidos Estimulação via TCR sem co-estimulação induz anergia Estimulação via TCR sem co-estimulação induz anergia

34 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Superantigénios Proliferação policlonal Proliferação policlonal Delecção policlonal

35 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os Linfócitos T e B Características dos Epitopes T e B Características dos Epitopes T e B A teoria clonal A teoria clonal Linfócitos B Linfócitos B Imunoglobulinas Imunoglobulinas Os linfócitos B na resposta Imunológica Os linfócitos B na resposta Imunológica Linfócitos T Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T Subtipos de Linfócitos T

36 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Subtipos de Linfócitos T Células Efectoras Células Efectoras Th Th Th1 (secretam IL2, IFN-, TNF- ; promovem a inflamação e hipersensibilidade e estimulam linfócitos Tc) Th1 (secretam IL2, IFN-, TNF- ; promovem a inflamação e hipersensibilidade e estimulam linfócitos Tc) Th2 (secretam IL4, IL5, IL6, IL10; estimulam a resposta B) Th2 (secretam IL4, IL5, IL6, IL10; estimulam a resposta B) Tc Tc Linf. T Memória (fenotipicamente semelhantes às células efectoras) Linf. T Memória (fenotipicamente semelhantes às células efectoras) (a maioria em circulação) (a maioria em circulação) (proporção significativa no intestino; combate aos tumores?) (proporção significativa no intestino; combate aos tumores?)

37 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Effector mechanisms against intracellular bacteria MACROPHAGE ACTIVATION Inflammatory T cell Th Resting Macrophage Cytokines Th Activated macrophage Activation of killing mechanisms

38 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda CTL Effector mechanisms against intracellular pathogens CYTOXICITY Viral infection CTL Lethal hit Target cell death CTL

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51 Imunologia 2001/2002Prof.Doutor José Cabeda Immunologia Curso de Análises Clinicas Aula Teórica Nº 5 Recombinação V(D)J: Os genes das Ig e TCR

52 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A teoria clonal centra-se na existência de receptores do antigénio clonotípicos : Linf. B : mIg Linf. T: TCR

53 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Similaridades e diferenças entre o TCR e as Ig

54 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A codificação genética do TCR e Ig NECESSIDADE BIOLÓGICA: NECESSIDADE BIOLÓGICA: Criar um número ilimitado de TCR Criar um número ilimitado de TCR LIMITAÇÃO PRÁTICA: LIMITAÇÃO PRÁTICA: O Genoma é limitado, pelo que pode codificar um número limitado de Proteínas O Genoma é limitado, pelo que pode codificar um número limitado de Proteínas RESPOSTA BIOLÓGICA: RESPOSTA BIOLÓGICA: O mecanismo de recombinação somática cria uma diversidade ilimitada a partir de um número limitado de elementos genéticos base O mecanismo de recombinação somática cria uma diversidade ilimitada a partir de um número limitado de elementos genéticos base

55 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os receptores do antigénio são codificados por mais que um gene Ig Ig Cadeias Pesadas: IgH Cadeias Pesadas: IgH Cadeias Leves: Ig e Ig Cadeias Leves: Ig e Ig TCR TCR Cadeia Cadeia

56 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os genes das Imunoglobulinas Cromossoma 12 Cromossoma 6 Cromossoma 16

57 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os genes do TCR

58 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os genes do TCR são diferentes em células diferenciadas e células indiferenciadas

59 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda O rearranjo somático

60 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Regulação da recombinação: as sequências sinal

61 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A recombinação somática segue a regra: A recombinação somática segue a regra: só rearranjam elementos com espaçadores de comprimentos diferentes. só rearranjam elementos com espaçadores de comprimentos diferentes. Regulação da recombinação

62 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Equação de recombinação

63 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Tipos de recombinação

64 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda As junções dos elementos V-D-J não são pré-definidas Delecção de nucleótidos de cada elemento Delecção de nucleótidos de cada elemento Adição de novos nucleótidos Adição de novos nucleótidos Nucleótidos P (origem numa estrutura palindrómica) Nucleótidos P (origem numa estrutura palindrómica) Nucleótidos N (adicionados aleatoriamente pela enzima TdT) Nucleótidos N (adicionados aleatoriamente pela enzima TdT) número potencial de TCR e TCR número potencial de TCR e TCR

65 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A origem dos nucleótidos P

66 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A origem dos Nucleótidos N

67 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Leitura dos segmentos D faz- se em 3 ordens de leitura

68 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Diversidade combinatorial

69 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Locais de diversidade de junção: os CDR

70 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Os CDR na estrutura proteica

71 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda A recombinação origina novos genes e novos clones Cada gene obtido é potencialmente diferente dos restantes Cada gene obtido é potencialmente diferente dos restantes Os genes do TCR de cada linfócito são diferentes dos de qualquer outra célula não linfóide Os genes do TCR de cada linfócito são diferentes dos de qualquer outra célula não linfóide A recombinação V(D)J A recombinação V(D)J ocorre precocemente na ontogenia das células ocorre precocemente na ontogenia das células determina a sua maturação na linhagem T determina a sua maturação na linhagem T cada célula origina um clone de células T cada célula origina um clone de células T

72 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Estimativas da diversidade

73 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Mutação somática dos genes das Ig Ocorre no centros germinais dos nódulos linfáticos Ocorre no centros germinais dos nódulos linfáticos Ocorre de forma aleatória Ocorre de forma aleatória A selecção dirigida pelo antigénio causa predominância de mutações nos CDR A selecção dirigida pelo antigénio causa predominância de mutações nos CDR Resulta num aumento da afinidade dos anticorpos Resulta num aumento da afinidade dos anticorpos

74 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda O TCR não sofre mutação somática

75 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda O Gene TCR no locus TCR

76 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Aplicações no laboratório de análises clínicas

77 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Necessidades Funcionais do TCR Reconhecer o péptido Reconhecer o péptido Reconhecer o HLA do indivíduo como tal Reconhecer o HLA do indivíduo como tal Reconhecer HLAs estranhos como tal Reconhecer HLAs estranhos como tal Estar ancorado na membrana Estar ancorado na membrana enviar sinais para o interior da célula após o reconhecimento do HLA/HLA+péptido enviar sinais para o interior da célula após o reconhecimento do HLA/HLA+péptido

78 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Estrutura do TCR (I) Heterodimero cujos polipéptidos se encontram unidos por ligações dissulfídricas Heterodimero cujos polipéptidos se encontram unidos por ligações dissulfídricas 2 formas diferentes, expressas em células diferentes 2 formas diferentes, expressas em células diferentes heterodimero (a maioria dos linfócitos T circulantes) heterodimero (a maioria dos linfócitos T circulantes) heterodimero (5-10% dos linfócitos T circulantes) heterodimero (5-10% dos linfócitos T circulantes) Ambos os heterodimeros são proteínas constitucionais da membrana citoplasmática Ambos os heterodimeros são proteínas constitucionais da membrana citoplasmática Ambos os heterodimeros se associam a um complexo proteico denominado CD3 Ambos os heterodimeros se associam a um complexo proteico denominado CD3 A maioria encontra-se no exterior da célula, possuindo ainda uma zona transmembranar, e uma muito curta cauda citoplasmática A maioria encontra-se no exterior da célula, possuindo ainda uma zona transmembranar, e uma muito curta cauda citoplasmática

79 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Estrutura do TCR (II) Existem 4 regiões de hipervaria- bilidade na sequência dos a.a. : Existem 4 regiões de hipervaria- bilidade na sequência dos a.a. : 3 zonas análogas às observadas nas imunoglobulinas, sendo por isso referidas com nomes análogos (CDR1 a CDR3 - complementary determining region). 3 zonas análogas às observadas nas imunoglobulinas, sendo por isso referidas com nomes análogos (CDR1 a CDR3 - complementary determining region). 1 zona denominada HV4 (Hypervariable region 4) 1 zona denominada HV4 (Hypervariable region 4) O CDR1, CDR2 e HV4 são codificados pelos genes V O CDR1, CDR2 e HV4 são codificados pelos genes V O CDR3 é codificado pela junção V(D)J O CDR3 é codificado pela junção V(D)J

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82 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Descobrindo especificidades de ligação Mutações no péptido seleccionam mutações complementares no CDR3

83 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Mutações nos resíduos das -hélices do HLA não induzem selecção nas V utilizadas: A mesma mutação tem efeito diverso, dependendo do péptido A mesma mutação tem efeito diverso, dependendo do péptido I I I I Sem estimulação X X >10 3 Sem efeito MCC(99K) MCC(99E)

84 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Mutações nos resíduos das -hélices do HLA não induzem selecção nas V utilizadas: TCR diferentes são diferentemente afectados pelas mesmas mutações TCR diferentes são diferentemente afectados pelas mesmas mutações I I Sem estimulação X X >10 3 Sem efeito

85 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Mutações nos resíduos das -hélices do HLA não induzem selecção nas V utilizadas: Não se observou nenhum padrão de comportamento do tipo mut. X-hélice - mut. CDR 1/CDR 2 Não se observou nenhum padrão de comportamento do tipo mut. X-hélice - mut. CDR 1/CDR 2

86 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda O CDR 3 é a principal força que governa a especificidade, sendo o HLA reconhecido como parte do todo, e não separadamente NOTA: verificar no diagrama que efectivamente o CDR 3 é a zona do TCR que mais contacta o péptido / HLA NOTA: verificar no diagrama que efectivamente o CDR 3 é a zona do TCR que mais contacta o péptido / HLA

87 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda O H4 está particularmente envolvido nas ligações tipo super antigénio. O H4 está particularmente envolvido nas ligações tipo super antigénio.

88 Imunologia 2001/2002Prof. Doutor José Cabeda Factores que influenciam a diversidade do TCR Tolerancia Tolerancia Rearranjos constructivos Rearranjos constructivos Selecção negativa Selecção negativa Selecção Positiva Selecção Positiva Estrutura do péptido Estrutura do péptido péptidos c/ a.a. volumosos nos resíduos expostos originam repertórios mais diversos péptidos c/ a.a. volumosos nos resíduos expostos originam repertórios mais diversos Concentração/densidade do ligando Concentração/densidade do ligando [] estimula apenas os TCR de maior afinidade [] estimula apenas os TCR de maior afinidade Repertório de TCR limitado relatos contraditórios sobre a influencia de delecções de Vß na diversidade do repertório especifico Superantigénios Não especificos p/ péptido mas p/ Vß activação policlonal superantigénios endógenos originam delecção de expressão de Vß à periferia


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