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 As porfírias são um grupo de doenças em sua maioria hereditárias, ocasionadas por distúrbios enzimáticos na biossíntese do heme, no fígado ou na medula.

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2  As porfírias são um grupo de doenças em sua maioria hereditárias, ocasionadas por distúrbios enzimáticos na biossíntese do heme, no fígado ou na medula óssea, com o acúmulo de porfirinas e seus precursores

3  Os porfirinogênios não são pigmentados e não fluorescem, mas são rapidamente oxidados às porfirinas correspondentes.  Estes são pigmentos que exibem fluorescência vermelha, absorvendo energia principalmente na faixa de 400 a 410nm e em menor intensidade entre 500 e 600nM

4  Erros Inatos do Metabolismo.  Grupo de distúrbios causados por anormalidades da síntese do heme.  Podem ser genéticas ou adquiridas.  São provocadas por deficiências das enzimas implicadas na síntese do heme e que levam à superprodução e acumulo de porfirinas.  A deficiência de cada uma das oito enzimas necessárias à produção do Heme produz um tipo particular de Porfiria

5  O reconhecimento do acúmulo e da excreção aumentada destes compostos, em doenças metabólicas, data de 1874 quando do relato de um caso com sinais e sintomas sugestivos de porfíria eritropoiética congênita.  Os legendários lobisomens e os vampiros

6  Cada forma clínica de porfíria encontra-se associada a um determinado defeito enzimático na biossíntese do heme

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9  A Porfíria Aguda Intermitente (P.A.I.) tem sido a mais estudada a nível molecular.  Geneticamente heterogênea, possui pelo menos quatro genes mutantes distintos para a Porfobilinogênio deaminase, sendo que dois caracterizam-se pela diminuição da atividade enzimática e os outros dois pela produção de proteína enzimática alterada.

10  FOTODINÂMICA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS › As porfirinas depositadas na pele ou circulando nos vasos sangüíneos da derme são ativadas pela luz ultravioleta de ondas longas principalmente na faixa de Soret ( nm), capazes de penetrar através de vidros comuns. › As moléculas das porfirinas excitadas reagem desta forma diretamente com oxigênio molecular formando peróxidos que liberam O++ e lesam tecidos oxidando membranas lipídicas, reagindo com proteínas, oxidando ácidos nucléicos, interferindo nas funções das organelas celulares e ativando complemento no soro.

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12  FOTODINÂMICA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS › Os diferentes sintomas das Porfirias, entretanto, podem estar relacionados às propriedades físico-químicas de cada porfirina. › Em modelo experimental, por exemplo, as Protoporfirinas acumulam-se predominantemente nas mitocôndrias e em membranas biológicas, enquanto que as uroporfirinas acumulam-se predominantemente em lisossomos. › Isto explicaria em parte os sintomas de fotossensibilidade aguda com dor e eritema nas Protoporfírias e a evolução crônica, marcada pela fragilidade cutânea, na Porfíria Cutânea Tarda.

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14  Fotodinâmica e manifestações clínicas › A dor abdominal é considerada um dos sintomas neurológicos mais comuns nas porfírias, por comprometimento do sistema nervoso autônomo. › Entretanto, a patogenia destas manifestações não está esclarecida. › Sabe-se que o ALA age como uma neurotoxina e que a deficiência do heme poderia alterar nas funções neurológicas de forma direta e indireta (provocando no fígado aumento de triptofano e 5-hidroxitriptofano).

15  PORFIRIAS ERITROPOIÉTICAS – Não aguda 1. Porfiria eritropoiética congênita 2. Protoporfiria eritropoiética 3. Coproporfiria eritropoiética  PORFIRIAS HEPÁTICAS - AGUDAS 1. Porfiria aguda intermitente (PAI) 2. Porfiria variegata ou mista 3. Coproporfiria hereditária 4. Porfiria por deficiência de ALA deidratase  PORFIRIA HEPÁTICA – NÃO AGUDA 1. Porfiria cutânea tardia (PCT)  PORFIRIA HEPATOERITROPOIÉTICA

16  Classificação › Tradicionalmente as Porfírias têm sido classificadas em dois grandes grupos, tendo por base o local de maior produção de porfirinas- Porfirias Eritropoiéticas e Porfírias Hepáticas. › No entanto, evidências de superprodução de porfirinas em ambos os tecidos tornam esta sistemática insatisfatória, mantendo-se sua utilização por motivos didáticos

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19  Classificação › Recentemente, Cripp sugere que as Porfírias sejam convenientemente agrupadas de acordo com os sintomas apresentados

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21  Doença extremamente rara,  Autossômica recessiva,  Inicia-se entre dois a três anos de idade, com fotossensibilidade acentuada, urina de coloração avermelhada, esplenomegalia e anemia hemolítica.

22  Deficiência da uroporfirinogênio III sintetase,  Consequente excesso de uro e coproporfirina I na urina, plasma, fezes, eritrócitos e medula óssea- Urina vermelha

23  Com a lâmpada de Wood pode-se obter fluorescência dos dentes, unhas, urina, da suspensão aquosa de fezes; e com o microscópio de fluorescência pode-se observar a fluorescência vermelha dos eritrócitos em esfregação de sangue periférico.  As lesões vésico-bolhosas recorrentes levam a cicatrizes retráteis, ulcerações, mutilações e deformidades dos dedos, unhas, nariz e orelhas.

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25  Conjuntivite  Hipertricose na face e extremidades  Ceratite  Hiperpigmentação  Retardo de crescimento  Fragilidade óssea devido a hiperplasia da medula óssea que se insinua na cortical  Aumento de reticulócitos.

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27  Esplenomegalia  Anemia hemolítica  Trombocitopenia  Fotossensibilidade  Alopecia cicatricial  Onicólise  Coiloníquia  Melanoníquia

28  TRATAMENTO  Fotoproteção  Betacaroteno VO.  Nas formas graves há necessidade de hemodiálise, esplenectomia e transplante de medula óssea.

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30  Prognóstico:  Muito reservado, poucos pacientes ultrapassam a quarta ou quinta décadas da vida  Morte por anemia hemolítica, hemossiderose, cirrose hepática e falência hepatorrenal.

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33  Autossômica dominante,  Uma das mais freqüentes,  Determinada pela deficiência da ferroquelase, enzima que acelera a incorporação do ferro na protoporfirina IX

34  Manifesta-se sintomaticamente entre dois e cinco anos de idade  Fotossensibilidade acentuada e dolorosa, caracterizada por eritema, ardência e prurido após curtos períodos de exposição, que podem regredir em 24 horas ou persistir com lesões papulovesiculosas por períodos mais longos  Placas edematosas, eritema, urticária, púrpura, raras bolhas. Posteriormente surgem cicatrizes, alterações articulares, infiltração difusa, prurido e queimação durante a exposição solar.  Evoluindo com eczematização, hipo e hiperpigmentação e cutis romboidal

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37  Em alguns pacientes há hipersensibilidade que responde favoravelmente à esplenectomia.  Pode ocorrer Fibrose portal e periportal com deposição de pigmento nos canalículos biliares, levando a Insuficiência hepática.  Colecistite e colelitíase tem sido descritas devido a cálculos de protoporfirina IX.

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39  Há acúmulos de protoporfirinas nos eritrócitos, plasma, medula óssea, bile e fezes. Pode ser demonstrada a fluorescência dos eritrócitos por microscópio de fluorescência.  Não há protoporfirina na urina devido a insolubilidade da mesma na água.  Fotoproteção é mais importante.  Nas crises graves: hospitalização, proteção solar total e ventilação. Pode ser utilizado betacaroteno VO, PUVA ou UVB de banda estreita de curta duração

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41  Muito rara, por isso necessita de maiores conhecimentos a respeito de suas alterações metabólicas.  Há elevados níveis de coproporfirina nos eritrócitos e níveis mais baixos de uro e protoporfirina nos eritrócitos e nas fezes.  Lesões semelhantes às da PPE  Não há alterações na urina.  Nas áreas expostas ha intenso edema de fotossensibilização.

42  Alterações bioquímicas de porfíria hepática e protoporfíria eritropoiética,  Severa deficiência de uroporfirinogênio decarboxilase  Autossômica recessiva

43  Os sintomas iniciam-se na infância, em torno de cinco anos,  Intensa fotossensibilidade, com vesículas em áreas expostas e fragilidade cutânea que se sobrepõem aos da doença de Gunther devido a mutilações e cicatrizes  Bolhas, erosões, cicatrizes, mutilações, hipertricose.  Em fases mais tardias, há cicatrizes esclerodermiformes, hiperpigmentação e deformidades mutilantes acrais

44  Eritrodontia  Anemia hemolítica severa  Hepatoesplenomegalia  Caracteriza-se ainda pela presença de zinco-protoporfirina nos eritrócitos e isocoproporfirinas na urina e fezes.  A atividade de Uroporfirinogênio decarboxilase encontra-se reduzida a cerca de 5 % a 10% do normal.

45  É uma doença rara,  Autossômica dominante,  Devido a deficiência da porfobilinogênio deaminase,  Caracterizando-se pelo acúmulo de ALA e porfobilinogêrnio na urina, que pode ser demonstrado pelo teste de Watson-Schwartz.

46  Não ocorre fotossensibilização.  A doença manifesta-se sempre após a puberdade, principalmente em mulheres.  Ocorrem episódios de dor abdominal associada a vômito e constipação, além de paresia e paralisias periféricas e quadros de psiconeurose  Não apresenta lesões cutâneas.  Não há tratamento específico: hospitalização, glicose, hematina e retirada das drogas agravantes.

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48  Estas crises podem ser desencadeadas por barbitúricos, sulfonamidas, dapsona, griseofulvina, anticonvulsivantes, sulfo-niluréia e estrógenos, além do jejum e do stress.  É comum a laparotomia branca nestes pacientes, bem como a confusão diagnóstica com doenças neurológicas e psiquiátricas.  A urina fresca costuma ser clara, escurecendo quando deixada em repouso.  Os episódios agudos podem ainda seguir qualquer doença febril, ciclos menstruais ou ocorrer durante a gravidez.

49  Geralmente manifesta-se em adultos entre a terceira e a quarta décadas, porém raramente ocorre em crianças, abaixo aos 15 anos.  Afeta mais homens do que mulheres,  É a forma mais comum de porfiria, considerada dominante, devido a deficiência da Uroporfirinogênio decarboxilase, ocorrendo eliminação de uro e coproporfirina na urina e fezes e deposição de porfirinas também na pele, com fotossensibilização e lesões cutâneas.

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51  Vesículas e bolhas principalmente no dorso das mãos e demais áreas expostas  Erosões e ulcerações  Fragilidade cutânea  Hipertricose  Melanose.  Cronicamente ocorrem ainda mília, alterações esclerodermiformes, áreas de atrofia e alterações ungueais como coiloníquia e estrias longitudinais pigmentadas

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53 Forma adquirida ou tipo I  Mais comum (75% dos casos). Acomete adultos maiores de 40 anos. Decorre da deficiência de uroporfobilinogênio decarboxilase no fígado.  Principais fatores de risco para o desenvolvimento de PCT: hemocromatose genética subclínica, hepatite C, álcool e estrógeno (anticoncepcional oral, terapia de reposição hormonal oral).

54 Tipo hereditários ou tipo II  Autossômica dominante com baixa penetração é mais comum em jovens. História familiar em menos de 7%.  Lesões cutâneas: eritema, vesico-bolhas e erosões após exposição solar.  Aumento da fragilidade cutânea na pele fotoexposta, principalmente no dorso das mãos e antebraços.  Traumas mínimos laceram a pele, deixando erosões bem delimitadas.  Ocorre bolhas de até 1cm de diâmetro e dolorosas que evoluem com crostas e resolvem-se em algumas semanas, deixando cicatrizes atróficas, milio e hiper ou hipocromia reticulada.  O acúmulo de porfirina é carcinogênico para o fígado, havendo risco adicional de carcinoma hepatocelular.  A urina é vermelha.

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56  É basicamente uma doença hepática, podendo ser também precipitada por cirrose alcoólica, por estrógenos, pela ingestão de hexaclorobenzeno, pelo álcool e por cirrose devido a arsenicalismo crônico.  Associação com diabetes em cerca de 25 a 50% aos casos.  Doses mais elevadas de cloroquina podem provocar exacerbações transitórias com febre, vômitos e piora da função hepática, seguidas de remissão.

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58  Autossômica dominante, por deficiência da Protoporfirinogênio oxidase, representa uma combinação entre a Aguda Intermitente e a Cutânea Tarda.  Inicia-se sempre após a puberdade, geralmente entre a quarta e quinta décadas.  Ocorrem manifestações sistêmicas como dores abdominais, sintomas neurológicos centrais ou periféricos e distúrbios psiquiátricos, além de sintomas cutâneos por fotossensibilização (vesículas, hipertricose, mília, cicatrizes e cutis romboidalis).

59  Os pacientes podem apresentar apenas sintomas cutâneos ou apenas manifestações sistêmicas ou ambos.  Ocorrem surtos agudos como na Porfiria Aguda Intermitente e a exposição a drogas como sulfa, griseofulvina e barbitúricos, bem como situações de stress, podem desencadear crises.

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61  Há níveis elevados de ALA, PBG e coproporfirina na urina, PBG na bile e protoporfirina nas fezes.  A urina apresenta fluorescência com a lâmpada de Wood e o teste para PBG com o aldeído de Ehrlich (Watson- Schwartz) é positivo.

62  Trata-se de uma doença rara, autossômica dominante, que ocorre por deficiência da Coproporfirinogênio, com excesso de ALA, PBG e coproporfirina na urina e de coproporfirina nas fezes.  Evolui com surtos agudos, fotossensibilização, lesões cutâneas semelhantes as da Porfiria Cutânea Tarda e sintomas de disfunção neurológica.

63  Muito rara.  É autossômica dominante e acomete qualquer idade.  Apresenta sintomas semelhantes à PAI.

64  Histopatologia › O quadro histopatológico isoladamente não é suficiente para se firmar o diagnóstico de Porfiria.

65 Histopatologia › Na derme, depósitos de substância hialina PAS- positiva-diastase-resistente, que se situam principalmente em torno de vasos capilares. › Presença excessiva de colágeno tipo IV em torno de vasos. › Nas lesões bolhosas a membrana PAS-positiva- diastase-resistente fica no assoalho da bolha, e a reação inflamatória e geralmente escassa na ausência de infecção secundária.

66  Histopatologia › A microscopia eletrônica há reduplicação da lâmina basal aos vasos capilares na derme superior e na junção dermoepidérmica. › À imunofluorescência encontra-se depósitos de IgG e em menor escala de IgM ou complemento em torno de vasos capilares na derme superior e na junção dermoepidérmica. › Estas alterações são comumente encontradas na P.C.T., porém não são patognomônicas, sendo também encontradas em outras formas de Porfirias.

67  Histopatologia › Na P.A.I. pode-se encontrar, no fígado, necrose centrolobular ou cirrose, além de focos de desmielinização em diversos níveis do sistema nervoso.

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69  Tratamento › Nas formas eritropoiéticas, com severa fotossensibilização, há indicação do uso de fotoprotetores opacos contendo óxido de zinco ou dióxido de titânio. › O beta-caroteno pode ser utilizado em doses que variam de 30 a 150mg/dia e seus efeitos se fazem notar em torno de um a três meses de uso. › Em pacientes com insuficiência hepática pode ser utilizada a associação de colestiramina (cerca de 12g/dia) e vitamina E (100 unid./dia), com melhora clínica e bioquímica.

70  Tratamento › Na Porfiria Cutânea Tarda a FLEBOTOMIA tem sido utilizada a intervalos de oito a 20 dias, retirando-se entre 300 a 500ml de sangue para manter o nível de ferro sérico entre 50 a 60 microgramas/ 100ml. › Os sintomas cutâneos de fotossensibilização melhoram em semanas, mas os níveis de porfirinas na urina demoram de seis a oito meses para voltar ao normal. m › São necessários em geral de três a 12 sessões de flebotomia, após as quais os sintomas continuam a melhorar. › O controle pode ser feito com dosagens de ferro sérico, que deve ser mantido abaixo de 60 µg/ 100ml e pela dosagem de porfirinas na urina, que devem ser mantidas abaixo de 500 µg por 24 horas

71  Tratamento › Constituem contra-indicação para a flebotomia a angina ou doença coronariana, miocardiopatia, insuficiência renal e lúpus eritematoso sistêmico. › Nestes pacientes a cloroquina pode ser utilizada em geral na dose de 500mg/dia e depois em dias alternados ou 100 a 125 mg duas a três vezes por semana, preferencialmente a hidroxicloroquina, por estar aparentemente menos relacionada a efeitos colaterais como a retinopatia. › Estes antimaláricos formam complexos hidrossolúveis com as porfirinas no fígado, que são prontamente removidos e excretados pela urina. › Se a dosagem for aquela usual para o tratamento de lúpus eritematoso ocorre uma maciça mobilização de porfirinas hepáticas, que solubilizadas e excretadas pela urina provocam crises de dor abdominal, febre e elevação de transaminases.

72 Tratamento  Nas crises agudas das porfirias hepáticas a utilização de infusão de grande quantidade de glicose (300 a 500g/dia) pode dar excelente resultado (a glicose inibiria a ALA- sintetase).  Em casos de dor abdominal discreta a administração oral pode ser suficiente.  Em pacientes que não toleram a glicose pode- se usar a hematina ou o heme-arginato.

73 Tratamento  A clorpromazina e a meperidina podem ainda ser necessárias para o alívio da dor.  É de grande importância o afastamento das substâncias desencadeantes, devendo ser evitados ainda o stress e o jejum.  o aconselhamento genético deve ser considerado em cada caso particularmente.

74  Dermatose vesicobolhosa, causada por fototoxicidade, que acomete pacientes renais crônicos em terapia de substituição renal (diálise peritoneal ou hemodiálise) cuja clínica e alterações histopatológicas são semelhantes à porfiria cutânea tarda (hepática crônica).

75  Outras condições como: drogas, câmaras de bronzeamento e PUVA também foram implicadas na etiologia da PP.  Exceto pela suspensão dos agentes causais e fotoproteção, não há tratamento baseado em evidência disponível até o momento, havendo relatos de controle clínico após o uso de N-acetilcisteína oral.

76  A PP apresenta semelhança clínicohistopatológica da porfiria cutânea tardia, porém, pode ser distinguida pela normalidade dos níveis séricos, urinários e nas fezes de porfirinas.  Ambas podem estar presentes nos pacientes renais crônicos  Após a suspensão da droga, ainda podem surgir novas lesões por até 5 semanas. A fragilidade da pele persiste por 6 meses.

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