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Instituto de Medicina Molecular Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Hospital de Santa Maria.

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1 Instituto de Medicina Molecular Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Hospital de Santa Maria

2 Prof. Doutora Ana Espada de Sousa Av. Prof Egas Moniz, Lisboa Tel:

3 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Estratégias de desenvolvimento de Vacina VIH Empirica Testar “antigenios” candidatos em ensaios clínicos Investigação Imunológica Para definir resposta protectora

4 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Questão fundamental na investigação de uma vacina Definir Resposta Imunitária Anti VIH Protectora (“correlatos” de protecção)

5 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Imunopatogénese da SIDA - principal questão: Qual é a causa da depleção progressiva de linfócitos T CD4+ associada à infecção HIV?

6 Redução do número de linfócitos “T helper” (CD4+) Vírus VIH tem como receptor Molécula CD4 Equívocos Conclusão: O vírus destrói Linfócitos CD4 e leva à depleção destes

7 < 1 : Os linfócitos destruídos pelo vírus não explicam o desaparecimento destas células O nº de linfócitos T helper infectados é muito baixo

8 Linfopénia CD4 Activação Crónica Viremia Imunopatogénese da infecção HIV/SIDA Imunologia Clínica Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2

9 Argumentos a favor do papel da hiperactivação linfocitária na patogénese da SIDA Hospedeiros naturais do SIV (ex: Soothy Mangabeys) – virémia alta sem perda de CD4 VIH-2 – depleção de CD4 correlaciona-se com hiperactivação linfocitária e não com a virémia Respostas discordantes ao HAART: -  dos CD4 na ausência de controlo da virémia - ausência de  dos CD4 com virémias indetectáveis

10 Imunodeficiencia associada ao VIH Diminuiçao dos linfocitos T CD4 Alteraçoes funcionais de linfocitos T Hiperactivaçao linfocitaria T

11 Modelos Clínicos de Investigação da Infecção HIV/SIDA Infecção Aguda Expostos não-infectados “Long-term non-progressors” Resposta à terapia anti-retroviral Infecção HIV2 - “Uma doença HIV atenuada” Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2

12 Science, 1986 The New England Journal of Medicine, 1987 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2

13 CD4 T Cell Depletion Is Linked Directly to Immune Activation in the Pathogenesis of HIV-1 and HIV-2 but Only Indirectly to the Viral Load Sousa A.E. et al. J Immunol 2002;169:3400 and Grossman et al. Nature Med 2002;8:319 CD4 counts cells/  l

14 Linfopénia CD4 Activação Crónica Virémia Células infectadas Replicação viral Linfopoiese HIV-1 Virémia HIV-2 Replicação viral Células infectadas Activação Crónica Linfopénia CD4 Linfopoiese Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2

15 CD4 Lymphopenia Immune-activation Viremia Infected cells Viral Production Lymphopoiesis HIV Immunopathogenesis Specific T cell responses Foxall et al J Virol 2008 Env Immunomodulatory Properties Cavaleiro et al. AIDS 2000 Cavaleiro et al. Eur J Immunol 2007 Cavaleiro et al AIDS Res Hum Retrov 2009 Role of T-cell activation Sousa et al J Immunol 2002 Grossman et al Nat Med 2002 Foxall et al Clin Immunol 2008 T-cell production Albuquerque et al J Immunol 2007 Albuquerque et al Clin Immunol 2007 Gautier et al J Virol 2007 Cell targets and viral persistency Soares et al J Virol 2006

16 Albuquerque AS et al. J. Immunol Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 A infecção HIV-2 associa-se a um menor compromisso da linfopoiese Gautier D et al. J. Virol. 2007

17 Albuqerque A et al. Clin Immunol 2007 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Os doentes HIV-1+ com respostas discordantes ao tratamento anti-retroviral (ART) exibem significativamente menor activação imunológica do que os doentes HIV-2+ não tratados com iguais níveis de CD4 e igualmente avirémicos

18 HIV-1 / SIDA 0,0001 0,001 0,01 1 0, Limite de detecção dos testes clínicos Erradicação???? Vírus latente em reservatórios Início terapêutica RNA-HIV no plasma (cópias/ml) Paragem terapêutica Inviabilidade da suspensão da terapêutica anti-retroviral Futuro: Modulação da resposta do sistema imunitário + Inibidores da Trancriptase Reversa Inibidores da Protease Inibidores da Entrada Viral Inibidores da Integrase Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2

19 Níveis semelhantes de DNA Proviral na infecção HIV1 e HIV2, sugerindo um número semelhante de células infectadas apesar das diferenças na virémia Como é que os reservatórios virais do HIV-2 são controlados na ausência de terapêutica antiretroviral? Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Soares R et al. J. Virol. 2006

20 Lymphopenia Immune-activation Viremia Infected cells Viral Production Lymphopoiesis HIV Immunopathogenesis

21 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Protecção Imunopatologia Hiper-activação crónica do sistema imunitário Compromisso da produção de linfócitos Relação HIV / Hospedeiro

22 Unidade de Imunologia Clínica Reconstituição Imunológica Transplante de medula óssea haploidêntico IL-7 Imunoalergologia Imunoterapia especifica Reacções adversas a medicamentos de base imunológia HIV / SIDA HIV-2 Imunodeficiências Primárias

23 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Publicações Seleccionadas Recentes da Unidade de Imunologia Clínica Albuquerque A.S., C.S. Cortesão, R.B. Foxall, R.S. Soares, R.M.M. Victorino, A.E. Sousa. (2007) Rate of increase in circulating IL-7 and loss of IL-7R  expression differ in HIV-1 and HIV-2 infections: two lymphopenic diseases with similar hyper immune-activation but distinct outcomes. J Immunol 178: Albuquerque A.S., R.B. Foxall, C.S. Cortesão, R.S. Soares, M. Doroana, A. Ribeiro, M. Lucas, F. Antunes, R.M.M. Victorino, A.E. Sousa. (2007) Low CD4 T-cell counts despite low levels of circulating HIV: Insights from the comparison of HIV-1 infected patients with a discordant response to antiretroviral therapy to patients with untreated advanced HIV-2 disease. Clin Immunol 125:67–75. Gautier D., S. Beq, C. S. Cortesão, A. E. Sousa and R. Cheynier. (2007) Efficient thymopoiesis participates in the maintenance of peripheral CD4 T-cells during chronic HIV-2 infection. J Virol 80: Cavaleiro R., G.J. Brunn, A.S. Albuquerque, R.M.M. Victorino, J.L. Platt, A.E. Sousa. Monocyte-mediated T-cell suppression by HIV-2 envelope proteins. (2007) Eur J Immunol 37: Soares R., R. Foxall, A. Albuquerque, C. Cortesão, M. Garcia, R.M.M. Victorino, A.E. Sousa. (2006) Increased Frequency of Circulating CCR5+ CD4+ T Cells in Human Immunodeficiency Virus Type 2 Infection. J. Virol. 80: Maria, V., Albuquerque, A., A. Loureiro, A. E. Sousa, R. M. M. Victorino (2004). Marked Drug-Specific T Helper Cell Responses In Pyritinol Associated Cholestatic Hepatitis. British Med J 328; Sousa, A. E., J. Carneiro, M. Meier-Schellersheim, Z. Grossman, and R. M. Victorino (2002). CD4 T cell depletion is linked directly to immune activation in the pathogenesis of HIV-1 and HIV-2 but only indirectly to the viral load. J Immunol 169: Grossman, Z., M. Meier-Schellersheim, A. E. Sousa, R. M. Victorino, and W. E. Paul (2002). CD4+ T-cell depletion in HIV infection: are we closer to understanding the cause? Nature Med 8: Sousa, A. E., A. F. Chaves, A. Loureiro, and R. M. Victorino (2001). Comparison of the frequency of interleukin (IL)- 2-, interferon-gamma-, and IL-4-producing T cells in 2 diseases, human immunodeficiency virus types 1 and 2, with distinct clinical outcomes. J Infect Dis 184:552-9.

24 Geografia das publicações na União Europeia: Investigação em VIH/SIDA, CountryNº Publications / 100,000 million ECU/EUR GDP/yearPublication/ 100,000 habitants/year Publication/ 100 new cases AIDS/year Austria Belgium Denmark Finland France Germany Greece Ireland Italy Luxembourg Netherlands Portugal Spain Sweden UK EU J.M. Ramos, C. Escolano, M. Masia, S. Padilla, F. Gutierrez, A. Martin Hospital General Universitario de Elche, Elche, Spain XIV Internacional AIDS Conference, Barcelona 2002 Abstract [TuPeD5054] Fonte: Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2

25 Vacinas A única vacina que levou à erradicação de uma das doenças mais generalizadas e mortais, a varíola, surgiu há 200 anos, quando não se tinha a mínima ideia sobre as bases moleculares/ celulares da resposta imunitária protectora. História de descoberta científica baseada num acaso que não escapou à observação de um clínico atento e astuto – Edward Jenner.

26 Limitações ao desenvolvimento de uma vacina profilática para o VIH Oren Cohen, Drew Weissman, and Anthony S. Fauci. The Immunopathogenesis of HIV Infection. In: William Paul ed. Fundamental Immunology. 4th Edition on CD-ROM Elevada taxa de mutação do VIH Diferentes subtipos nas várias regiões geográficas. In Weiss R. Nature Medicine, Jul 2004

27 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Protecção Imunopatologia Hiper-activação crónica do sistema imunitário Compromisso da produção de linfócitos Relação HIV / Hospedeiro

28 Linfopénia CD4 Activação imunológica crónica Virémia Células infectadas Replicação viral Linfopoiese Imunopatogénese HIV/SIDA

29 Razões para optimismo no desenvolvimento de uma vacina contra o HIV Alguns indivíduos infectados pelo HIV têm baixos níveis de replicação viral e não apresentam deterioração do sistema imunitário durante longos períodos de tempo, mesmo na ausência de terapêutica antiretroviral – “long term nonprogressors”. Indivíduos expostos ao HIV sujeitos a múltiplas exposições permanecem não infectados. No decurso normal da infecção pelo HIV, a imunidade celular suprime a virémia durante um longo período de tempo. Algumas vacinas experimentais em modelos animais de SIDA conferiram imunidade protectora. Em alguns ensaios clínicos de fase I/II, as vacinas candidatas têm sido bem toleradas e imunogénicas.

30 Razões para optimismo no desenvolvimento de uma vacina contra o HIV Alguns indivíduos infectados pelo HIV têm baixos níveis de replicação viral e não apresentam deterioração do sistema imunitário durante longos períodos de tempo, mesmo na ausência de terapêutica antiretroviral – “long term nonprogressors”. Indivíduos expostos ao HIV sujeitos a múltiplas exposições permanecem não infectados. No decurso normal da infecção pelo HIV, a imunidade celular suprime a virémia durante um longo período de tempo. Algumas vacinas experimentais em modelos animais de SIDA conferiram imunidade protectora. Em alguns ensaios clínicos de fase I/II, as vacinas candidatas têm sido bem toleradas e imunogénicas.

31 Ana Espada de Sousa Instituto de Medicina Molecular Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa

32 HIV-2 HIV-2 / SIDA Imunologia Clínica Reduzida quantidade de virus em circulação Muito lenta progressão para SIDA Sem impacto significativo na mortalidade na ausência de tratamento 5% dos casos notificados de infecção pelo HIV em Portugal são por HIV-2  Identificação da resposta imunitária protectora contra o HIV Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2

33 Western & Central Europe [ – 1.1 million] Middle East & North Africa [ – ] Sub-Saharan Africa 22.5 million [20.9 – 24.3 million] Eastern Europe & Central Asia 1.6 million [1.2 – 2.1 million] South & South-East Asia 4.0 million [3.3 – 5.1 million] Oceania [ – ] North America 1.3 million [ – 1.9 million] Latin America 1.6 million [1.4 – 1.9 million] East Asia [ – ] Caribbean [ – ] People living with HIV33.2 million [30.6 – 36.1 million] New HIV infections in million [1.8 – 4.1 million] Deaths due to AIDS in million [1.9 – 2.4 million] Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2

34 História natural da infecção HIV-1 Terapêutica anti-retroviral → Redução drástica da mortalidade e morbilidade Problemas: Não é possível suspender a terapêutica Desenvolvimento de resistências virais aos fármacos Reacções adversas aos fármacos

35 Hamers FF, Downs AM. Lancet 2004;364;83-94 HIV-1 Diagnosis – Europe 2002 (cases per 100,000 population) HIV/SIDA: infecção HIV-1 em Portugal Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2

36 Principais Colaboradores Clínicos F. Antunes, E. Valadas, M. Doroana Clínica de Doenças Infecciosas, HSM/FML M. Lucas, R. Dutchman, R. Marçal Medicina 2, HSM/FML J. Gonçalves, J. Pereira, N. Taveira, and J. Moniz Pereira Faculdade de Farmácia, Lisboa R. Cheynier Institut Pasteur, Paris M. Cascalho and J. Platt Mayo Clinic, Rochester, MN J. Carneiro Instituto Gulbenkian de Ciência, Oeiras Zvi Grossman NIH, Bethesda Quantificação da virémia HIV-2 P. Gomes Hospital Egas Moniz, Lisboa Unidade de Imunologia Clínica

37 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Nº Linfócitos T CD4  PROLIFERAÇÃO LINFOCITÁRIA PRODUÇÃO DE NOVO de LINFÓCITOS T ↑ TIMOPOIESE? 8/12 semanas24/32 semanas Tempo após início do tratamento anti-retroviral REDISTRIBUIÇÃO e ↓ APOPTOSIS Sousa A.E. et al. J Immunol 1999;162:3718 Sousa A.E. et al. Clin Exp Immunol 1999;116:307 Reconstituição Imunológica após terapia anti-retroviral na infecção HIV-1 Mas  15% dos doentes HIV-1+ exibem Respontas Discordantes : sem recuperação das contagens CD4 apesar da supressão da virémia. Porquê? Como é que estes doentes se comparam com os doentes HIV-2+ não tratados em fases avançadas com baixas contagens CD4?


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