Instituto de Medicina Molecular

Apresentação em tema: "Instituto de Medicina Molecular"— Transcrição da apresentação:

1 Instituto de Medicina Molecular
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Hospital de Santa Maria

2 www.imm.ul.pt Prof. Doutora Ana Espada de Sousa
Av. Prof Egas Moniz, Lisboa Tel:

3 Estratégias de desenvolvimento de Vacina VIH
Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Estratégias de desenvolvimento de Vacina VIH Empirica Testar “antigenios” candidatos em ensaios clínicos Investigação Imunológica Para definir resposta protectora

4 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2
Questão fundamental na investigação de uma vacina Definir Resposta Imunitária Anti VIH Protectora (“correlatos” de protecção)

5 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2
Imunopatogénese da SIDA - principal questão: Qual é a causa da depleção progressiva de linfócitos T CD4+ associada à infecção HIV?

6 Equívocos Redução do número de linfócitos “T helper” (CD4+)
Vírus VIH tem como receptor Molécula CD4 Conclusão: O vírus destrói Linfócitos CD4 e leva à depleção destes

7 O nº de linfócitos T helper infectados é muito baixo
< 1 : 1.000 Os linfócitos destruídos pelo vírus não explicam o desaparecimento destas células

8 Imunopatogénese da infecção HIV/SIDA
Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Imunologia Clínica Imunopatogénese da infecção HIV/SIDA Viremia Linfopénia CD4 Activação Crónica

9 Argumentos a favor do papel da hiperactivação linfocitária na patogénese da SIDA
Hospedeiros naturais do SIV (ex: Soothy Mangabeys) – virémia alta sem perda de CD4 VIH-2 – depleção de CD4 correlaciona-se com hiperactivação linfocitária e não com a virémia Respostas discordantes ao HAART: -  dos CD4 na ausência de controlo da virémia - ausência de  dos CD4 com virémias indetectáveis

10 Imunodeficiencia associada ao VIH
Diminuiçao dos linfocitos T CD4 Alteraçoes funcionais de linfocitos T Hiperactivaçao linfocitaria T

11 Modelos Clínicos de Investigação da Infecção HIV/SIDA
Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Modelos Clínicos de Investigação da Infecção HIV/SIDA Infecção Aguda Expostos não-infectados “Long-term non-progressors” Resposta à terapia anti-retroviral Infecção HIV2 - “Uma doença HIV atenuada”

12 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2
Science, 1986 The New England Journal of Medicine, 1987

13 CD4 counts cells/ml CD4 T Cell Depletion Is Linked Directly to Immune Activation in the Pathogenesis of HIV-1 and HIV-2 but Only Indirectly to the Viral Load Sousa A.E. et al. J Immunol 2002;169:3400 and Grossman et al. Nature Med 2002;8:319

14 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2
Linfopénia CD4 Activação Crónica Virémia Células infectadas Replicação viral Linfopoiese HIV-1 Virémia HIV-2 Replicação viral Células infectadas Activação Crónica Linfopénia CD4 Linfopoiese

15 Cell targets and viral persistency Role of T-cell activation
HIV Immunopathogenesis Cell targets and viral persistency Soares et al J Virol 2006 Viremia Infected cells Viral Production Specific T cell responses Foxall et al J Virol 2008 T-cell production Albuquerque et al J Immunol 2007 Albuquerque et al Clin Immunol 2007 Gautier et al J Virol 2007 Lymphopoiesis Env Immunomodulatory Properties Cavaleiro et al. AIDS 2000 Cavaleiro et al. Eur J Immunol 2007 Cavaleiro et al AIDS Res Hum Retrov 2009 Immune-activation CD4 Lymphopenia Role of T-cell activation Sousa et al J Immunol 2002 Grossman et al Nat Med 2002 Foxall et al Clin Immunol 2008

16 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2
A infecção HIV-2 associa-se a um menor compromisso da linfopoiese Gautier D et al. J. Virol. 2007 Albuquerque AS et al. J. Immunol. 2007

17 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2
Os doentes HIV-1+ com respostas discordantes ao tratamento anti-retroviral (ART) exibem significativamente menor activação imunológica do que os doentes HIV-2+ não tratados com iguais níveis de CD4 e igualmente avirémicos Albuqerque A et al. Clin Immunol 2007

18 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2
HIV-1 / SIDA Inviabilidade da suspensão da terapêutica anti-retroviral 0,0001 0,001 0,01 1 0,1 10 100 1000 10000 100000 Limite de detecção dos testes clínicos Erradicação???? Vírus latente em reservatórios Início terapêutica RNA-HIV no plasma (cópias/ml) Paragem Futuro: Modulação da resposta do sistema imunitário + Inibidores da Trancriptase Reversa Protease Entrada Viral Integrase

19 Níveis semelhantes de DNA Proviral na infecção HIV1 e HIV2,
Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Soares R et al. J. Virol. 2006 Níveis semelhantes de DNA Proviral na infecção HIV1 e HIV2, sugerindo um número semelhante de células infectadas apesar das diferenças na virémia Como é que os reservatórios virais do HIV-2 são controlados na ausência de terapêutica antiretroviral?

20 HIV Immunopathogenesis
Viremia Viral Production Infected cells Lymphopenia Immune-activation Lymphopoiesis

21 Relação HIV / Hospedeiro
Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Relação HIV / Hospedeiro Imunopatologia Protecção Hiper-activação crónica do sistema imunitário Compromisso da produção de linfócitos

22 Unidade de Imunologia Clínica
HIV / SIDA HIV-2 Imunodeficiências Primárias Reconstituição Imunológica Transplante de medula óssea haploidêntico IL-7 Imunoalergologia Imunoterapia especifica Reacções adversas a medicamentos de base imunológia

23 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2
Publicações Seleccionadas Recentes da Unidade de Imunologia Clínica Albuquerque A.S., C.S. Cortesão, R.B. Foxall, R.S. Soares, R.M.M. Victorino, A.E. Sousa. (2007) Rate of increase in circulating IL-7 and loss of IL-7R expression differ in HIV-1 and HIV-2 infections: two lymphopenic diseases with similar hyper immune-activation but distinct outcomes. J Immunol 178: Albuquerque A.S., R.B. Foxall, C.S. Cortesão, R.S. Soares, M. Doroana, A. Ribeiro, M. Lucas, F. Antunes, R.M.M. Victorino, A.E. Sousa. (2007) Low CD4 T-cell counts despite low levels of circulating HIV: Insights from the comparison of HIV-1 infected patients with a discordant response to antiretroviral therapy to patients with untreated advanced HIV-2 disease. Clin Immunol 125:67–75. Gautier D., S. Beq, C. S. Cortesão, A. E. Sousa and R. Cheynier. (2007) Efficient thymopoiesis participates in the maintenance of peripheral CD4 T-cells during chronic HIV-2 infection. J Virol 80: Cavaleiro R., G.J. Brunn, A.S. Albuquerque, R.M.M. Victorino, J.L. Platt, A.E. Sousa. Monocyte-mediated T-cell suppression by HIV-2 envelope proteins. (2007) Eur J Immunol 37: Soares R., R. Foxall, A. Albuquerque, C. Cortesão, M. Garcia, R.M.M. Victorino, A.E. Sousa. (2006) Increased Frequency of Circulating CCR5+ CD4+ T Cells in Human Immunodeficiency Virus Type 2 Infection. J. Virol. 80: Maria, V., Albuquerque, A., A. Loureiro, A. E. Sousa, R. M. M. Victorino (2004). Marked Drug-Specific T Helper Cell Responses In Pyritinol Associated Cholestatic Hepatitis. British Med J 328; Sousa, A. E., J. Carneiro, M. Meier-Schellersheim, Z. Grossman, and R. M. Victorino (2002). CD4 T cell depletion is linked directly to immune activation in the pathogenesis of HIV-1 and HIV-2 but only indirectly to the viral load. J Immunol 169: Grossman, Z., M. Meier-Schellersheim, A. E. Sousa, R. M. Victorino, and W. E. Paul (2002). CD4+ T-cell depletion in HIV infection: are we closer to understanding the cause? Nature Med 8: Sousa, A. E., A. F. Chaves, A. Loureiro, and R. M. Victorino (2001). Comparison of the frequency of interleukin (IL)-2-, interferon-gamma-, and IL-4-producing T cells in 2 diseases, human immunodeficiency virus types 1 and 2, with distinct clinical outcomes. J Infect Dis 184:552-9.

24 Geografia das publicações na União Europeia:
Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Geografia das publicações na União Europeia: Investigação em VIH/SIDA, Country Nº Publications / 100,000 million ECU/EUR GDP/year Publication/ 100,000 habitants/year Publication/ 100 new cases AIDS/year Austria 141 18.82 43.75 30.12 Belgium 344 38.95 86.00 57.0 Denmark 180 29.43 90.0 43.5 Finland 77 17.27 38.0 106.94 France 1992 39.03 84.40 17.32 Germany 1064 18.43 32.44 32.45 Greece 67 15.55 15.45 9.15 Ireland 58 19.82 36.27 30.20 Italy 1597 38.36 68.74 11.53 Luxembourg 3 4.66 26.45 8.10 Netherlands 639 46.43 100.0 48.59 Portugal 36 9.31 9.0 0.98 Spain 703 34.42 45.12 3.29 Sweden 327 49.47 91.0 48.87 UK 2246 47.74 95.08 45.05 EU 9474 31.83 63.08 15.01 J.M. Ramos, C. Escolano, M. Masia, S. Padilla, F. Gutierrez, A. Martin Hospital General Universitario de Elche, Elche, Spain XIV Internacional AIDS Conference, Barcelona 2002 Abstract [TuPeD5054] Fonte:

25 Vacinas A única vacina que levou à erradicação de uma das doenças mais generalizadas e mortais, a varíola, surgiu há 200 anos, quando não se tinha a mínima ideia sobre as bases moleculares/ celulares da resposta imunitária protectora. História de descoberta científica baseada num acaso que não escapou à observação de um clínico atento e astuto – Edward Jenner .

26 Limitações ao desenvolvimento de uma vacina profilática para o VIH
Elevada taxa de mutação do VIH Diferentes subtipos nas várias regiões geográficas. In Weiss R. Nature Medicine, Jul 2004 Oren Cohen, Drew Weissman, and Anthony S. Fauci. The Immunopathogenesis of HIV Infection. In: William Paul ed. Fundamental Immunology. 4th Edition on CD-ROM

27 Relação HIV / Hospedeiro
Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Relação HIV / Hospedeiro Imunopatologia Protecção Hiper-activação crónica do sistema imunitário Compromisso da produção de linfócitos

28 Imunopatogénese HIV/SIDA
Virémia Replicação viral Linfopoiese Células infectadas Activação imunológica crónica Linfopénia CD4

29 Razões para optimismo no desenvolvimento de uma vacina contra o HIV
Alguns indivíduos infectados pelo HIV têm baixos níveis de replicação viral e não apresentam deterioração do sistema imunitário durante longos períodos de tempo, mesmo na ausência de terapêutica antiretroviral – “long term nonprogressors”. Indivíduos expostos ao HIV sujeitos a múltiplas exposições permanecem não infectados. No decurso normal da infecção pelo HIV, a imunidade celular suprime a virémia durante um longo período de tempo. Algumas vacinas experimentais em modelos animais de SIDA conferiram imunidade protectora. Em alguns ensaios clínicos de fase I/II, as vacinas candidatas têm sido bem toleradas e imunogénicas.

30 Razões para optimismo no desenvolvimento de uma vacina contra o HIV
Alguns indivíduos infectados pelo HIV têm baixos níveis de replicação viral e não apresentam deterioração do sistema imunitário durante longos períodos de tempo, mesmo na ausência de terapêutica antiretroviral – “long term nonprogressors”. Indivíduos expostos ao HIV sujeitos a múltiplas exposições permanecem não infectados. No decurso normal da infecção pelo HIV, a imunidade celular suprime a virémia durante um longo período de tempo. Algumas vacinas experimentais em modelos animais de SIDA conferiram imunidade protectora. Em alguns ensaios clínicos de fase I/II, as vacinas candidatas têm sido bem toleradas e imunogénicas.

31 Ana Espada de Sousa Instituto de Medicina Molecular Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa

32 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2
Imunologia Clínica HIV-2 / SIDA Reduzida quantidade de virus em circulação Muito lenta progressão para SIDA Sem impacto significativo na mortalidade na ausência de tratamento 5% dos casos notificados de infecção pelo HIV em Portugal são por HIV-2 HIV-2  Identificação da resposta imunitária protectora contra o HIV

33 Eastern Europe & Central Asia South & South-East Asia
Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Western & Central Europe [ – 1.1 million] Middle East & North Africa [ – ] Sub-Saharan Africa 22.5 million [20.9 – 24.3 million] Eastern Europe & Central Asia 1.6 million [1.2 – 2.1 million] South & South-East Asia 4.0 million [3.3 – 5.1 million] Oceania 75 000 [ – ] North America 1.3 million [ – 1.9 million] Latin America [1.4 – 1.9 million] East Asia [ – ] Caribbean [ – ] People living with HIV 33.2 million [30.6 – 36.1 million] New HIV infections in million [1.8 – 4.1 million] Deaths due to AIDS in million [1.9 – 2.4 million]

34 Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2
História natural da infecção HIV-1 Terapêutica anti-retroviral → Redução drástica da mortalidade e morbilidade Problemas: Não é possível suspender a terapêutica Desenvolvimento de resistências virais aos fármacos Reacções adversas aos fármacos

35 HIV/SIDA: infecção HIV-1 em Portugal
Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 HIV/SIDA: infecção HIV-1 em Portugal HIV-1 Diagnosis – Europe 2002 (cases per 100,000 population) Hamers FF, Downs AM. Lancet 2004;364;83-94

36 Principais Colaboradores Clínicos Quantificação da virémia HIV-2
J. Gonçalves, J. Pereira, N. Taveira, and J. Moniz Pereira Faculdade de Farmácia, Lisboa R. Cheynier Institut Pasteur, Paris M. Cascalho and J. Platt Mayo Clinic, Rochester, MN J. Carneiro Instituto Gulbenkian de Ciência, Oeiras Zvi Grossman NIH, Bethesda Principais Colaboradores Clínicos F. Antunes, E. Valadas, M. Doroana Clínica de Doenças Infecciosas, HSM/FML M. Lucas, R. Dutchman, R. Marçal Medicina 2, HSM/FML Quantificação da virémia HIV-2 P. Gomes Hospital Egas Moniz, Lisboa Unidade de Imunologia Clínica

37 PRODUÇÃO DE NOVO de LINFÓCITOS T
Imunopatogénese da SIDA: porquê estudar a infecção HIV-2 Nº Linfócitos T CD4 PROLIFERAÇÃO LINFOCITÁRIA PRODUÇÃO DE NOVO de LINFÓCITOS T ↑ TIMOPOIESE? 8/12 semanas 24/32 semanas Tempo após início do tratamento anti-retroviral REDISTRIBUIÇÃO e ↓ APOPTOSIS Sousa A.E. et al. J Immunol 1999;162:3718 Sousa A.E. et al. Clin Exp Immunol 1999;116:307 Reconstituição Imunológica após terapia anti-retroviral na infecção HIV-1 Mas  15% dos doentes HIV-1+ exibem Respontas Discordantes : sem recuperação das contagens CD4 apesar da supressão da virémia. Porquê? Como é que estes doentes se comparam com os doentes HIV-2+ não tratados em fases avançadas com baixas contagens CD4?