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NOVOS ANTIRRETROVIRAIS E FORMULAÇÕES PARA USO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES Rodrigo Zilli Haanwinckel Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais Ministério.

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1 NOVOS ANTIRRETROVIRAIS E FORMULAÇÕES PARA USO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES Rodrigo Zilli Haanwinckel Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais Ministério da Saúde

2 Recomendações para Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes

3 Objetivos da Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes Diminuir a replicação viral até níveis de indetecção; Reconstituir a função imune; Reduzir o risco de resistência aos antirretrovirais; Promover menor toxicidade. Com isso, busca-se: Prolongar e melhorar a qualidade de vida; Reduzir a morbidade; Assegurar o crescimento e desenvolvimento.

4 Antes de iniciar ou trocar um esquema antirretroviral em crianças, considerar: Estadiamento clínico-imunológico(classificação CDC, 1994); Viremia plasmática; Disponibilidade e palatabilidade das apresentações pediátricas; Dose apropriada, segundo critérios de peso corporal, superfície corpórea e idade; Eventos adversos potenciais de curto e longo prazo; Efeito do esquema inicial nas opções terapêuticas futuras; Presença de coinfecções ou comorbidades como tuberculose, hepatites B ou C, doenças renais ou hepáticas crônicas; Medicamentos concomitantes; Capacidade da criança ou do adolescente, juntamente com o cuidador, aderirem ao esquema prescrito. PANEL on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIVInfected Children. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. U.S. Department of Health and Human Services, 16 Aug

5 Recomendações para início de TARV IdadeCritériosRecomendação <12 mesesIndependentemente de manifestações clínicas, CD4 e carga viral Tratar 12 e <36 meses Critérios clínicos: categoria CDC B* ou C Critérios laboratoriais: - CD4: <25% ou <750 céls/mm3 - Carga viral: > cópias/mm3 Tratar Considerar tratamento 36 e <60 meses Critérios clínicos: categoria CDC B* ou C Critérios laboratoriais: - CD4: <20% ou <500 céls/mm3 - Carga viral: > cópias/mm3 Tratar Considerar tratamento >5 anosCritérios Clínicos: Categoria CDC B* ou C Critérios laboratoriais: - CD4: <15% ou <350 céls/mm3 - Carga viral: > cópias/mm3 Tratar Considerar tratamento

6 Recomendações para início de TARV (Suplemento II - critérios para início do Tratamento Antirretroviral - Atualização das páginas 34-36)

7 Recomendações para início de TARV O tratamento deve ser considerado para subgrupos que apresentem as seguintes situações: nefropatia do HIV; idade > 55 anos; co-infecção HBV e/ou HCV; risco cardiovascular elevado, neoplasia, carga viral > 100 mil cópias/ml.

8 O que deve ser levado em consideração na escolha de um esquema antirretroviral inicial para crianças ? Paladar Comodidade Reações adversas Barreira genética Interferem muito na adesão

9 Arsenal terapêutico para crianças ITRN e ITRNt ZIDOVUDINA (1993) ESTAVUDINA (1997) DIDANOSINA (1998) LAMIVUDINA (1999) ABACAVIR (2001) TENOFOVIR (2003) DIDANOSINA EC (2005) ITRNN NEVIRAPINA (2001) EFAVIRENZ (1999) ETRAVIRINA (2010) *excluído em 2007 INIBIDORES DE PROTEASE RITONAVIR (1996) (2011) SAQUINAVIR (1996) INDINAVIR (1997) NELFINAVIR (1998)* AMPRENAVIR (2001) LOPINAVIR/r (2002) (2010) ATAZANAVIR (2004) FOSAMPRENAVIR (2005) (2011) DARUNAVIR (2007) (2011) TIPRANAVIR (2011) INIBIDOR DE FUSÃO ENFUVIRTIDA (2005) INIBIDOR DE INTEGRASE RALTEGRAVIR (2009)

10 Disponibilidade de ARV para crianças e adolescentes por idade: Zidovudina (AZT) solução oral - desde o nascimento Lamivudina (3TC) solução oral - desde o nascimento Didanosina (DDI) em pó - a partir de 2 semanas de idade Estavudina solução oral - desde o nascimento Tenofovir comprimidos 300 mg - adolescentes com mais de 40kg de peso. Abacavir solução oral - a partir de 3 meses de idade Darunavir 75 e 150 mg - a partir de 6 anos de idade Darunavir 300 mg - crianças e adolescentes com mais de 40kg de peso. Nevirapina suspensão oral - a partir de 2 semanas de idade Efavirenz solução oral - a partir de 3 anos de idade Fosamprenavir suspensão oral - a partir de 6 anos de idade Enfuvirtida (T20) injetável - a partir de 6 anos de idade Ritonavir solução oral (reforço associado aos outros IP) - desde o nascimento Lopinavir/ritonavir solução oral - a partir de 2 semanas de idade Lopinavir/ritonavir baby dose - a partir de 10kg e se a criança for capaz de engolir. Raltegravir comprimido 400mg - adolescentes a partir de 16 anos de idade. Tipranavir solução oral - a partir de 2 anos de idade Tipranavir cápsula 250mg - crianças e adolescentes com mais de 36kg de peso.

11 Suplemento II – Atualização do Manejo da TARV em Pediatria

12 TARV inicial em crianças

13 Associações de 2 ITRN para uso combinado com ITRNN ou IP Associações preferenciais Crianças e adolescentes <40 quilos Crianças e adolescentes >40 quilos AZT + 3TC ou ABC + 3TC AZT + 3TC ou ABC + 3TC ou TDF + 3TC Associações alternativas AZT + ABC AZT + ddl Uso em circunstâncias especiais d4T + 3TC

14 Antirretrovirais para os esquemas após falha terapêutica de acordo com a faixa etária.

15 Nota técnica – 21/10/2010

16 Nota técnica – 23/03/2011

17 Notas técnicas – 22/08/2011

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19 Critérios de indicação de Inibidores de Protease para crianças e adolescentes A associação lopinavir/ritonavir é considerada o inibidor de protease preferencial para crianças a partir de 14 dias de vida que têm indicação de medicamento desta classe no esquema terapêutico. Só está indicado no tratamento inicial da criança infectada pelo HIV se a avaliação clínico-laboratorial e a genotipagem pré-tratamento do paciente não permitir a associação de um ITRNN para compor o esquema com dois ITRN ou nos casos de toxicidade e efeitos adversos ao ITRNN (1b, B).

20 Critérios de indicação de Inibidores de Protease para crianças e adolescentes O fosamprenavir está indicado para crianças a partir de 6 anos de idade, como alternativa ao uso de lopinavir/r, em casos de intolerância a este medicamento e em situações em que o teste de genotipagem recente (realizado nos últimos 12 meses) mostre melhor perfil de sensibilidade do FPV/r comparado ao LPV/r (4, C): Teste de genotipagem recente: LPV/r: resistência intermediária(I) e FPV/r: sensível(S) ou LPV/r: resistência completa(R) e FPV/r: resistência intermediária(I)

21 Critérios de indicação de Inibidores de Protease para crianças e adolescentes O fosamprenavir está indicado para crianças a partir de 6 anos de idade: como alternativa ao uso de lopinavir/r, em casos de intolerância a este medicamento E em situações em que o teste de genotipagem recente (realizado nos últimos 12 meses) mostre melhor perfil de sensibilidade do FPV/r comparado ao LPV/r (4, C): Teste de genotipagem recente: LPV/r: resistência intermediária(I) e FPV/r: sensível(S) ou LPV/r: resistência completa(R) e FPV/r: resistência intermediária(I)

22 Fosamprenavir/r Posologia: 18mg/kg/dose, com dose máxima de 700mg, associado ao ritonavir 3mg/kg, dose máxima de 100mg de 12/12 h, administrado com alimentos ou após as refeições. Como regra geral: Crianças com peso corporal menor ou igual a 38Kg, o fosamprenavir deve ser prescrito na apresentação de suspensão oral (50mg/mL) e o ritonavir na apresentação de solução oral (80mg/mL) até as doses máximas de cada medicamento. A partir de 39 kg de peso corporal a criança recebe a dose de 700mg de fosamprenavir (1 comprimido de 700mg) a cada 12h e 100mg de ritonavir (1 cápsula de 100mg) a cada 12h.

23 Tipranavir EVIDÊNCIAS DISPONÍVEIS DADOS DE EFICÁCIA RESIST 1 e 2: – ensaios clínicos de fase III, multinacionais, randomizados, abertos. – Randomização 1:1, grupo tipranavir/r e outro IP/r, norteado por genotipagem e histórico do paciente. – Análise de não-inferioridade do tratamento em 48 semanas – Desfechos primários de eficácia: proporção de pacientes com resposta ao tratamento na semana 48. tempo de falha terapêutica até a semana 48.

24 a)Redução de 1 log; b) CV < 400 cópias; c) CV < 50 cópias; d) Magnitude da redução da CV

25 e) Elevação da contagem LT-CD4

26 EVIDÊNCIAS DISPONÍVEIS DADOS DE SEGURANÇA EM CRIANÇAS Ensaio Clínico (PACTG 1051) – estudo aberto, randomizado de fase I/IIa, realizado em 26 centros na Europa, América do Norte e América Latina. – objetivo primário foi verificar a segurança e tolerabilidade. Pacientes entre 2 e 18 anos de idade. – Os pacientes elegíveis foram randomizados (1:1) para TPV/r baixa dose (TPV 290mg/m2 e RTV 115mg/m2, duas vezes ao dia) e alta dose (TPV 375mg/m2 e RTV 150mg/m2, duas vezes ao dia), combinados com regime antirretroviral otimizado sem inibidor de protease (OBR) orientado por genotipagem.

27 Critérios de indicação de Inibidores de Protease para crianças e adolescentes O tipranavir/r é considerado um inibidor de protease de uso restrito para resgate, em pacientes em falha virológica com idade entre 2 anos até 18 anos incompletos, segundo os critérios a seguir (1b, A): Teste de genotipagem recente: TPV/r: atividade plena (S) e LPV/r e FPV/r com resistência intermediária (I) ou completa (R). Se o TPV/r e o DRV/r estiverem com o mesmo perfil de resistência, com atividade plena (S) ou com resistência intermediária (I), a escolha entre ambos na estruturação do esquema de resgate dependerá do número de mutações para cada um deles, da faixa etária da criança e da capacidade de deglutir comprimidos.

28 Tipranavir /r Posologia: 14mg/Kg/dose de peso corporal de tipranavir e 6mg/Kg de ritonavir ou 375mg/m2 de tipranavir e 150mg/m2 de ritonavir, de 12/12h, administrados de preferência com alimento. Dose máxima de tipranavir 500mg e ritonavir 200mg de 12/12h. Recomendação geral: Crianças a partir de 2 anos de idade até alcançarem o peso corporal de 35kg: tipranavir na formulação de solução oral (100mg/mL) e ritonavir em solução oral (80mg/mL) até as doses máximas de cada medicamento. Crianças a partir de 36kg de peso corporal: tipranavir de 500mg (2 cápsulas de 250mg) a cada 12 horas e 200mg de ritonavir (2 cápsulas de 100mg) a cada 12h.

29 Darunavir EVIDÊNCIAS DISPONÍVEIS DADOS DE EFICÁCIA POWER 1 e 2: – Estudos de fase III com o darunavir/r foram desenvolvidos em adultos, demonstrando significativa eficácia em pacientes multiexperimentados. – Ensaios clínicos abertos randomizados que compararam DRV/r com outros inibidores da protease reforçados com ritonavir (IP/r). – Na análise da semana 48, 61% dos pacientes do grupo DRV/r e 15% do grupo controle, em uso de outros IP/r, tiveram redução de carga viral maior que 1 log/mL, com diferença de resposta de 46%

30 Darunavir EVIDÊNCIAS DISPONÍVEIS DADOS DE SEGURANÇA EM CRIANÇAS TMC114-C212 Darunavir/r na população pediátrica - estudo fase II, em duas partes, aberto, multicêntrico e randomizado para investigar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antiviral em crianças e adolescentes, entre 6 e 17 anos de idade, multiexperimentados em terapia antirretroviral. Na parte I do estudo foram definidas as doses por faixas de peso corporal. Na parte II, a análise após 48 semanas de tratamento com darunavir/r mostra que 65% dos pacientes tiveram pelo menos redução de 1 log de carga viral, 59% tiveram carga viral menor que 400 cópias/mL, e 48%, menor que 50 cópias/mL. Os resultados na semana 48 demonstraram perfil de segurança favorável do darunavir/r nessa população

31 Critérios de indicação de Inibidores de Protease para crianças e adolescentes O darunavir/r é considerado um inibidor de protease de uso restrito para resgate, em pacientes em falha virológica a partir de 6 anos de idade, segundo os critérios a seguir: Teste de genotipagem recente: DRV/r: atividade plena (S) e LPV/r e FPV/r com resistência intermediária (I) ou completa (R). DRV/r: resistência intermediária (I) e ausência de outro IP/r com atividade plena (S). Se o TPV/r e o DRV/r estiverem com o mesmo perfil de resistência, com atividade plena (S) ou com resistência intermediária (I), a escolha entre ambos na estruturação do esquema de resgate dependerá do número de mutações para cada um deles, da faixa etária da criança e da capacidade de deglutir comprimidos.

32 Darunavir/r Posologia: As doses preconizadas do DRV/r para pacientes pediátricos com idade entre 6 e 18 anos e com peso corporal 20 kg são as seguintes: 20 a <30 kg: 375 mg do DRV/50 mg do ritonavir de 12/12h: administrar 2 comprimidos de 150mg e 1 comprimido de 75mg de darunavir e 50mg de ritonavir solução oral (80mg/mL) de 12/12h. 30 a <40 kg: 450 mg do DRV/60 mg do ritonavir de 12/12h, administrados: 3 comprimidos de 150mg de darunavir e 60mg de ritonavir solução oral (80mg/mL) de 12/12h. 40 kg: 600 mg do DRV/100 mg do ritonavir de 12/12h, administrados: 2 comprimidos de 300mg de darunavir e 1 cápsula de 100mg de 12/12h.

33 Formulário de solicitação de ARV de uso restrito

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36 Panorama do manejo da Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes

37 Distribuição dos serviços de atendimento ambulatorial em HIV e aids e unidades dispensadoras de medicamentos por UF. Janeiro de SAE: 711 SAE que atende pediatria: 285 SAE exclusivo pediátrico: 20 UDM: 676 Total de SAE: Fonte: D-DST/Aids/HV

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39 Atualmente existem no Brasil menores de 13 anos em TARV e cerca de adolescentes até 18 anos incompletos (AGO/2011). 683 crianças e adolescentes até 18 anos estão utilizando medicamentos de 3ª linha. Orçamento para o acesso universal aos antirretrovirais no Brasil é da ordem de R$ 846,7 milhões e o investimento brasileiro em ARV para crianças (até 13 anos) é de R$ 9,7 milhões. Dados gerais

40 Distribuição percentual de crianças em uso de ITRN. JAN/2000 a DEZ/2010 FONTE: MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

41 Distribuição percentual de crianças em uso de ITRNN. JAN/2000 a DEZ/2010 FONTE: MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

42 Distribuição percentual de crianças em uso de IP. JAN/2000 a DEZ/2010 FONTE: MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

43 Crianças e adolescentes até 18 anos em uso de ARV de 3ª linha FONTE: MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

44 Esquemas ARV com custo em crianças até 15 anos: 1ª linha (DEZ/2010) Esquemanúmero de crianças (<15 anos)custo/paciente/mês 1 a linha 1. AZT+3TC+ LPV 1442 R$ 159,1437,49% 2. AZT+3TC+ EFZ 1133 R$ 133,8029,45% 3. AZT+3TC+ NVP 506 R$ 83,2713,15% 4. AZT+ ddI+ LPV 276 R$ 210,257,17% 5. AZT+ ddI+ EFZ 223 R$ 184,915,80% 6. AZT+ ddI+ NVP 83 R$ 134,382,15% TOTAL 1 a linha FONTE: MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

45 Esquemas ARV com custo em crianças até 15 anos: 2ª linha (DEZ/2010) Esquemanúmero de crianças (<15 anos)custo/paciente/mês 2a linha TDF+ 3TC+ LPV 305 R$ 242,1416,57% 3TC+ d4T+ LPV 273 R$ 416,6914,85% ABC+3TC+ LPV 111 R$ 218,436,03% 3TC+ d4T+ EFZ 110 R$ 391,355,99% 3TC+ ddI+ LPV 84 R$ 234,454,55% AZT+3TC+ TDF+LPV 81 R$ 265,604,40% FONTE: MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

46 Esquemas ARV com custo em crianças até 15 anos: 3ª linha (DEZ/2010) Esquemanúmero de crianças (<15 anos)custo/paciente/mês 3a linha TDF+3TC+DRV/r+ RAL31 R$ 2.268,1714,09% TDF+3TC+ DRV/r19 R$ 1.289,678,86% TDF+3TC+ LPV+ RAL15 R$ 1.220,646,84% TDF+3TC+ EFZ+ DRV/r14 R$ 1.330,736,44% TDF+3TC+ DRV/r+ T2011 R$ 3.423,405,23% 3TC+ LPV+ RAL11 R$ 1.114,184,83% 3TC+ LPV+ T2011 R$ 2.304,375,23% 219 FONTE: MS/SVS/Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

47 Esquemas ARV com custo em crianças até 15 anos: 3ª linha (DEZ/2010) 913 exames até 18 anos de idade em 2009.

48 Obrigado Ministério da Saúde Secretaria de Vigilância em Saúde Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais


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