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Sidnei Rana Pimentel CRT-DST/Aids 2011. Conflitos de Interesses Membro do Comitê de Liberação de Drogas de 3ª Linha da Coordenação Estadual de DST/Aids.

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1 Sidnei Rana Pimentel CRT-DST/Aids 2011

2 Conflitos de Interesses Membro do Comitê de Liberação de Drogas de 3ª Linha da Coordenação Estadual de DST/Aids de São Paulo e Médico de Referência em Genotipagem da Renageno Participou de Advisory Board para a Abbott Ministrou aulas para a Boehringer e Janssen Escreveu artigo em revista para a Roche

3 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Guidelines disponiveis para tratamento de crianças infectadas pelo HIV no mundo: 1) Penta (2009) 2) WHO (Revisado em 2010) 3) NIH (2011) 4) Brasil (Revisado em 2011)

4 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids PENTA: 2009 Guidelines for the use of antiretroviral therapy in paediatric HIV-1 infection Paediatric European Network for the treatment of AIDS 1º Esquema: Genotipagem do HIV e HLA-B*5701 pré- tratamento Conduta na falha do 1º esquema ARV: Teste de Resistência + Opinião do especialista (MRG)

5 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids

6 OMS: Terapia Antirretroviral para Infecção pelo HIV em Crianças e Adolescentes – Na Direção do Acesso Universal (Revisado em 2010) Guideline voltado primariamente para comitês de tratamento, Diretores de Programas de AIDS e outros fomentadores de Políticas Públicas ligados às estratégias de cuidado pra Crianças e Adolescentes em países com recursos limitados. Alguns elementos mais objetivos podem ser utilizados no campo de trabalho. 3ª versão (2004/2008/2010)

7 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Recomendações para escolha dos esquemas de 2ª linha: SituaçãoEsquema de 1ª linhaEsquema de 2ª linha Bebês e Crianças < 24m Não-exposta a ARVs2 ITRNs + NVP2 ITRNs + LPV/r Exposta a ITRNNs2 ITRNs + LPV/r2 ITRNs + ITRNN Exposição desconhecida2 ITRNs + NVP2 ITRNs + LPV/r Crianças Crianças > 24 m2 ITRNs + ITRNN2 ITRNs + IP/r

8 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Explorar estrategias pesando risco/benefício. Para crianças mais velhas que dispõem de maiores possibilidades terapêuticas, pode ser possivel construir um esquema de 3ª linha usando novas drogas utilizadas no tratamento de adultos, como Darunavir e Raltegravir. Crianças em falência de esquema de 2ª linha sem alternativas de ARVs novos deve continuar com um esquema que tolere. Quando a interrupção do tratamento for considerada, a prevenção de Infecções Oportunistas, o alívio dos sintomas e manejo da dor precisam ser mantidos.

9 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Recomendações do NIH Esquema PrévioMudança Recomendada 2 ITRNs + ITRNN 2 ITRNs (geno) + IP 2 ITRNs + IP 2 ITRNs (geno) + ITRNN 2 ITRNs (geno) + IP/r (geno) ITRN (geno) + ITRNN + IP/r (geno) 3 ITRNs 2 ITRNs (geno) + (ITRNN ou IP) ITRN (geno) + (ITRNN + IP) Falha de esquemas contendo ITRN, ITRNN, IP >1 ITRN (geno) + IP/r mais novo >1 ITRN + Duplo IP (LPV/r+SQV ou LPV/r + ATV) ITRNs + IP/r (geno) + Etravirina ITRNs + IP/r (geno) + T-20 e/ou Maraviroque e/ou Raltegravir Se pcte recusa IP ou IP/r: ITRNs + T-20 e/ou Raltegravir e/ou Maraviroque

10 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Recomendações do NIH: Uso de Novos Agentes Antirretrovirais não- liberados para uso em Pediatria: Muitos dos ARVs mais novos, potentes e conveniente foram aprovados para uso em adultos antes de haver dados disponiveis sobre farmacocinética, segurança e eficacia em crianças (AII). Uso off-label de ARVs em crianças pode ser perigoso porque, em função de não haver recomendações de dose, a posologia não pode ser inferida utilizando-se cálculos a partir da dose do adulto e o peso da criança (AII). O uso off-label dos ARVs deve sempre ser feito em conjunto com um especialista em HIV pediátrico, que pode ter acesso a dados não-publicados sobre segurança e farmacocinética dos ARVs ainda não aprovados pelo FDA para crianças (AI*). Sempre que possível, o uso off-label deve ser feito em protocolos de pesquisa clínica que possam gerar os dados necessários para a aprovação pediátrica (AIII).

11 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Recomendações para Terapia Antirretroviral em Crianças e Adolescentes Infectados pelo HIV (2009) Suplemento II (2011): Objetivos da terapia antirretroviral Recomendações de manejo da falha terapêutica Critérios de indicação de Inibidores da Protease para crianças e adolescentes

12 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Antirretrovirais para os esquemas após falha terapêutica, de acordo com a faixa etária: Faixa EtariaInibidor de Protease Inibidor de FusãoInibidor de Integrase 2 a 6 anosLPV/r TPV/r _ _ > 6 anosLPV/r FPV/r TPV/r DRV/r ATV/r (> 16ª) EnfuvirtidaRaltegravir (>16ª)

13 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Consenso Brasileiro > Diretrizes para escolha de esquema de resgate: 1. Solicitar o teste de genotipagem precocemente quando for identificada falha virológica (1a, B). 2. Solicitar sempre a genotipagem em vigência de TARV (1a, B). 3. Buscar carga viral indetectável (1a, A). 4. Evitar monoterapia funcional (1b, B). 5. Não usar ITRNN, se já tiver ocorrido falha prévia ou resistência documentada (1b, B). A etravirina pode ser uma exceção.

14 Consenso Brasileiro > Diretrizes para escolha de esquema de resgate: 6. Considerar o efeito residual característico dos ITRN (2b, C). 7. Usar 3TC, mesmo se houver resistência (2b, C) (exceção: resgate com esquemas contendo abacavir e, possivelmente, ddI). 8. Sempre que se utilizar IP, este deve ser potencializado com ritonavir (1b, B). 9. Basear escolhas nos dados de resistência (analisar também as mutações dos testes anteriores), na história terapêutica do paciente (esquemas prévios e atuais), nos dados de estudos clínicos e na história de intolerância, toxicidade e efeitos adversos (1b, B). Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids

15 Consenso Brasileiro > Diretrizes para escolha de esquema de resgate: 10. Raltegravir e Enfuvirtida são considerados sensíveis em pacientes virgens a estes medicamentos. 11. Em caso de falha virológica comprovada durante uso de esquema contendo Enfuvirtida, esta deve ser suspensa (1b, B) 12. Adolescentes > 16 anos em uso de Enfuvirtida com carga viral indectectável há > 60 dias switch para Raltegravir. 13. Pacientes em uso de Enfuvirtida e/ou Raltegravir com falência virológica comprovada Solicitar genotipagem do envelope e da integrase e suspender a(s) droga(s).

16 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Esquema PrévioMudança Recomendada 2 ITRNs + ITRNN 2 ITRNs + IP/r 2 ITRNs + IP/r (alternativo) 2 ITRNs + ITRNN ITRN + ITRNN + IP/r (geno) 3 ITRNs 2 ITRNs + ITRNN ou IP/r ITRN + ITRNN + IP/r Falha de esquemas contendo ITRN, ITRNN, IP Nos casos de resistência nas 3 classes, a escolha deve ser individualizada, baseada em teste de genotipagem recente e no histórico no paciente. Se medicamentos de novas classes não estiverem disponíveis para a faixa etária, avaliar uso off label ou inclusão em protocolos de ensaios clínicos. Consenso Brasileiro

17 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Uso do IP/r em Crianças no Brasil: Situação do Lopinavir/r: IP/r preferencial para crianças a partir de 14 dias de vida que têm indicação de medicamento dessa classe no esquema terapêutico. Situação do Fosamprenavir/r: a partir de 6 anos de idade como alternativa ao uso de Lopinavir/r, em casos de intolerância ou genotipagem recente mostrando: LPV/r: resistência intermediária (I) e FPV/r: sensível (S); ou LPV/r: resistência completa (R) e FPV/r: resistência intermediária (I).

18 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Situação do Tipranavir/r: IP de uso restrito para resgate, em pacientes em falha virológica com idade entre 2 anos até 18 anos incompletos, segundo os critérios a seguir (1b, A): Teste de genotipagem recente: TPV/r: atividade plena (S) e LPV/r e FPV/r com resistência intermediária (I) ou completa (R). Se o TPV/r e o DRV/r apresentarem o mesmo perfil de resistência, com atividade plena (S) ou com resistência intermediária (I), a escolha entre ambos na estruturação do esquema de resgate dependerá do número de mutações para cada um deles, da faixa etária da criança e da capacidade de deglutir comprimidos. O booster de RTV necessário para usar o TPV é maior que o dos outros IPs. Possui apresentação em solução oral.

19 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Situação do Darunavir/r: IP de uso restrito para resgate, em pacientes em falha virológica a partir de 6 anos de idade, segundo os critérios a seguir (1b, B): Teste de genotipagem recente: DRV/r: atividade plena (S) e LPV/r e FPV/r com resistência intermediária (I) ou completa (R). DRV/r: resistência intermediária (I) e ausência de outro IP/r com atividade plena. Se o TPV/r e o DRV/r apresentarem o mesmo perfil de resistência, com atividade plena (S) ou com resistência intermediária (I), a escolha entre ambos na estruturação do esquema de resgate dependerá do número de mutações para cada um deles, da faixa etária da criança e da capacidade de deglutir comprimidos.

20 Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids Posologia do Darunavir/r: 20 a < 30kg: 375mg de DRV e 50mg de ritonavir de 12/12h. Administrar 2 comprimidos de 150mg e 1 comprimido de 75mg de darunavir e 50mg de ritonavir solução oral (80mg/mL) de 12/12h. 30 a < 40 kg: 450mg de DRV e 60mg de ritonavir de 12/12h. Administrar 3 comprimidos de 150mg de darunavir e 60mg de ritonavir solução oral (80mg/mL) de 12/12h. 40 kg: 600mg de DRV e 100mg de ritonavir de 12/12h. Administrar 2 comprimidos de 300mg de darunavir e 1 cápsula de 100mg de 12/12h.

21 Estudo Tailandês (CROI 2011): 100mg RTV como booster em todas as doses pediátricas. Uso em crianças de 3 a 6 anos (CROI 2011): solução oral. Uso do DRV/r 1X/dia: NUNCA em < 12 anos!!! Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids

22 Comparativo do perfil de resistência DRV X TPV

23 Situação da Etravirina: Não aprovada pelo FDA Dose pediátrica em estudo de Fase II a partir dos 6 anos. Nova apresentação em estudo: comprimidos de 25mg. Dose preliminar: 5,2mg/kg/dose. Adolescentes de 12 a 17 anos apresentam menores AUCs que crianças de 6 a 11 anos. Estudo de Uganda: 35% de resistência a ETV após falha de esquema inicial com outro ITRNN. Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids

24 Situação do Raltegravir: Dose em estudo para crianças > 6 anos (e > 25kgs): Inicialmente, 8mg/kg. Agora, 400mg 2X/dia (= dose de adultos) Atualmente em estudo (IMPAACT 1066): pastilhas mastigáveis e solução oral. Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids

25 Situação do Maraviroque: Não aprovado pelo FDA em < 16 anos. Estudo em andamento em crianças de 2 a 17 anos. Dados preliminares: bons resultados em esquemas com inibidores potentes do CYP3A4 (IPs, com exceção do TPV/r), mas ruins em sua ausência. Sem apresentações pediátricas. Tratamento de Resgate para Crianças com HIV/Aids

26 Obrigado!


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