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Laboratório de Imunologia Aplicada Dept. de Microbiologia e Parasitologia Centro de Ciências Biológicas Vacinas contra HIV Prof. Aguinaldo R. Pinto.

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1 Laboratório de Imunologia Aplicada Dept. de Microbiologia e Parasitologia Centro de Ciências Biológicas Vacinas contra HIV Prof. Aguinaldo R. Pinto

2 20 anos após a descoberta do HIV

3 40 milhões de soropositivos

4 A pandemia somente será interrompida por uma vacina que seja: Segura Eficaz Barata Estável Simples de ser administrada

5 Questões a serem resolvidas de ordem: Política Prática Econômica Social Ética Biologia básica do HIV

6 Porque ainda não temos uma vacina contra HIV? HIV não resulta em imunidade protetora »Caxumba, rubéola, sarampo Infecção é persistente, longa, letalidade de 98% dos infectados SI não é capaz de eliminar o vírus Mecanismos imunes que impeçam re- infecções não são conhecidos

7 Porque ainda não temos uma vacina contra HIV? Difícil neutralização por Anticorpos Progressiva destruição dos linfócitos T CD4 Evolução viral, levando ao escape Diversidade viral Down-regulation de MHC I Integração pró-vírus em células CD4 Reservatórios

8 Challenges in the development of an HIV vaccine Scientific challenges: –HIV variability –Lack of Immune correlates of protection –Limitation of animal models Logistical challenges: –Multiple clinical trials required –Research in developing countries –Ethical considerations Financial challenges –Low investment (compared with drugs) –Future markets

9 HIV vaccine approaches synthetic peptides (V3) naked DNA live-recombinant vectors (viral, bacterial) whole-inactivated virus live-attenuated virus recombinant protein gp120

10 How vaccines are developed? Basic research Preclinical development Clinical trials Phase I/II Phase III Safety, Immunogenicity Safety, Immunogenicity Discovery Human research in vitro & animal studies Laboratory Exploration Efficacy Vaccine conceptExperiments in primatesHuman trials Safety, immunogenicity Likelihood of protection in humans 1: Recombinant Protein – 2: Synthetic Peptides – 3: Naked DNA 4. Live-recombinant vectors- 5: Whole inactivated virus – 6: Live attenuated virus

11 What are the steps in Vaccine development? Phase I: volunteers, 8-12 months Phase II: volunteers,18-24 months Phase III: Thousands of volunteers, 3 or more years

12 HIV Vaccines: Current Pipeline Situation # GMP lots made 25 Vaccine Constructs in Concept Stage 66 # Entered Phase I 25 # Entered Phase II 5 # Entered Phase III 2

13 Progress toward AIDS vaccine since AIDS vaccines in small-clinical trials Developing countries taking a lead Demonstration that large scale AIDS vaccine trials can be conducted

14 What types of HIV vaccines are being tested? Peptide epitopes (protein fragments) Status: In phase I trials Live attenuated HIV Status: Non-human primates Whole, killed HIV Status: Not under study in primates Naked DNA Status: Phase I trials

15 What types of HIV vaccines are being tested? Recombinant Viral Proteins Status: Phase II and III trials Live bacterial vectors Status: Phase I trials Live Viral Vectors Status: Phase II trials Pseudovirions Status: Pre-clinical trials

16 Immune correlates What type of immune response can protect against HIV infection or progression to AIDS? –Humoral immunity (neutralizing Ab) –Cell-mediated immunity (CTLs, T helper cells) –Mucosal immunity –Combination of all ? Different vaccine concepts are explored targeting different types of immune response(s)

17 Three waves of HIV vaccine paradigms and clinical trials First wave ( mid 1990s): –Induction of neutralizing antibodies –Envelope antigens Second wave (mid 1990s - early 2000s) –Induction of cell-mediated immunity (CD 8 CTL) –Live vectors, DNA vaccines –Prime-boost combinations (pox-vectors + gp120) Third wave (now) –Better/broader immune responses –Novel immunogens and combinations

18 Vacinas contra HIV Anticorpos neutralizantes Linfócitos T CD8+ específicos Diversidade genética

19 What Does an HIV Vaccine Need to Do? Bind up free virions in infected secretions Neutralization Binding Antibodies

20 Anticorpos neutralizantes - AcN Glicoproteínas de superfície do HIV são resistentes à ligação de Ac neutralizantes: –Extensa glicosilação impede ligação de anticorpos; –Quando aparecem AcN eficazes, ocorre uma rápida seleção de vírus resistentes a essa neutralização; – alças hipervariáveis mascaram os epítopos importantes do envelope viral. Ex: CCR5

21 Anticorpos neutralizantes - AcN

22 Anticorpos monoclonais neutralizantes 2 clones principais: b12 e 2G12 Uso profilático (SHIV) Administração tópica em cremes vaginais Dificuldades Grande quantidades Várias doses Muito caro

23 Anticorpos neutralizantes - AcN AIDSVAX B/B e B/E gp 120 recombinante Tailândia e EUA – voluntários Não induziu anticorpos neutralizantes

24 Vacinas contra HIV Anticorpos neutralizantes Linfócitos T CD8+ específicos Diversidade genética

25 What Does an HIV Vaccine Need to Do? Produce T cell memory to eliminate HIV infected cells Kill HIV Infected Cell CTL Apoptotic Death

26 Linfócitos T CD8+ específicos Induzir linfócitos T CD8 específicos que controlem a replicação viral: –Destruição de células infectadas –Secrecção de citocinas (INF-, TNF-α) –Secrecção de quimiocinas (RANTES, MIP 1-α, MIP 1β) – bloqueio dos co-receptores

27 Linfócitos T CD8+ específicos Good points: Indivíduos HIV-positivos progressores lentos apresentam altos níveis de células T CD8+ Estudos em primatas com SIV, mostram que a depleção de CD8+ faz com eles evoluam rapidamente para AIDS Grupo de prostitutas em Nairóbi recorrentemente expostas e HIV negativas

28 Linfócitos T CD8+ específicos Bad points: Células T CD8+ reconhecem células infectadas apenas após infecção. Vacinas que estimulam principalmente células T não devem induzir imunidade esterilizante.

29 Viral load set point Controle da replicação viral após infecção Diminuir disseminação viral

30 Mathematical Model of Impact of a Vaccine That Reduced Viral Load Over Time (Ira Longini, Emory University) Prevalence of HIV in Population Years

31 Porque indivíduos com células T CD8 específicas evoluem para AIDS? –HIV desenvolve mecanismos de escape –NEF diminui a expressão de moléculas de MHC –Depleção de células CD4 impede o auxílio que estas células fornecem às células T CD8

32 Porque uma vacinas baseada em Linfócitos T CD8+ funcionaria? Os linfócitos T CD8 específicos estarão presentes desde o início da infecção e portanto serão mais eficazes do que aqueles estimulados pela infecção natural, uma vez que terão todo o suporte das células T CD4.

33 Vacinas contra HIV Anticorpos neutralizantes Linfócitos T CD8+ específicos Diversidade genética

34

35 Transcriptase reversa não tem capacidade de corrigir erros –1 nucleotídeo errado a cada –Muitas dessas mutações são deletérias ao vírus Diversidade em termos de amino-ácido –15 % gag e 30 % env –Influenza > 2% requer nova vacina

36 High genetic diversity of HIV-1 is perceived as a major obstacle for the development of globally effective HIV vaccines The genetic diversity of HIV-1 strains can vary significantly. For example, in the env gene it can range : In a single individual: up to 8-10 % Between different individuals in the same population: up to 20% Between populations in diverse geographical locations: up to 35 %

37 Diversidade genética n= 23 n= 193

38 Ensaios clínicos Primeira Fase I – início em 1987 »5 anos após isolamento do HIV Primeira Fase III (gp 120 recombinante) –AIDSVAX B/B – EUA – 5009 indivíduos, a maioria homosexuais –AIDSVAX B/E – Tailândia – 2546 indivíduos usuários de droga injetáveis NÃO INDUZIU PROTEÇÃO!!!!

39 Examples of Products in Development Adeno-associated virus (A,C) Adenovirus (B) Canarypox (A) DNA (A, B, C) Fowlpox (B) MVA (A, B) Salmonella-DNA (A, B) VEE replicon (C)

40 Where are these vaccines being tested?

41 What are the animal models for HIV vaccines? Macaques Chimpanzees

42 Animal models Three major animal models: SIV in monkeys SHIV in monkeys Different candidate vaccines induce different types of protection in different animals: gp120 protects chimps but not macaques protection in macaques is usually incomplete (no sterilizing immunity, only decreasing virus loads) No clear immunological correlate of protection Relevance of these animal models in terms of human protection is not clear and they need to be validated

43 Surrogate Challenge Model VVgag Inject ip 5 days Homogenize, Freeze Thaw Gag-specific CD8 + T cells

44 Vacinas Problemas éticos Interesses –Pesquisador –Indústria farmacêutica –Governo –Comunidade

45 extensão

46 Perguntas?


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