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MERRF Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers. FUNDAÇÃO FACULDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS MORFOLÓGICAS.

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1 MERRF Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers

2 FUNDAÇÃO FACULDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS MORFOLÓGICAS DISCIPLINA DE GENÉTICA HUMANA Rafaela de Vargas Ortigara Sheila Ferreira Fernandes Tatiana Bianchi Monitora: Niara Oliveira

3 Introdução Mitocôndrias essenciais no fornecimento de energia para as células. DNA mitocondrial grande influência na produção dessa energia. Defeitos mitocondriais ampla variedade de manifestações clínicas.

4 Primeiros relatos década de 60. Década de 90 métodos diagnósticos mais eficientes. 1 : nascidos vivos. MERRF uma das doenças associadas a defeitos no mitDNA.

5 Características Mitocondriais Mitocôndrias: organelas esféricas ou alongadas; presentes em quase todas as células eucarióticas; produção de energia - ATP (rico em ligações energéticas); distribuição celular e nos tecidos: variável.

6 Geração de energia: fosforilação oxidativa; cadeia respiratória - 5 complexos; passagem de elétrons liberação de energia gradiente de prótons síntese de ATP.

7 DNA mitocondrial Mitocôndria DNA, RNA e ribossomos próprios. Células somáticas mononucleares 1000 a 5000 cópias de mitDNA. Ovócitos maduros ou mais cópias de mitDNA. mitDNA informações genéticas para algumas proteínas mitocondriais - capacidade biossintética.

8 Genoma mitocondrial humano: pequena molécula circular de DNA de cadeia dupla; pares de bases; compacto, sem íntrons; 37 genes 2 rRNAs 22 tRNAs 13 mRNAs 13 polipeptídeos (componentes da cadeia respiratória).

9 Função celular e função mitocondrial: –interdependentes; –mais de 100 proteínas codificadas no núcleo são necessárias para manter o mitDNA e expressar os produtos de seus genes. Nº das subunidades dos complexos da cadeia respiratória codificadas pelo mitDNA: –Complexo I 7 (ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5, ND6); –Complexo II 0 ;

10 –Complexo III 1 (citocromo b); –Complexo IV 3 (COXI, COXII, COXII); –Complexo V 2 (ATPase 6 e 8). Suscetibilidade a mutações mitDNA sem histonas protetoras e sem um sistema de reparo efetivo - radicais livres. Mutações por rearranjos (deleções ou duplicações) e pontuais. Mais de 200 mutações mitocondriais patogênicas identificadas.

11 Evolução do mitDNA Hipótese endossimbionte: Célula maior anaeróbica + células menores aeróbicas; Célula maior nutrientes e proteção às menores; Células menores oxidação e fornecimento de energia à maior;

12 Evolução: célula maior organismo eucarionte; células menores mitocôndrias; Fatores que sustentam a hipótese endossimbionte: mitDNA próprio; genoma mitocondrial diferente do nuclear; genoma mitocondrial com características comuns ao procarioto; Transferência de genes ao nDNA.

13 HERANÇA MITOCONDRIAL Não clássica. Exclusivamente materna. Homens afetados não transmitem a sua prole. Todos os filhos de mulheres afetadas têm a mutação.

14 Multiplicidade de moléculas de mitDNA por célula HOMOPLASMIA: –quando contém somente moléculas de mitDNA normais ou anormais, isto é, são todas idênticas. HETEROPLASMIA: – quando contém tanto moléculas de mitDNA normais quanto anormais em proporções que podem variar.

15 Segregação e transmissão complexas e não bem estabelecidas: –Segregação mitótica; –¨Bottleneck¨.

16 DOENÇAS MITOCONDRIAIS Grupo de citopatias com expressão clínica heterogênea que decorrem de alterações no metabolismo energético celular. Decorrem mais freqüentemente de mutações no mitDNA. Também podem ocorrer devido a mutações no nDNA ou defeitos na sinalização intergenômica.

17 As mutações no mitDNA podem ser: REARRANJO: –esporádicas, não transmitidas às gerações subseqüentes; –ocorrem na área de deleções comuns; –Síndrome de Kearns-Sayre (KSS); –Síndrome de oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO); –Síndrome de Pearson.

18 SUBSTITUIÇÕES PONTUAIS: –troca de uma base nitrogenada por outra em um gene mitocondrial; –podem afetar genes mitocondriais dos 13 polipeptídeos, dos 2 rRNAs, ou dos 22 tRNAs; –são de herança estritamente materna; –Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) - G A no gene da subunidade ND4 do complexo I, convertendo arginina para histidina; –Síndrome de Leigh - T G no gene da ATPsintetase mitocondrial, convertendo leucina para arginina.

19 –MELAS - mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke episodes - A G no gene do tRNA leu ; –MERRF- myoclonic epilepsy with ragged-red fibers; –outras são sugeridas, como a Surdez não sindrômica.

20 MERRF Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers. Encefalomiopatia mitocondrial. Rara, de herança materna, progressiva e devastadora. –Mutação em genes mitocondriais que codificam tRNAs produção defeituosa de diversas proteínas fosforilação oxidativa afetada decréscimo na produção energética manifestações clínicas.

21 Etiologia - bases moleculares e bioquímicas Mutações no gene tRNA Lys. 80 a 90% transição A G na posição a 20% transição T C na posição Outras mutações: A G na posição 3243 (MELAS). Heteroplasmia.

22 Mutação defeito na síntese proteíca mitocondrial. –redução geral da síntese proteíca; –códon de terminação, determinando uma finalização precoce da tradução; –geração anormal dos produtos da tradução; –número de resíduos de lisina nos polipeptídeos; –redução no consumo de O 2 e na atividade enzimática da cadeia respiratória; –NADH desidrogenase (complexo I) e citocromo c oxidase (complexo IV).

23 Resultado déficit energético celular. Mutações no tRNA do mitDNA deficiências enzimáticas e defeitos na tradução independentemente do nDNA.

24 FISIOPATOLOGIA E CORRELAÇÃO FENÓTIPO GENÓTIPO-LIMIAR DE EXPRESSÃO Mutação que causa defeitos nos complexos I e IV da cadeia respiratória. Questão chave: requerimento energético do tecido conforme sua função celular. Manifestações clínicas dependem de uma série de fatores.

25 LIMIAR DE EXPRESSÃO: limite de déficit energético suportado pelo tecido, conforme seu trabalho celular; tecidos diferem quanto ao grau de requerimento energético; classificação bioenergética em limiar de expressão em órgãos humanos são, em ordem decrescente: SNC, coração, músculo esquelético, sistema renal, endócrino e hepático.

26 Quando excedido seu limiar de expressão as manifestações clínicas são apresentadas. Sugere-se que estejam associadas com a percentagem de mitDNA mutante do tecido. Células cerebrais in vitro têm sua síntese protéica prejudicada quando um limiar específico de ~85% de mitDNA é excedido.

27 Mais que 60% de mitDNA mutante no tecido cerebral. Mais que 92% de mitDNA mutante no tecido muscular. Correlação idade, nível de mitDNA mutante e fenótipo.

28 HERANÇA MITOCONDRIAL EM MERRF Respeita as características da herança mitocondrial em geral. Transmissão estritamente materna. Menor freqüência de filhos clinicamente afetados, comparada a MELAS. Nível de mitDNA mutante no sangue materno> 40% = possibilidade de filhos clinicamente afetados.

29 Características Clínicas Início dos sintomas: entre 5 e 12 anos. Piora progressiva com a idade. Sintomas relacionados à: –proporção entre mitocôndrias mutantes e normais; –necessidade energética do órgão afetado. Sistema nervoso necessita de maior aporte energético.

30 Manifestações mais freqüentes: –miopatia mitocondrial; –mioclônus; –ataxia; –epilepsia; –surdez neuro-sensorial. Menos freqüentes: demência, neuropatia, baixa estatura, atrofia óptica, DM, AVC.

31 Diagnóstico Clínica: –levantar suspeita de d. mitocondrial; –praticamente é diagnóstico de exclusão. Histopatológico: –músculo é tecido ideal; –fibras rotas vermelhas(ragged-red fibers) – cortes de criostato corados pelo tricrômio de Gomori; –quando > que 3% é quase patognomônico; –quando em crianças e adolescentes, necessita-se de outros métodos diagnósticos.

32 Bioquímico: –Alteração no estado de oxirredução do plasma, devido à deficiência funcional do ciclo de Krebs: aumenta concentração de lactato, piruvato, relação lactato/piruvato e corpos cetônicos; se lactato estiver entre 2,2 e 7mmol/L, fazer relação L/P após teste de esforço e/ou após sobrecarga de glicose; se lactato for > que 7mmol/L, não é necessário.

33 –A partir de índices de oxirredução alterados, dosar atividade das enzimas mitocondriais: medida do consumo do O 2 pela mitocôndria (polarografia): diminuído em MERRF; medida da atividade da citocromo c oxidase (compl.IV): diminuída em MERRF; atividade da NADH-CoQ-citocromo c redutase (compl.I eIII): diminuída em MERRF; atividade da oxidação da NADH na presença da ubiquinona (receptor de elétrons): também diminuída; atividade da citrato sintetase (enz do ciclo de Krebs).

34 Molecular: –As mutações de ponto mais freqüentes em MERRF (MTTK*MERRF8344G e MTTK*MERRF8356C) são detectadas através do estudo de polimorfismos de comprimentos de fragmentos de restrição de regiões do mitDNA amplificadas por PCR.

35 Investigação adicional: –Eletroencefalograma: ondas basais lentas e picos multifocais; –Eletromiografia: perda de unidades motoras, velocidade de condução diminuída; –Imagem (TC, RNM): calcificação de núcleos da base, atrofia de hemisférios cerebrais e cerebelares, alterações na substância branca; –ECG, ecocardiograma, etc.

36 Tratamento Não há cura para MERRF. Os objetivos são melhorar o funcionamento anormal da cadeia respiratória e proporcionar alívio sintomático. A resposta ao tratamento varia de um indivíduo para outro.

37 Vitaminas e co-fatores: proporcionar > produção de ATP; Coenzima Q e derivados quinona: regularização do piruvato e lactato; vitamina K3, K1, C: melhorar o transporte de elétrons; vitamina B2: co-fator nos complexos de fosforilação I e II;

38 vitamina B1, B3, E, ácido fólico, ácido lipóico, selênio, betacaroteno, biotina e outros: diminuem a progressão da doença pelo poder antioxidante; dicloroacetato: regularização do lactato e piruvato.

39 Mudanças na rotina: - evitar o jejum prolongado; - vômitos/anorexia: hospitalização; - cuidados com regimes de emagrecimento; - evitar alimentos ricos em Fe: lesão na mitocôndria e mitDNA; - evitar bebidas alcoólicas e cigarro; - evitar ambientes muito frios ou quentes; - evitar situações cansativas.

40 Tratamento sintomático: - atenuar manifestações de MERRF nos diversos órgãos; - mioclônus: antiepilépticos; - musculatura esquelética: fisioterapia; - descompensação metabólica: hidratação, glicose EV, correção da acidose e repouso.

41 Diagnóstico Pré-natal e Aconselhamento Genético Não há relação entre o resultado dos testes e o verdadeiro fenótipo a ser manifestado pelo indivíduo. Orientar as famílias e as gestantes é uma tarefa de grande desafio para o médico.


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