Estabilidade de medicamentos

Apresentação em tema: "Estabilidade de medicamentos"— Transcrição da apresentação:

1 Estabilidade de medicamentos
Profa. Dra. Vladi Olga Consiglieri Disciplina de Farmacotécnica

2 Introdução Todos os materiais sofrem alterações, com o tempo, sob a ação do ambiente: Materiais extraídos da natureza Materiais sintéticos Meio ambiente: fatores ambientais Físicos: luz (radiação UV, IV) Umidade Calor Microrganismos

3 Introdução Com os fármacos ocorre o mesmo:
Fármacos puros são mais estáveis que em misturas: as chances de interação com outros materiais aumentam Medicamentos são misturas de fármacos e veículos ou excipientes Fármacos em formas sólidas são mais estáveis que em formas líquidas: as reações químicas ocorrem melhor em meio líquido

4 Introdução Fármacos sujeitos a algum processamento são também mais facilmente decompostos: granulação úmida, secagem, aquecimento para facilitar a solubilização, etc. Maior exposição aos agentes ambientais: oxigênio, luz, aquecimento, microrganismos

5 Introdução A decomposição dos fármacos, puros ou nos medicamentos, obriga aos fabricantes estipular a sua data de validade Baseados em experimentos que permitem estimar o tempo em que os fármacos permanecem em condições de exercer seu efeito sem alterar sua toxicidade

6 Introdução No desenvolvimento de formulações são feitos exaustivos estudos para compreender o mecanismo de degradação dos fármacos e a velocidade com que os processos ocorrem, sob vários aspectos: químico, físico e microbiológico Por esse motivo há um tempo considerável entre a elaboração de uma nova formulação e o seu aparecimento no mercado

7 Estabilidade física A estabilidade física significa que o medicamento não sofreu alterações, durante seu armazenamento, que impliquem em mudança das características físicas: Aspecto, cor, odor, sabor Aparecimento de cristais em soluções Dureza ou friabilidade em comprimidos Separação de fases em emulsões

8 Estabilidade física Separação de fases em emulsões

9 Estabilidade física Outros exemplos:
Supositórios: fusão fora da faixa ideal Comprimidos e cápsulas: alteração do tempo de dissolução do fármaco Suspensões: formação de sedimento compactado; alteração do tamanho de partícula Todas as formas: aparecimento de polimorfismo

10 Polimorfismo do ibuprofeno em diversos solventes
Optical micrographs of crystal habit of racemic (±)-ibuprofen grown in various solvents by cooling with various shape factors (in square brackets) (scale bar = 200 µm): (a) acetonitrile [2.5], (b) benzene [5.0], (c) n-butyl alcohol [2.0], (d) chloroform [2.2], (e) N,N-dimethylaniline [4.0], (f) N,N-dimethylformamide [1.6], (g) dimethyl sulfoxide [6.5], (h) 1,4-dioxane [3.6], (i) ethanol [2.9], (j) ethyl acetate [3.3], (k) n-heptane [4.3], (l) isopropyl alcohol [2.3], (m) methanol [3.1], (n) methyl tert-butyl ether [4.3], (o) methyl ethyl ketone [3.1], (p) tetrahydrofuran [2.6], (q) toluene [4.5], and (r) p-xylene [5.3].

11 Estabilidade química É a capacidade da forma farmacêutica em manter a identidade molecular do fármaco Mecanismos principais de degradação química: Hidrólise Oxidação Fotólise Outros (racemização, dimerização, etc.)

12 Estabilidade química A estabilidade química depende de:
Umidade: em meio líquido as reações de decomposição aumentam pois as moléculas estão mais sujeitas a colisões estando em solução Temperatura: a temperatura catalisa a maioria das reações Luz pH

13 Estabilidade química Efeito da temperatura:
Em geral, o aumento de 10 graus na Temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a velocidade de uma reação Importante lembrar que, em nosso país, a temperatura ambiente varia muito, ultrapassando os 30º C A temperatura é um importante catalisador das reações de hidrólise e oxidação

14 Estabilidade química Hidrólise
Ocorre quebra da molécula de fármaco pela ação da água – a água é um reagente Há grupos funcionais que favorecem a hidrólise: Lactonas (ésteres cíclicos) Lactamas (amidas cíclicas) Ésteres Amidas Lactonas são ésteres cíclicos e Lactamas são amidas cíclicas

15 Hidrólise Mecanismo: Nitrila hydrolysis

16 Hidrólise Hidrólise Lactonas
A espironolactona é um diurético poupador de potássio

17 Hidrólise Lactamas

18 Hidrólise Ésteres (AAS) e amidas (anestésicos locais) estão sujeitos à hidrólise

19 Hidrólise Hidrólise da cefotaxima sódica
Ésteres (AAS) e amidas (anestésicos locais) estão sujeitos à hidrólise Hidrólise da cefotaxima sódica

20 Hidrólise e pH O pH é um importante catalisador da hidrólise
Em pH baixo: aumenta a eletrofilicidade da carbonila com a protonização do Oxigênio Em pH alto aumentam hidroxilas nucleófilas para ataque Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise é mínima At low pH, increased electrophilicity of the carbonyl due to protonation of carbonyl oxygen. At high pH, increased number of hydroxide nucleophiles for attack         In fact, the general pH optima for preventing hydrolysis is 6 (the pKa for protonating a carbonyl is ≈ -6, so a pH value of 6 does not contribute a significant amount of protonated carbonyl for reaction while removing 10x hydroxide nucleophiles) ·       

21 Hidrólise e pH

22 Hidrólise e pH

23 Hidrólise e metais Os metais também influem na velocidade de hidrólise
Cátions divalentes funcionam como H+, em baixos pHs ·        In the case of divalent metal cations, the cation serves the role of H+ at low pH values ·        As a practical matter, if the pH optimum for stability is at pH values removed from neutral, make certain parenterals are formulated with low buffer strength so the injection does not resist moving to the pH of blood

24 Hidrólise Como evitar ou diminuir a hidrólise:
Remover a água: substituir por solventes como glicerina, sorbitol. Nem sempre é possível. Proteger da umidade, usar dessecantes – formas sólidas Preparar suspensões em vez de soluções Acondicionamento impermeável

25 Estabilidade química Como evitar ou diminuir a hidrólise:
Remover traços de metais que podem catalisar a hidrólise: uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác. cítrico, polifosfatos, ác. glucônico Ajustar o pH e propiciar sua manutenção: Soluções tampões de fosfato, de ácido bórico, acetato, entre outras Manter boas condições de temperatura e umidade

26 Oxidação Reação que ocorre na presença de oxigênio, com o ganho de oxigênio ou perda de hidrogênio É iniciada tanto pela luz como pela presença de metais Caracteriza-se por uma série de reações em cadeia mediadas por radicais livres

27 Oxidação Mecanismo In the schematic above, notice the process starts with an active oxygen species removing an electron (with a H+ chaser for neutrality).  This active oxygen species must be first generated.  There are several mechanisms, with our main concern being the influence of light and metal catalysts

28 Oxidação Compostos sujeitos à oxidação Alcenos Aldeídos
Heteroátomos adjacentes a anel benzênico (hidroquinonas) Tióis e compostos de enxofre não totalmente oxidados In the schematic above, notice the process starts with an active oxygen species removing an electron (with a H+ chaser for neutrality).  This active oxygen species must be first generated.  There are several mechanisms, with our main concern being the influence of light and metal catalysts

29 Oxidação Reação de degradação da vitamina C
In the schematic above, notice the process starts with an active oxygen species removing an electron (with a H+ chaser for neutrality).  This active oxygen species must be first generated.  There are several mechanisms, with our main concern being the influence of light and metal catalysts

30 Oxidação Como evitar ou reduzir a oxidação: Remover traços de metais
Evitar a luz Reduzir o contato com oxigênio Manter a temperatura Usar anti-oxidantes In the schematic above, notice the process starts with an active oxygen species removing an electron (with a H+ chaser for neutrality).  This active oxygen species must be first generated.  There are several mechanisms, with our main concern being the influence of light and metal catalysts

31 Oxidação Quelantes Anti-oxidantes EDTA (edetato de sódio, ác. edético)
Ácido ascórbico Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio) Ácido ascórbico e seus ésteres, Tocoferóis BHT (butilhidroxitolueno), BHA (butilhidroxianisol) Sulfoxilato In the schematic above, notice the process starts with an active oxygen species removing an electron (with a H+ chaser for neutrality).  This active oxygen species must be first generated.  There are several mechanisms, with our main concern being the influence of light and metal catalysts

32 Fotólise A luz UV afeta as ligações químicas fornecendo energia para a separação dos elétrons compartilhados entre os dois átomos dessa ligação. Pode resultar em: Formação de radicais livres no processo de oxidação Lise da molécula formando dois radicais A quebra da molécula pode causar isomerização

33 Fotólise Fármacos sujeitos à fotólise: Vitaminas (A, B1, B12, D, E)
Ácido fólico Corantes Dipirona Ácido meclofenâmico Metotrexato Fenotiazinas Corticóides:hidrocortisona, metilprednisolona

34 Fotólise Como prevenir os efeitos da ação da luz:
Fármacos oxidáveis: uso de anti-oxidantes e quelantes, proteção contra O2, temperatura de armazenagem adequada, material de acondicionamento opaco ou âmbar. Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz

35 Racemização É a conversão de um isômero em outro, resultando em mistura de ambos, geralmente, acompanhada de perda de atividade Ocorre com compostos que possuem C assimétricos Seus isômeros são denominados de enantiômeros Pode ocorrer: Luz pH Tipo de solvente Presença de grupos aromáticos na molécula podem facilitar

36 Racemização O ibuprofeno, embora tenha isômeros, não é administrado na forma de um enantiômero, pois transforma-se rapida e preferencialmente na forma mais ativa no organismo

37 Racemização O naproxeno é fornecido na forma S suas preparações requerem controle de pH para não haver racemização

38 Racemização A teratogenicidade da talidomida se deve a um de seus enantiômeros. Não só pode haver perda de atividade na racemização...

39 Racemização Como prevenir a racemização:
Escolha adequada de solvente e pH Proteção da luz Controle de temperatura

40 Estabilidade microbiológica
A contaminação microbiana acarreta em perda de estabilidade química e física Odor, cor e cheiro desagradável Presença de patogênicos Os agentes são: algas, bactérias e fungos As formas particularmente susceptíveis são as preparações líquidas e semi-sólidas

41 Estabilidade microbiológica
Principais causas contaminação ambiental pessoal matérias-primas: água, produtos de origem natural, insumos em geral concentração ou tipo de conservante inadequado inativação de conservantes

42 Estabilidade microbiológica
Como evitar a perda de estabilidade microbiológica: Uso de matérias-primas dentro dos limites microbianos especificados Boa qualidade microbiológica da água Produção dentro das GMPs – qualidade ambiental adequada, higiene pessoal, etc. Uso de conservantes para não estéreis Controle e validação de processos de esterilização

43 Estabilidade microbiológica
Conservantes: São adjuvantes que mantém, dentro dos limites preconizados, a carga microbiana presente nas formas não estéreis durante o armazenamento e a qualidade microbiana nas estéreis multidose durante o uso Uso externo:álcool benzílico, parabenos, imidazolidiluréia, cloreto de benalcônio, cloroxilenol Uso interno: Benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido benzóico (0,01%), parabenos – metil, propil, hidroxietil (0,05 a 0,4%)

44 Outros fatores que levam a perda de estabilidade
Interações entre fármaco e excipientes Físicas: formação de misturas eutéticas Químicas: interação química (lactose e metformina, lactose e ranitidina, conservantes e tensoativos) Outras: alteração da dissolução de fármaco com o tempo Interações entre o fármaco e o recipiente

45 Outros fatores que levam a perda de estabilidade
Interações entre o fármaco e o recipiente: Vidros: tipos I, II. III e NP - dependendo do tipo pode ceder OH-, óxidos de sódio e cálcio ou traços de metais (Fe, Mg) que catalisam reações de oxidação; Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando reações; Plásticos e borrachas - possuem na sua composição estabilizantes, anti-oxidantes, lubrificantes, corantes, plastificantes e outros. Também adsorvem fármacos e conservantes

46 Estabilidade de produtos manipulados
Data ou prazo de validade: deve ser fixado pelo Controle de Qualidade Deve ser apoiado por informações da literatura Orientações da Farmacopéia Americana

47 Estabilidade de produtos manipulados
Conforme USP/NF para formulações manipuladas extemporâneas e válidas para recipientes bem vedados e armazenagem à temperatura controlada, o tempo de validade pode se estender por: Líquidos não aquosos e formulações sólidas Matérias-primas USP/NF: não mais que 6 meses Contendo produtos industrializados: 25% do prazo de validade original e no máximo 6 meses

48 Estabilidade de produtos manipulados
Fórmulas contendo água: quando preparadas com matérias-primas sólidas, não mais que 14 dias Outras: 30 dias ou o tempo da duração da terapia, podendo se estender caso haja informações sobre a estabilidade que possam justificar

49 Estabilidade de produtos industrializados
Estudos de estabilidade: Conhecer os produtos de decomposição Estabelecer o acondicionamento Estabelecer o prazo de validade

50 Estabilidade de produtos industrializados
Prazo de validade: Período no qual os medicamentos mantém seus atributos dentro de limites considerados aceitáveis, ex.: Teor de fármaco (95-105%) Carga microbiana Compostos de decomposição

51 Estabilidade de produtos industrializados
Prazo de validade: Testes de estabilidade: Preliminar Condições drásticas Acelerada Condições de temperatura e umidade relativa que permitam extrapolação Tempo de prateleira ou shelf –life Condições de temperatura e umidade ambiente

52 Perguntas???