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Meningoencefalites Crônicas e Neuro-AIDS Alexandre Prehn Zavascki, MD, PhD Serviço de Infectologia HSL-PUCRS Programa de Educação Continuada do Serviço.

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1 Meningoencefalites Crônicas e Neuro-AIDS Alexandre Prehn Zavascki, MD, PhD Serviço de Infectologia HSL-PUCRS Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do HSL – PUC/RS

2 Meningites crônicas Meningites crônicas Introdução Introdução Etiologias Etiologias Aspectos gerais Aspectos gerais Etiologias mais freqüentes Etiologias mais freqüentes Neuro-AIDS Neuro-AIDS

3 Meningites crônicas Meningites crônicas Conceito Conceito Sinais e sintomas persistentes ou progressivos de meningite associados à alterações de LCR por > 4 semanas Sinais e sintomas persistentes ou progressivos de meningite associados à alterações de LCR por > 4 semanas < 4 semanas < 4 semanas encefalites encefalites

4 Meningites crônicas Meningites crônicas Elevada morbi-mortalidade Elevada morbi-mortalidade Incidência Incidência etiologia etiologia 10% do total de meningites 10% do total de meningites 1/3 sem diagnóstico 1/3 sem diagnóstico

5 Hildebrand et al. J Neurol 2003.

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10 Etiologia Etiologia Condição imunológica do paciente Condição imunológica do paciente imunocompetente imunocompetente imunodeprimido imunodeprimido AIDS AIDS transplante transplante neoplasia neoplasia

11 Abordagem diagnóstica Abordagem diagnóstica História História Exame físico Exame físico LCR LCR Neuroimagem Neuroimagem Exames complementares Exames complementares

12 Sinais e Sintomas Sinais e Sintomas febre febre cefaléia cefaléia letargia letargia confusão confusão alterações do comportamento alterações do comportamento náuseas / vômitos náuseas / vômitos rigidez de nuca rigidez de nuca sinais focais sinais focais

13 História História Exposições Exposições TBC TBC cavernas / pássaros / galináceos cavernas / pássaros / galináceos trabalho rural trabalho rural UDI – Aids UDI – Aids carrapatos carrapatos carne suína mal-cozida; leite não-pasteurizado carne suína mal-cozida; leite não-pasteurizado

14 História História Sintomas constitucionais Sintomas constitucionais Sintomas em outros sistemas Sintomas em outros sistemas Pulmão Pulmão Pele e mucosas Pele e mucosas

15 Exame físico Exame físico Exame neurológico inespecífico Exame neurológico inespecífico Pele / mucosas Pele / mucosas valorizar qualquer lesão nova valorizar qualquer lesão nova pápulas, úlceras, nódulos subcutâneos pápulas, úlceras, nódulos subcutâneos Exame oftalmológico Exame oftalmológico hepato-esplenomegalia hepato-esplenomegalia linfadenopatias linfadenopatias

16 Líquor Líquor Citológico Citológico pleocitose pleocitose < 500 céls/ l < 500 céls/ l linfócitos / neutrófilos / eosinófilos linfócitos / neutrófilos / eosinófilos glicorraquia glicorraquia proteinorraquia proteinorraquia lactato / ADA lactato / ADA

17 Líquor Líquor Culturas e exame direto Culturas e exame direto bacteriológico bacteriológico micobactéria micobactéria fungos fungos Sorologias Sorologias adequadamente adequadamente PCR PCR

18 Neuroimagem Neuroimagem RNM RNM foco parameníngeo foco parameníngeo lesões e suas características lesões e suas características complicações complicações

19 Exames complementares Exames complementares HMG completo, VSG HMG completo, VSG Bioquímica Bioquímica Urina Urina Sorologias: anti-HIV (sempre) Sorologias: anti-HIV (sempre) Reação de Mantoux Reação de Mantoux Imagem (tórax / abdômen) Imagem (tórax / abdômen)

20 Etiologias mais freqüentes Etiologias mais freqüentes Tuberculose Tuberculose Criptococose Criptococose Toxoplasmose Toxoplasmose outras outras populações especiais populações especiais

21 Lancet Neurol Etiologia f reqüente Etiologia f reqüente Elevada morbi-mortalidade Elevada morbi-mortalidade Disseminação hematogênica / reativação Disseminação hematogênica / reativação

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24 Clínico: difícil / TB extra-pulmonar (miliar) Clínico: difícil / TB extra-pulmonar (miliar) 50%: Rx tórax c/ sinais de TB ativa ou prévia 50%: Rx tórax c/ sinais de TB ativa ou prévia Mantoux Mantoux Exame direto (sensibilidade até 80%!) Exame direto (sensibilidade até 80%!) Cultura (sensibilidade 88%) – meio LJ x auto. Cultura (sensibilidade 88%) – meio LJ x auto. volume volume Diagnóstico Thwaites et al. Lancet Neurol 2005.

25 PCR PCR metanálise metanálise Sensibilidade = 56% (IC 95% 46 – 66) Sensibilidade = 56% (IC 95% 46 – 66) Especificidade = 98% (IC 95% 97 – 99) Especificidade = 98% (IC 95% 97 – 99) Diagnóstico Pai et al. Lancet Infect Dis 2003.

26 ADA ADA Sensibilidade e especificidade variáveis Sensibilidade e especificidade variáveis Aids: S=57% E=87% Aids: S=57% E=87% Valor prognóstico? Valor prognóstico? FP: CMV, m. criptocócica, linfoma FP: CMV, m. criptocócica, linfoma Diagnóstico Corral et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Jakka et al. Infection 2005.

27 Impregnação basal Impregnação basal hidrocefalia hidrocefalia tuberculoma tuberculoma áreas de infarto áreas de infarto Diagnóstico diferencial: Diagnóstico diferencial: m. criptocócica m. criptocócica encefalite viral encefalite viral sarcoidose sarcoidose linfoma / metástases linfoma / metástases Imagem Andronikou et al. Pediatr Radiol Thwaites et al. Lancet Neurol 2005.

28 Tratamento Tratamento Racional: TB pulmonar Racional: TB pulmonar RHZ: 2 meses + RH: 7 meses RHZ: 2 meses + RH: 7 meses 6 meses? 6 meses? isoniazida/pirazinamida x rifampicina (10%) isoniazida/pirazinamida x rifampicina (10%) 4 drogas? 4 drogas? alternativas? alternativas? Van Loenhout-Rooyackers et al. Int J Tub Lung Dis Thwaites et al. Lancet Neurol 2005.

29 Corticoterapia adjuvante Corticoterapia adjuvante Controvérsias Controvérsias Ensaio clínico randomizado: 545 pacientes Ensaio clínico randomizado: 545 pacientes dexametasona < mortalidade dexametasona < mortalidade RR 0,69 (IC 95% 0,52 – 0,92) RR 0,69 (IC 95% 0,52 – 0,92) sem efeito em seqüelas graves sem efeito em seqüelas graves HIV+ ? HIV+ ? Thwaites et al. N Engl J Med 2004.

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31 Zavascki et al. Infection 2006.

32 Meningite criptocócica Meningite criptocócica

33 Aids: 2a. infecção fúngica mais comum Aids: 2a. infecção fúngica mais comum Transplantados Transplantados Imunocompetentes Imunocompetentes Levedura encapsulada Levedura encapsulada Cryptococcus neoformans Cryptococcus neoformans var. grubii var. grubii var. neoformans var. neoformans var. gatti var. gatti Franzot et al. J Clin Microbiol 1999.

34 Meningite criptocócica Meningite criptocócica Alta morbi-mortalidade Alta morbi-mortalidade Inalação / reativação Inalação / reativação Sinais / sintomas: Sinais / sintomas: sintomas constitucionas sintomas constitucionas cefaléia cefaléia letargia / alteração comportamento letargia / alteração comportamento rigidez de nuca (25 – 30%) rigidez de nuca (25 – 30%)

35 Diagnóstico Diagnóstico LCR LCR Tinta-da-China Tinta-da-China látex (sangue / LCR) látex (sangue / LCR) HMC (HIV: 75% +) HMC (HIV: 75% +) Cultura Cultura Benson et al. Clin Infect Dis 2005.

36 Tratamento Tratamento Nível de evidência = A Nível de evidência = A Anfotericina B + 5-flucitosina: 2 semanas seguido de fluconazol 400mg/dia por 8 semanas Anfotericina B + 5-flucitosina: 2 semanas seguido de fluconazol 400mg/dia por 8 semanas variações variações Formulações lipídicas da anfotericina B Formulações lipídicas da anfotericina B voriconazol voriconazol Benson et al. Clin Infect Dis Saag et al. Clin Infect Dis Leenders et al. AIDS 1997.

37 Brower et al. Lancet 2004.

38 HIC HIC Punção lombar de alívio (A) Punção lombar de alívio (A) DVP: DVP: PL diárias não-toleradas ou inefetivas (B) PL diárias não-toleradas ou inefetivas (B) acetazoldamida: proscrita (D) acetazoldamida: proscrita (D) corticóide (?): evitar corticóide (?): evitar Benson et al. Clin Infect Dis Newton et al. Clin Infect Dis Graybill et al. Clin Infect Dis 2000.

39 Seguimento Seguimento Evolução clínica Evolução clínica Punção lombar Punção lombar Látex soro / LCR Látex soro / LCR Prevenção secundária Prevenção secundária Benson et al. Clin Infect Dis Powderly et al. Clin Infect Dis Aberg et al. HIV Clin Trials 2000.

40 Toxoplasmose cerebral Toxoplasmose cerebral

41 Montoya et al. Lancet 2004.

42 Sinais e Sintomas Sinais e Sintomas cefaléia (49 – 55%) cefaléia (49 – 55%) confusão / alt. comportamento (15 -52%) confusão / alt. comportamento (15 -52%) hemiparesia (39-49%) hemiparesia (39-49%) febre (41-47%) febre (41-47%) convulsões (24-29%) convulsões (24-29%) encefalite difusa (10%) encefalite difusa (10%) coma coma Benson et al. Clin Infect Dis Skiest. Clin Infect Dis 2002.

43 Diagnóstico: Neuroimagem lesões múltiplas / única (27-43%) lesões múltiplas / única (27-43%) impregnação anelar / gânglios da base impregnação anelar / gânglios da base Skiest. Clin Infect Dis 2002.

44 Diagnóstico: alternativas Diagnóstico: alternativas PCR no LCR PCR no LCR Especificidade= % / Sensibilidade= 50% Especificidade= % / Sensibilidade= 50% Sorologia Sorologia Produção intratecal de anticorpos Produção intratecal de anticorpos Skiest. Clin Infect Dis 2002.

45 PCR no LCR PCR no LCRS=100%E=94,4%

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47 PCR no sangue PCR no sangueS=80%E=98%

48 título AC LCR x IgG total soro / título AC LCR x IgG total soro / IgG total LCR x título AC soro Índices > 1 = síntese no SNC Índices > 1 = síntese no SNC S= 42,8% E= 70,8% Borges et al. Rev Soc Bras Med Trop 2004.

49 Tratamento Tratamento Sulfadiazina + pirazinamida + ác. Folínico (A) Sulfadiazina + pirazinamida + ác. Folínico (A) clindamicina + pirazinamida + ác. Folínico (A) clindamicina + pirazinamida + ác. Folínico (A) SMX-TMP (B) SMX-TMP (B) sem alternativa parenteral sem alternativa parenteral Torre et al. Antimicrob Agents Chemother Benson et al. Clin Infect Dis 2005.

50 Tratamento e seguimento Tratamento e seguimento Resposta favorável = 70-85% Resposta favorável = 70-85% 86% = melhora clínica em 7 dias 86% = melhora clínica em 7 dias 95% = melhora radiológica em 14 dias 95% = melhora radiológica em 14 dias > 14 dias sem resposta: diagnóstico alternativo > 14 dias sem resposta: diagnóstico alternativo Benson et al. Clin Infect Dis Skiest. Clin Infect Dis 2002.

51 Outras etiologias: pacientes imunocompetentes Paracoccidioidomicose Paracoccidioidomicose Neurocisticercose Neurocisticercose Lues Lues Brucelose Brucelose Toxocariose Toxocariose Listeriose Listeriose

52 Doença de Lyme Doença de Lyme Yoshinari et al. Doença de Lyme. Relato de um caso observado no Brasil. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo Yoshinari et al. Perfil da borreliose de Lyme no Brasil. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1997.

53 Outras etiologias: AIDS Chagas Chagas Histoplasmose Histoplasmose Listeriose Listeriose CMV CMV HSV HSV HZV HZV

54 Transplantados Lesão focal Lesão focal Aspergilose Aspergilose Nocardiose Nocardiose Toxoplasmose Toxoplasmose Meningite Meningite Criptococose Criptococose Listeriose Listeriose Tuberculose Tuberculose

55 McArthur et al. Lancet Neurol 2005.

56 39 – 70% (pós-HAART?) 39 – 70% (pós-HAART?) HIV HIV Infecção primária Infecção primária Estágios avançados Estágios avançados Infecções oportunistas Infecções oportunistas Toxicidade de drogas Toxicidade de drogas Manifestações neurológicas relacionadas ao HIV

57 Kramer-Hammerle et al. Virus Res HIV e SNC

58 Micróglia Micróglia neurônios / astrócitos / oligodendrócitos neurônios / astrócitos / oligodendrócitos LCR LCR linfócitos linfócitos proteínas proteínas imunoglobulinas imunoglobulinas bandas oligoclonais bandas oligoclonais HIV e SNC

59 meningite meningite meningoencefalite meningoencefalite Sínd. Guillain-Barré Sínd. Guillain-Barré neuropatia atáxica neuropatia atáxica rabdomiólise aguda rabdomiólise aguda mielopatia aguda mielopatia aguda doença semelhante à esclerose múltipla doença semelhante à esclerose múltipla neurite braquial aguda neurite braquial aguda paralisia de Bell paralisia de Bell radiculomielite aguda radiculomielite aguda Síndrome retroviral aguda

60 cefaléia cefaléia distúrbios psiquiátricos distúrbios psiquiátricos depressão depressão ansiedade ansiedade síndromes dolorosas síndromes dolorosas Fase assintomática

61 Neuropatia periférica Neuropatia periférica sensorial, distal, MsIs sensorial, distal, MsIs disestesia, dor, diminuição da sensibilidade disestesia, dor, diminuição da sensibilidade progressiva / meses progressiva / meses piora à noite piora à noite infiltrado mononuclear (macrófagos) infiltrado mononuclear (macrófagos) efeito tóxico de proteínas virais e citocinas efeito tóxico de proteínas virais e citocinas Fase avançada / AIDS

62 Diagnóstico diferencial Diagnóstico diferencial drogas drogas início abrupto início abrupto melhora com suspensão (2-3 semanas) melhora com suspensão (2-3 semanas) Tratamento Tratamento ARV ARV manejo de dor neuropática manejo de dor neuropática Fase avançada / AIDS

63 Mielopatia vacuolar Mielopatia vacuolar paraparesia espástica, não-dolorosa paraparesia espástica, não-dolorosa vacúolos tratos ascen./descendentes; torácica vacúolos tratos ascen./descendentes; torácica 50% autópsia / sintomática 5-10% 50% autópsia / sintomática 5-10% associação com demência associação com demência RNM: normal / hiperintensidades RNM: normal / hiperintensidades metionina / imunoglobulina (trial) / tto espasticidade e bexiga neurogênica metionina / imunoglobulina (trial) / tto espasticidade e bexiga neurogênica Fase avançada / AIDS

64 Desordem cognitivo-motora maior Desordem cognitivo-motora maior Desordem cognitivo-motora menor Desordem cognitivo-motora menor Fase avançada / AIDS

65 Demência associada ao HIV Demência associada ao HIV Encefalopatia do HIV Encefalopatia do HIV Fatores de risco: CV inicial alta, baixo CD4, idade, baixo índice massa corporal, sexo fem., UDI. Fatores de risco: CV inicial alta, baixo CD4, idade, baixo índice massa corporal, sexo fem., UDI. Disfunções cognitivo-comportamentais e motoras Disfunções cognitivo-comportamentais e motoras meses meses LCR LCR DCM Maior

66 ATROFIA CORTICAL/SUBCORTICAL ALTERAÇÕES DE SUBSTÂNCIA BRANCA PROFUNDA Proteínas virais, citocinas pró-inflamatórias, apoptose astrócitos

67 McArthur et al. Lancet Neurol HAART

68 Meningoencefalites Crônicas e Neuro-AIDS Alexandre Prehn Zavascki, MD, PhD Serviço de Infectologia HSL-PUCRS Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do HSL – PUC/RS


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