Ciclodextrinas. Aplicações gerais das CDs Solubilização Estabilização Redução Liberação Controlada Extração Seletiva Aumento da biodisponibilidade - Luz,

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1 Ciclodextrinas

2 Aplicações gerais das CDs Solubilização Estabilização Redução Liberação Controlada Extração Seletiva Aumento da biodisponibilidade - Luz, UV-radiação - Temperatura - Oxidação - hidrolises - odor desagradavel - sabores ruins - solubilidade em agua -evitar solventes organicos Redução da volatilidade

3 Outras aplicações das CDs Cosméticos: Xampús, produtos de banho, loções, desodorantes, pastas de dente, etc. Agricultura: Formulação de pesticidas, fungicidas, herbicidas, etc. Produtos industrializados: Processo de reprodução (fotografia, tintas), fumos, inibidores de corrosão, detergentes industriais, corantes, resinas, estabilizadores de enzimas, baterias, colas, extintores, etc. Farmácia: Preparações: parenteral, dermatológica, retal, vaginal, nasal, oftalmológica, transdérmica, etc.

4 Estrutura e propriedades Oligossacarídeos cíclicos com ligação -1,4 da -D-glucopiranose na conformação de cadeira Forma: Cone truncado Hidroxilas 1 as (C6): cavidade < Hidroxilas 2 as (C2 e C3): cavidade > Pontes de Hidrogênio intramoleculares: - rigidez do anel - estabilidade Cavidade hidrofóbica Superfície hidrofílica

5 Tipos de ciclodextrinas naturais - Ciclodextrina - Ciclodextrina -Pouco utilizada -Limitação: baixa eficiência de complexação com muitas drogas. - Ciclodextrina - Ciclodextrina -Mais utilizada -Alta eficiência de complexação com muitas drogas. -Limitação: baixa solubilidade em água. - Ciclodextrina - Ciclodextrina -Perfil toxicológico favoravel. -Limitação: Eficiência de complexação frequentemente < - CD.

6 CDsR HPCD CH 2 CHOHCH 3 RMCD CH 3 substituições das hidroxilas nas posições C2, C3 e C6 Ciclodextrinas modificadas - solubilidade - habilidade quelante - estabilidade dos complexos de inclusão biodisponibilidade e da atividade - aplicações *Otimização Propriedades:

7 CDs naturais e modificadas LIMITAÇÃO: LIMITAÇÃO: dimensões da molécula hóspede e da CD.

8 Porque as CDs são usadas? solubilidade aquosa de fármacos estabilidade química de fármacos distribuição do fármaco através das membranas biológicas estabilidade física de fármacos. Converter drogas líquidas em pó microcristalino. Prevenir as interações fármaco-fármaco e fármaco-excipiente. irritação local após a administração tópica ou oral. Prevenir a absorção do fármaco pela pele ou após administração oral.

9 Métodos de preparação de complexos a)COPRECIPITAÇÃO: -CD/Água + fármaco/éter etílico (1:1) -Agita (24 hs.) -Resfria a 2 o C Cristal -Lavado com éter etílico -Resíduo: seco a vácuo (50 o C) COMPLEXO b) FREEZE DRYING: - CD/Água + fármaco + NH 4 OH -Borbulhar N 2(g) : eliminar NH 4 OH -pH 7 -Liofilizar COMPLEXO

10 d) KNEADING: -CD + droga ( proporções) + Água (1 mL) -Macerado (45 min.) em almofariz de ágata -Secar: pressão reduzida (2 dias) -COMPLEXO e) MISTURA-FÍSICA : -CD + droga (proporções) -Macerado (15 min.) em almofariz de ágata -COMPLEXO

11 Formação de complexos 1.Aproximação da molécula hóspede à CD 2.Eliminação de moléculas de água da cavidade da CD 3.Assimilação destas moléculas de água pela água circundante ( Entropia) 4.Interação da CD e hóspede forças de van der Waals e formação de Pontes de hidrogênio 5.Reconstituição da estrutura hidratada do complexo

12 de complexos com CDs Exemplos de complexos com CDs Complexo Doxorubicina -CD Complexo Aspirina-CD

13 Técnicas para caracterização dos complexos a)DSC b)TGA c)IV d)Difração de Raio-X e)RMN f)Absorção UV/V g)Fluorescência h)Dicroísmo Circular

14 Propriedades do hóspede após inclusão ESPECTRO ABSORÇÃO - Deslocamento batocrômico ou alargamento de banda - Intensidade absorbância FLUORESCÊNCIA - intensidade de fluorescência - altera o tempo de vida e o grau de anisotropia DICROíSMO CIRCULAR - Efeito de Cotton: hóspede aquiral quiral ESPECTRO RMN - Deslocamento sinais dos H do interior da cavidade FOTOESTABILIDADE - decomposição

15 T. Higuchi, K.A. Connors, Phase-solubility techniques. Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117 (1965). Estudos sobre solubilidade Estudos sobre solubilidade - presença complexos inclusão verdadeiros - proporção hóspede/CD - dados termodinâmicos sobre estabilidade Excesso do fármaco + CD ( concentrações): equilíbrio Análise por Absorção UV/V [fármaco] Gráfico: [CD] vs [fármaco]

16 0.0 0.2 0.000.250.50 Drug solubility (M) HP CD conc. (M). Solubilidade de carbamazepina em solução aquosa HP-CD A L -tipo de perfil: 0.1 Inclinação = 0.37 < unidade 1:1 complexo 1 0 1:1 150 37.01004.0 37.0 1 M MslopeS K

17 Referências 1. W. Saenger, "Cyclodextrin inclusion compounds in research and industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 344 (1980). 2. T. Loftsson, M. Brewster, "Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization", J. Pharm. Sci. 85, 1017 (1996). 3. T. Higuchi, K.A. Connors, Phase-solubility techniques Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117 (1965).

18 Equipe Doutorado Débora N. Biloti (FAPESP): Irinotecan@LPS Milene H. Martins (CNPq): Isotretinoina@LPS Edeilza G. Brescansin (UEM/PICDT): Nistatina@LPS Débora Simoni (PED): Anfotericina B@LPS Ana P.V. Lala (Capes): Nimodipina@CD Fernanda M. Tomé (UNIP): 5-Fluoruracil@CD Rita C.S. Pompei (Biotech): Vancomicina@LPS Mestrado Angélica Cassemiro (Dosage): Clobetasol@CD Adriana Calderini (CNPq): Minoxidil@CD Iniciação Científica Mônica S.A. Oliveira (FAPESP): Hidroquinona@CD Pós Doc Carlos A. Oliveira (UFU): Zn-ftalocianina@LPS Agradecimentos: FAPESP, CNPq, FAEP, Capes, Cristália, EMS, ICN, Labogen, Medley, Stiefel, Degussa, Genzyme