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Introdução Fagoterapia foi inicialmente desenvolvida no início do século XX Pouco usada no Oeste desde o advento do antibiótico nos anos 40 Pesquisa e.

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2 Introdução Fagoterapia foi inicialmente desenvolvida no início do século XX Pouco usada no Oeste desde o advento do antibiótico nos anos 40 Pesquisa e implementação de fagoterapia continuou na Europa Oriental nos últimos 50 anos Fagos podem exercer um papel importante lidando com infecções envolvendo aumento da resistência dos microrganismos a drogas.

3 A natureza dos bacteriófagos Consiste: Cerne de ácido nucléico (DNA fita única ou dupla, linear ou circular, ou RNA linear de fita única) envolto por capsídeo de natureza protéica 3 formas básicas: Cabeça icosaédrica sem cauda Cabeça icosaédrica com cauda Filamentar

4 Infectam bactérias Cada linhagem de bactéria tem proteínas características em sua superfície Cada molécula pode atuar como um receptor específico para um fago em particular. A resistência a um determinado fago geralmente reflete perda mutacional do seu receptor específico

5 Histórico Edward Twort (1915) e Felix dHerelle (1917), descobriram os fagos independentemente. Bruynogh e Maisin (1921) – primeiro caso reportado de sucesso na fagoterapia. Uso de fagos para tratar Staphylococos de infecções na pele Estudos intensos usando a fagoterapia contra Vibrio cholerae, porém a eficácia do vírus era maior in vitro do que in vivo.

6 – 800 artigos publicados sobre fagoterapia, porém muitos dos estudos foram pouco controlados, muitas das falhas eram previstas e muitos relatos de sucesso não tinham muito sentido científico – antibióticos, como penicilina, se tornou disponível e a fagoterapia foi grandemente abandonada no mundo ocidental.

7 Fagoterapia foi testada extensivamente e muitos sucessos foram reportados para várias doenças, incluindo desinteria, febre paratifóide e tifóide, cólera, piogênica (produção de pus) e infecções do trato urinário. Casos crônicos que estavam relacionadas com bactérias resistentes a quase todos antibióticos, por exemplo: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli.

8 Propriedades dos Fagos Atacam um subgrupo específico de bactérias e param de se proliferar quando os hospedeiros se acabam. São utilizados fagos com atividade lítica. Os fagos com atividade lisogênica são maus agentes fagoterápicos, pois podem induzir resistência pela transferência de genes envolvidos na patogenicidade bacteriana.

9 Uso dos Fagos Podem ser colocados diretamente nas lesões. Via oral e respiratória. Aplicado em edemas. Injeções – intradérmicas, intravascular, intramuscular, intraduodenal, intraperitonial, até mesmo no pulmão, artéria carótida e pericárdica.

10 Modelos de Fagoterapia em Animais H. W. Smith e M. B. Huggins (1982, 1983, 1987): Uso de fagos no tratamento de Infecção sistêmica em camondongos por E. coli e em diarréias em jovens bezerros Injetação intramuscular de 10 6 UFC de E. coli K1 morte de 10/10 ratos Injeção simultânea de E. coli e de 10 4 UFP de fagos K1- específicos nenhuma morte Vírus mutados perderam cápsula, o que diminue a virulência

11 Stoothill (1994): Estudos na preparação de fagos para uso em infecções de pacientes com queimaduras Experimentos com porquinhos-da-índia demonstraram que a rejeição de enxertos de pele poderiam ser previnidos com tratamento de fagos contra Pseudomonas aeruginosa Percebeu excelente proteção de camundongos contra infecção sistêmica por Pseudomonas e Acinetobacter com o uso de fagos apropriados

12 Merril e cooperadores (1996): Estudos para melhor entendimento das interações dos fagos com o sistema imune humano Trabalho com um fago lítico derivado do fago lisogênico Demonstrou também que camundongos com infecção fulminate por E. coli poderiam ser salvos pela utilização de fagos específicos

13 Demonstrado que fagos são eficientes para salvar ratos da Infecção Sistêmica Fatal (E. coli), galinhas da Diarréria Fatal (E. coli) e prevenir a destruição de enxertos de pele de coelhos utilizando fagos específicos para Pseudomonas aeruginosa

14 Fagoterapia em Humanos Academia de Ciências Polonesa 1981 a 1986: 550 pacientes submetidos de 1 a 86 anos com infecções persistentes média de 92% de pacientes tiveram atingiram uma marca considerada saudável 84% apresentaram total eliminação do processo infeccioso 259 fagos foram testados e 40% foi selecionado para terapia Níveis de bactérias e sensibilidade do fago foram continuamente monitorado

15 Instituto de Microbiologia da Georgia Uso intenso da fagoterapia na pediatria utilizados apenas fagos líticos a resistência foi contornada pela utilização de misturas de fagos com diferentes receptores específicos de cada bactéria pesquisaram números incríveis de fagos recebidos de clínicas e hospitais de toda União Soviética (4489) pouca avaliação e pouca verba

16 Atributos que Favorecem a Fagoterapia

17 Problemas da Fagoterapia e Soluções Problema 1. Variedade de hospedeiros e determinação da especificidade da terapia Ponto de debate: Os fagos possuem uma variedade limitada de hospedeiros, havendo o risco de não ser conhecida uma linhagem de fagos considerada eficiente para o tratamento de uma determinada infecção. Solução: Para pacientes em estado crítico deve ser usado um coquetel de fagos variados: 1) a bactéria patogênica deve ser isolada e submetida ao coquetel de fagos, para assegurar que uma das linhagens de vírus irá causar a lise bacteriana; ou 2) deve-se desenvolver fagos multivalentes que sejam capazes de lisar todas ou a maioria das linhagens bacterianas pertencentes a uma determinada espécie.

18 Problema 2. Fragmentos bacterianos presentes em preparações de fagos Ponto de discussão: Injeções de endotoxinas e outros fragmentos bacterianos a intervalos regulares podem ser fatais ao paciente. Solução: Tecnologias modernas como a centrifugação por densidade, bandeamento e outros métodos de purificação.

19 Problema 3. Tentativas de remover a bactéria patogênica das preparações terapêuticas Ponto de discussão: Para obter preparações com fagos livres de bactérias vivas antigamente adicionava-se mercúrio e/ou agentes oxidantes ou aquecia-se as preparações sem observar, posteriormente, se os fagos continuavam vaiáveis. Solução: Filtração estéril. Se agentes químicos precisarem ser utilizados, refazer uma titulação da preparação com fagos para certificar se eles ainda continuam viáveis.

20 Problema 4. Rápida eliminação dos fagos pelo corpo Ponto de discussão: Como os fagos são proteínas estranhas ao corpo humano a tendência é que eles sejam rapidamente erradicados da corrente sangüínea pelo baço, fígado e outros órgãos filtradores do sistema retículo-endotelial (órgãos RES). Solução: Encontrar linhagens de fagos que fossem inativadas mais lentamente e que, portanto, permanecessem por mais tempo na circulação.

21 Problema 5. Lisogenia Ponto de discussão: A habilidade dos genomas de alguns fagos de se integrar ao cromossomo bacteriano foi descoberta em Provavelmente, quando a fagoterapia teve início, o uso de linhagens de fagos lisogênicos não permitia a completa eficácia do tratamento. Solução: Uso apenas de fagos líticos selecionados a partir de seqüenciamento de fagos que sejam possíveis candidatos para uso clínico, procurando em seu genoma, entre outros itens, regiões de homologia com os genes que comandem o ciclo lítico.

22 Problema 6. Anticorpos contra os fagos Ponto de discussão: Em tratamentos de patogenias bacterianas crônicas ou em tratamentos de uma infecção bacteriana recorrente, os anticorpos neutralizadores podem reduzir o nível de adesão dos fagos administrados aos alvos bacterianos, diminuindo a eficácia do tratamento. Solução: No tratamento dessas doenças, pode-se administrar uma dose maior de fagos.

23 Perspectivas para Fagoterapia Necessidade do desenvolvimento de novas classes de agentes antibactericidas Novas classes não devem apresentar resistência pelos mesmos genes que conferem resistência bacteriana à antibióticos Os fagos apresentam atributos interessantes para o uso terapêutico: crescimento exponencial, capacidade de mutar diante da resistência bacteriana

24 Atributos Adicionais dos Fagos Especificidade com o Hospedeiro: importante os fagos não eliminarem outros tipo de bactéria, como as bactérias da flora intestinal Não parece causar efeitos colaterais ou mortes Engenharia Genética: utilização para regulação dos agentes considerando organismos recombinantes

25 Co-terapia com antibióticos: menor chance de uma bactéria apresentar resistência ao antibiótico e ao fago simultaneamente Bactérias mutantes com resistência a antibióticos surgem uma a cada 10 6 divisões e a fagos surge uma a cada 10 7 divisões Para ambas resistência seria uma a cada 10 42

26 Michele Groenner Penna Patrícia Araújo Paula Santos Raquel Loures Fontes


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