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Prof. Ivan Balducci FOSJC / Unesp Life Tables & Kaplan-Meier Análise de Sobrevivência.

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1 Prof. Ivan Balducci FOSJC / Unesp Life Tables & Kaplan-Meier Análise de Sobrevivência

2 Todo organismo vivo acaba morrendo, e a morte é função do tempo O tempo faz sempre o mesmo, quer rapidamente quer devagar, com tudo o que tem vida, por meio de uma ferida, por meio de uma doença, pelo fogo, pela fome ou por qualquer outra coisa: em algum momento, toda essa vida florescente será cinza. Os sinais sagrados. Romano Guardini. Ed. Quadrante, SP, 1993: A cinza (p.34-35) Caducidade é o que a cinza exprime

3 Análise de Sobrevivência Todo organismo vivo acaba morrendo, e a morte é função do tempo Tudo se converterá em cinza: a minha casa, a minha roupa, o meu dinheiro: campo, prados e bosques; a mão com que agora escrevo, os olhos com que leio, o meu corpo inteiro; as pessoas que amei, que odiei, que temi. O que sobre a face da terra me pareceu grande e o que me pareceu pequeno e desprezível – tudo cinza..., tudo... Os sinais sagrados. Romano Guardini. Ed. Quadrante, SP, 1993: A cinza (p.34-35) Não há nada que resista ao tempo

4 Dados de tempo de sobrevivência tempo de sobrevivência é definido como o tempo para a ocorrência de um evento específico, que pode ser o desenvolvimento de uma doença, resposta a um tratamento, reincidência, ou morte. Análises de tempo de sobrevivência usados em estudos biomédicos, Engenharia, Sociologia, Companhia de Seguros, Marketing etc... Por exº: para a Sociologia, o tempo de sobrevivência pode ser a duração do 1º casamento Análise de Sobrevivência

5 A Life Table dá a curva de sobrevivência para um grupo de indivíduos. Ela pode ser usada para estimar a sobrevivência ao longo de qualquer tempo da escala. O método da Life Table dá a probabilidade de morte (ou outro evento) para cada intervalo de tempo designado. Há dois métodos para estimar a sobrevivência: (1) o atuarial, ou Life Table, e (2) o Kaplan-Meier

6 Análise de Sobrevivência Para um grupo de indivíduos, há uma distribuição de tempos para a morte, isto é, a idade não é a mesma para todos os indivíduos no grupo. A distribuição de mortes pode ser usada para derivar a probabilidade de mortes antes de uma idade específica para o grupo. A técnica mais comumente usada para determinar a probabilidade da morte (ou de algum end-point) é a Life Table.

7 Análise de Sobrevivência A palavra sobrevivência é usada, mas outros end-points além da morte podem ser usados. A curva de sobrevivência será denotada por S (t), a probabilidade de sobrevivência t ou mais anos após a entrada no estudo. Há 4 critérios para calcular uma curva de sobrevivência: 1.Um evento que indica o ponto inicial (exº: início de administrar a droga; 2.End point (exº: morte, reaparição de uma doença); 3.Entrada de pessoas num estudo pode ser em qualquer tempo durante o período de follow-up após a 1ª pessoa entrar; 4.Nem todos os pacientes podem ter sido acompanhados durante o período de tempo.

8 Análise de Sobrevivência Os pacientes são acompanhados até algum end-point Os pacientes que não alcançam o end-point caem em duas categorias: 1.Perde-se a pista deles por algum motivo; 2.Abandonam o estudo (desistem) O termo para perdido ou desistente é censurado

9 Uma aplicação comum de dados de sobrevivência são as observações censuradas. Nem todos os elementos selecionados para o estudo atendem ao seguimento ao longo do período previamente estabelecido, podendo, a qualquer momento, desistir por motivos diversos. observações censuradas ocorrem quando o dado de interesse não foi registrado: 1.seja devido ao fato de desistência do sujeito em estudo, ou porque 2.o estudo terminou antes de que o evento ocorresse. Life Tables: Observações Censuradas

10 Modelos de sobrevivvência 3 patterns de mortalidade 1. Baixa early in life, Alta later in life 2. Mortalidade Constante 3. Alta early in life, Baixa later in life

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12 Objetivo: calcular a probabilidade de ocorrência de eventos ao longo de certo período, o qual é dividido em vários intervalos de tempo Os eventos podem ser de diversas naturezas, tais como: a) períodos de remissão de uma doença; b) tempo de sobrevivência de indivíduos acometidos por neoplasia; c) duração de matrimônios; d) efeitos de drogas e outros. Análise de Sobrevivência

13 Life Tables Life Tables: é uma tabela de distribuição de freqüência aumentada. É o método mais direto para descrever a sobrevivência em uma amostra. A distribuição dos tempos de sobrevivência é dividido em um certo nº de intervalos. Para cada intervalo podemos calcular: nº (%) de casos que entram no respectivo intervalo vivos, nº (%) mortos, nº (%) perdidos ou censurados.

14 Exemplo de uma Life Table Meses após cirurgia (i) nºs vivos no início do intervalo at risk n i nº de mortos durante o intervalo d i nº de censurados durante o intervalo c i Probab. estimada de sobreviver pi Probab. (S i ) estimada de sobreviver desde o início até o fim do intervalo i 1º Intervalo 0 – º Intervalo 12 – º Intervalo º Intervalo = = = = x x x

15 Fórmulas para Life Tables p i = (n i -d i -c i / 2 ) / n i – c i / 2 n i = nº de pacientes vivos no início do intervalo i p i = probabilidade de sobreviver o intervalo i d i = nº de mortos no intervalo i c i = nº de censurados no intervalo i S i = probabilidade de sobrevivência desde o início até o fim do intervalo(i) S i = p 1 p 2 p 3... p i

16 Exemplo: dados de sobrevivência p/ Life Table Survival of Patients Following Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) PacienteMorteCensurado 16 meses meses Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Exemplo alfa

17 Tempo (meses) PacienteMorteCensurado 16 meses meses Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Intervalos escolhidos: 12 meses Após 12 meses da cirurgia (0-11 meses): 2 pacientes morreram; Zero foram censurados, conseqüentemente: n 1 = 15, d 1 = 2, c 1 = 0. Exemplo alfa d = death 1º intervalo: meses

18 Tempo (meses) PacienteMorteCensurado 16 meses meses Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer A probabilidade estimada de sobreviver no final do 1º ano (S 1 ) é: p 1 = [(15-2-0/2) / (15-0/2) ] = 0.87 S 1= 12meses = 0.87 = 87% é a chance de sobreviver Exemplo alfa 1º intervalo: meses Fórmula para cada intervalo(i): p i = (n i -d i -c i /2) / n i – c i /2 S i = p 1

19 Tempo (meses) PacienteMorteCensurado 16 meses meses Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Durante o 24º mês da cirurgia (12-23 meses): 2 pacientes morreram; 1 paciente foi censurado, conseqüentemente: n 2 = 13, d 2 = 2, c 2 = Exemplo alfa 2º intervalo: mes Para o 2º intervalo: sobraram 13 = n 2 = at risk 1º intervalo

20 Tempo (meses) PacienteMorteCensurado 16 meses meses Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer A probabilidade estimada de sobreviver desde o começo até o final do 2º ano (S 2 ) é: p 2 = [(13-2-1/2) / (13-1/2) ] = 0.84 S 2= 24 meses = 0.87 x 0.84 = 0.73 = 73%é a chance de viver 624 Exemplo alfa 2º intervalo: mes p i = (n i -d i -c i /2) / n i – c i /2 S 2 = p 1 x p 2

21 Tempo (meses) PacienteMorteCensurado 16 meses meses Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Exemplo alfa Durante o 36º mês da cirurgia (24 – 35 meses): Zero pacientes morreu; 4 pacientes foram censurados, conseqüentemente: n 3 = 10, d 3 = 0, c 3 = 4. 3º intervalo:

22 Tempo (meses) PacienteMorteCensurado 16 meses meses Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Exemplo alfa A probab. estimada de sobreviver desde o começo até o final do 3º ano S 3 é: S 3= 36 meses = 0.87 x 0.84 x 0.73 x 1 = º intervalo: S 3 = p 1 x p 2 x p 3 p 3 = [(10-0-4/2) / (10-4/2) ] = 1.0

23 Exemplo alfa Life Table final Meses após cirurgia (i) nºs vivos no início do intervalo at risk n i nº de mortos durante o intervalo d i nº de censurados durante o intervalo c i Probab. estimada de sobreviver pi Probab. (S i ) estimada de sobreviver desde o início até o fim do intervalo i 1º Intervalo 0 – º Intervalo 12 – º Intervalo º Intervalo = = = = x x x

24 Exemplo alfa PacienteMorte Censurado TempoEvento 16 meses para entrada com os dados em um programa, por exº: MINITAB Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer

25 Actuarial Table Conditional Interval Number Number Number Probability Standard Lower Upper Entering Failed Censored of Failure Error Survival Standard 95.0% Normal CI Time Probability Error Lower Upper Resolução via MINITAB for Windows STAT>> RELIABILITY / SURVIVAL > Nonparametric Distribution Analysis Right Censoring Specify time intervals: Exemplo alfa

26 Curva de sobrevivência do MINITAB for Windows Exemplo alfa

27 FIM DO MÉTODO LIFE TABLE INÍCIO DO MÉTODO KAPLAN-MEIER

28 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER O método de estimar a sobrevivência é similar à análise atuarial diferindo apenas em que o tempo que entra no estudo não é dividido em intervalos para a análise A sobrevivência é estimada cada vez que o paciente morre, assim as desistências são ignoradas na análise É especialmente apropriado em estudos que envolvem um nº pequeno de pacientes

29 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER Método de estimar a curva de sobrevivência que usa o tempo exato da morte

30 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER Survival of Patients Following Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) PacienteMorteCensurado 16 meses meses Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Exemplo beta

31 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) PacienteMorteCensurado 16 meses meses A primeira morte ocorre 6 meses após a cirurgia, e 14 pacientes estão ainda vivos: p 1 = 14/(14+1) = 0.93 A segunda morte ocorre 8 meses após a cirurgia, e 13 pacientes estão ainda vivos: p 2 = 13/(13+1) = 0.93 Duas mortes (nº s 3 e 4) ocorrem 20 meses após a cirurgia, p 3 = 11/(11+2) = Observe que o paciente censurado em 20 meses é considerado vivo para o cálculo a 20 meses, ou seja, ele não é considerado no cálculo de p 3. Exemplo beta

32 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER p 1 = 14/(14+1) = 0.93 S 1= 6 meses = 0.93 p 2 = 13/(13+1) = 0.93 S 2 = 8 meses = 0.93 x 0.93 = 0.86 p 3 = 11/(11+2) = S 3 = 20 meses = 0.93 x 0.93 x 0.85 = 0.72 S t... Curva de sobrevivência no instante t Exemplo beta A sobrevivência cumulativa é dada pelo produto: S t = p 1 p 2 p 3... p i

33 Meses após cirurgia nºs vivosnº de mortos pipi SiSi Exemplo beta KAPLAN-MEIER Final n i = at risk didi [1 – (d i /n i )] = = = = = x x x x

34 Exemplo beta PacienteMorte Censurado TempoEvento 16 meses para entrada com os dados em um programa, por exº: MedCalc; Statistix; Statistica; Minitab, etc... statisticals software Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer

35 STATISTIX 7.0 KAPLAN-MEIER - EXEMP..., 9/12/2003, 5:02:00 PM KAPLAN-MEIER PRODUCT-LIMIT SURVIVAL DISTRIBUTION TIME VARIABLE: TIME EVENT VARIABLE: EVENT CEN- AT LOWER UPPER TIME DIED SORED RISK 95% C.I. S(t) 95% C.I. SE S(t) H(t) Exemplo beta

36 Curva de sobrevivência do STATISTICA for windows

37 Life Tables vs Kaplan-Meier Método Life Tables para dados agrupados Método Kaplan-Meier para dados agrupados e não agrupados Os dois métodos podem dar diferentes resultados mesmo se os mesmos dados forem considerados. Os resultados diferirão se observações censuradas e mortes ocorrerem no mesmo intervalo. No exemplo beta, duas mortes e uma observação censurada ocorreu 20 meses após a cirurgia. Os resultados irão diferir, portanto, para os dois métodos após 20 meses.

38 Life Tables vs Kaplan-Meier Kaplan-Meier: - a vantagem sobre o Life Tables é que o resultado da estimativa não depende do agrupamento dos dados (em um certo nº de intervalos). Os dois métodos são idênticos se os intervalos da Life Table contém no máximo uma observação

39 Método de Kaplan-Meier Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 died Lost to follow-up Months Since Enrollment Exemplo gama NºTIMEEVENT 141: DIED 240: CENS. 3101: DIED 4141: DIED 5140: CENS. 6241: DIED

40 Método de Kaplan-Meier (1) Times to death desde o início do tratamento (meses) (2) Nº alive e followed durante cada time intervalo (3) Nº que died at each time point (4) Proporção que died at that time: (3)/(2) (5) Proporção que survived at that time: 1.00-(4) (6) Cumulative Survival ? ? ? Exemplo gama qiqi p i = 1- q i didi nini at risk S i = p 1 p 2..p I

41 (1) Times to death desde o início do tratamento (meses) (2) Nº alive at each time (3) Nº who died at each time (4) Proporção que died at that time: (3)/(2) (5) Proporção que survived at that time: 1.00-(4) (6) Cumulative Survival Método de Kaplan-Meier Exemplo gama x = x x = = =

42 Kaplan-Meier Plot (N=6) Months After Enrollment % Cumulative Surviving Exemplo gama

43 Forma de entrada dos dados nos Statistical´s softwares: Statistix Minitab MedCalc, etc... NºTIMEEVENT 141: DIED 240: CENS. 3101: DIED 4141: DIED 5140: CENS. 6241: DIED

44 STATISTIX 7.0 KAPLAN-MEIER PRODUCT-LIMIT SURVIVAL DISTRIBUTION TIME VARIABLE: TIME EVENT VARIABLE: EVENT CEN- AT LOWER UPPER TIME DIED SORED RISK 95% C.I. S(t) 95% C.I Exemplo gama

45 Termos que devem ser familiares Life Tables Kaplan-Meier Dados censurados Curvas de sobrevivência


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