Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Ricardo Eccard da Silva Dez/2006 Aspectos técnicos, dúvidas e exigências mais frequentes nas.

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1 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Ricardo Eccard da Silva Dez/2006 Aspectos técnicos, dúvidas e exigências mais frequentes nas análises técnicas dos Processos de Anuência em Pesquisa Clínica, das inclusões de Centros de Pesquisa e dos Licenciamentos de Importação Ensaios Clínicos 1 Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos

2 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Índice 1.Introdução 2.Objetivos 3.Arcabouço Legal 4.Principais causas de exigências referentes a RDC 68/2003 5.Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 6.Principais causas de exigências referentes aos Licenciamentos de Importação em Pesquisa Clínica 7.Considerações finais

3 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 1. Introdução Esta apresentação coloca os principais pontos, legislação pertinente, causas de exigências e considerações referentes a submissão de pedidos de anuência para a realização de ensaio clínico no Brasil e seus desdobramentos. A identificação de um grande número de exigências, que poderiam ser evitadas/minimizadas com o conhecimento de orientações, estimulou o desenvolvimento desse trabalho.

4 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 2. Objetivos Identificar as dificuldades no preenchimento do formulário referente ao Licenciamento de importação, na elaboração dos processos de Pesquisa Clínica e petições de inclusão de centro; Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela ANVISA; Melhorar o entendimento da legislação sanitária; Diminuir o n° de itens por exigência, agilizando a análise e contribuindo para diminuição dos prazos.

5 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Lei 6360/76 - VIGILÂNCIA SANITÁRIA 3. Arcabouço Legal RDC 129/04 Pesquisa clínica R CNS 196/1996 Seres humanos R CNS 292/99 Coop. estrangeira R CNS 301/00 Placebo RDC 140/03 e Port.110/97 BULA RDC 305/02 EET RDC 68/03 EET R CNS 346/05 CEP-CONEP R CNS 251/1997 Área temática NOVOS R CNS 340/04 Genética humana RDC 350/05 Importação

6 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 4) Principais causas de exigências referentes a RDC 68/2003 1.Substância (s) (DCB, DCI, CAS, INCI) Insulina Humana Recombinante Identificação de produto: Kartini 3. Sinônimos: Glicerina Composta de 1 enzima de origem bovina (tripsina) 1.Substância (s) (DCB, DCI, CAS, INCI) Tripsina 1.Substância (s) (DCB, DCI, CAS, INCI) Glicerol Correto 6. Tecidos/fluidos e categoria conforme anexo RDC 305/02 9. País (origem do tecido/célula):

7 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 4. Principais causas de exigências referentes a RDC 68/2003 Causa de exigência: Preenchimento incorreto ou não apresentação do quadro Q1, Q2 e documentação exigida pelo quadro Q3; Causa de Exigência: Divergência entre a apresentação de documentação exigida pelo quadro Q3 e as informações do Q1; “Será obrigatória a apresentação das informações conforme disposto no anexo desta Resolução,quanto ao ingresso, à comercialização e à exposição ao consumo, dos produtos (acabados, semi-elaborados ou a granel) para uso em seres humanos, contendo matéria-prima cujo material de partida seja obtido a partir de tecidos/fluidos de animais ruminantes” (Art. 1 º da RDC nº 68/03)

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9 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 4. Principais causas de exigências referentes a RDC 68/2003 Causa de exigência: Não apresentação dos quadros Q1, Q2 e comprovante de origem e natureza para insumos de origem não animal Devem ser apresentados os Quadros Q1 e Q2 para insumos de origem não animal, e esta informação deverá estar descrita conforme prevê o campo 05 do Q1. Também deverá ser apresentado comprovante da origem e natureza (não animal) de obtenção do insumo, emitido pelo fabricante do insumo. Dada a natureza e características do agente infeccioso, há diversos insumos farmacêuticos que podem veiculá-lo. Alguns insumos podem ser obtidos a partir de material de origem de diversas naturezas. Por isso, pelo fato de existir a possibilidade dos insumos serem obtidos de tanto de origem vegetal, quanto animal, o risco está associado.

10 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 4. Principais causas de exigências referentes a RDC 68/2003 Causa de exigência: Envio de certificados de conformidade anulados, exigidos pelo quadro Q3; Quando um certificado é enviado anulado, deve- se apresentar comprovante de sua renovação ou a empresa deverá apresentar documento informando que não utiliza o insumo referente ao certificado em questão.

11 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 4. Principais causas de exigências referentes a RDC 68/2003 Causa de exigência: Não apresentação de notas de compra, comprovando que o medicamento é comercializado no país de onde será importado, quando na pesquisa serão utilizados medicamentos registrados que não são fabricados pelo Patrocinador da Pesquisa; Apenas é necessário o envio das notas de compra dos medicamentos. O Patrocinador do Estudo, utilizando um medicamento de outro fabricante, informa que não é possível o preenchimento do quadro Q1, devido a confidencialidade das informações. Essa situação pode ser resolvida com o envio direto à Anvisa dessas informações confidenciais pelo fabricante do medicamento ou fornecedor do insumo farmacêutico, dessa forma o Patrocinador do Estudo não teria acesso a essas informações confidenciais.

12 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Formulário de Petição para Anuência em Pesquisa Clínica (FPP1 e FPP2): –Causa de exigência (Documento 01): Apresentação de formulários (FPP2) sem assinaturas e identificação dos representantes legais e/ou responsáveis técnicos;

13 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Formulário de Petição para Anuência em Pesquisa Clínica (FPP1 e FPP2): –Causa de exigência (Documento 01): Não apresentação dos formulários e não caracterização dos medicamentos envolvidos na pesquisa nesses formulários; Devem ser apresentados FPP1 individuais para cada produto (princípio ativo) envolvido no estudo, tanto o investigação quanto comparador. Também devem ser enviados FPP2 para cada apresentação farmacêutica de cada produto informado no FPP1 No FPP1 devem ser informados todos os componentes da fórmula, forma física, etc. Seguem exemplos no quadro seguinte, que é referente a alguns campos do FPP1

14 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Campos do FPP1 10 N.º APRES 11.F. FISICA/ FARMAC 12. COMPONENTES DA FÓRUMLA 13. CÓDIGO DA DCB 14. TIPO 15. CONCENTRAÇÃO QUANT/VOLUME 16. UNID. DE DEMONSTRAÇAO DA FÓRMULA 01comfurosemida 0612013 /05 0540 mgcom 01comóxido férrico 093861653 mgcom 01comamido de milho 0203165 /16 1661 mgcom 01comestearato de magnésio 0306437 /16 160,5 mgcom

15 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causa de exigências referentes a RDC 219/2004 Formulário de Petição para Anuência em Pesquisa Clínica (FPP1 e FPP2): –Causa de exigência (Documento 01): Preenchimento incorreto dos formulários quando o produto comparador é de outro fabricante. É obrigatória a descrição qualitativa de todos os insumos do medicamento. A descrição quantitativa pode ser dispensável quando o medicamento utilizado no estudo for de outro fabricante. É obrigatório o preenchimento de ambos os formulários, mesmo em se tratando de estudos realizados com medicamentos registrados ou não pela ANVISA, manufaturados ou não em território nacional.

16 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 03): Não apresentação (cópia autenticada) do contrato/procuração/acordo caracterizando as responsabilidades das partes envolvidas no Estudo. Causa de exigência: As responsabilidades não encontram-se em conformidade com os responsáveis técnicos e legais (formulários de petição); Exemplo: Deve-se apresentar o contrato entre o Patrocinador do estudo e a ORPC (Organização Representativa de Pesquisa Clínica.

17 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 03 e 05): Os documentos 03 e 05 não são enviados de acordo com os modelos disponíveis na página eletrônica da Anvisa. http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/pes quisa/legis/219_04rdc_modelo_doc03.doc http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/pes quisa/legis/219_04rdc_modelo_doc05.doc

18 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 04): Apresentação não detalhada de documento referente ao orçamento do ensaio clínico; Esse documento deverá apresentar: Descrição de exames, procedimentos e seus custos; Materiais utilizados para cada procedimento ou exame, como luvas cirúrgicas, algodão, seringas e equipamentos; Remuneração do investigador principal; Gastos com as visitas médicas; Custo por paciente.

19 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 07): Não apresentação de documento comprovando que o CEP está registrado e aprovado na CONEP (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) ou envio de documento vencido; A seguir será apresentado o fluxo desse documento.

20 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Não Sim Documento Vencido? Pesquisa no sítio do CNS CEP renovado? Satisfatório Centro correspondente ao CEP está citado no Parecer CONEP? Satisfatório Exigência (Apresentação de comprovante de solicitação de renovação do CEP junto à CONEP) Não Sim Não Sim

21 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 08, letra a): Não apresentação de lista atualizada de membros do CEP (Comitê de Ética em Pesquisa); “Quando membros do CEP estiverem diretamente envolvidos com a pesquisa clínica, este deverá declará-los impedidos de votar e participar dos debates prévios à votação”(Documento 08, letra a da RDC 219/04)

22 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 09 –Protocolo de Pesquisa): Não descrição dos critérios e procedimentos para retirada de sujeitos da pesquisa; Causa de exigência (Documento 09 –Protocolo de Pesquisa): A população a ser estudada não é descrita; Esses critérios estão relacionados a retirada individual de sujeitos da pesquisa. Exemplo de possíveis critérios de retirada individual: Não aderência ao protocolo, retirada do termo de Consentimento, Evento adverso grave, etc. De acordo com a RDC 219/2004, o documento 09:“Protocolo de Pesquisa em português, de acordo com os requisitos das Resoluções do Conselho Nacional de Saúde n° 196/96 (Capítulo VI) e n° 251/97 (Capítulo VII) e, nos casos omissos, seguindo recomentações harmonizadas internacionalmente”.

23 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 09): Critérios de inclusão e exclusão indefinidos; Exemplos: Critério indefinido de inclusão: No estudo serão inclusos pacientes hipertensos. Critério definido de inclusão: No estudo serão inclusos pacientes com hipertensão moderada, com a pressão sistólica variando de 160-179 mmHg e a pressão diastólica variando de 100-109 mmHg. Os critérios de inclusão e exclusão devem estar em consonância com a descrição da população.

24 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 09): –Não apresentação de resumo dos riscos potenciais conhecidos e dos benefícios, caso haja; –Os objetivos primários e secundários não encontram-se detalhados e claros; –Ausência de medidas a serem tomadas para minimizar/evitar interferências, incluindo randomização e “mascaramento”/caráter cego. Exemplos: Descrição do Sistema interativo de Randomização por voz. Descrição das propriedades organolépticas do medicamento.

25 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 09): Apresentação não detalhada do desenho do estudo; Deve ser apresentado um diagrama do desenho do ensaio com as seguintes informações: Dias, semanas, cada braço, tipo de randomização, descrição do tipo do estudo (p. ex., duplo-cego, controlado com placebo, desenho paralelo) as intervenções com tratamento, dados clínicos (basal), terapia habitual, terapia de resgate

26 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 09): Não apresentação de aspectos relacionados ao tamanho da amostra; Devem ser abordadas as seguintes considerações em relação ao tamanho da amostra: Recrutamento; tratamento em investigação; a perda de pacientes; o poder do estudo, o nível de significância, o tipo de teste estatístico e o intervalo de confiança.

27 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 09): Falta de clareza em relação aos critérios para o encerramento precoce de um estudo; Exemplo: Encerramento pelo Patrocinador, quando achar necessário. Os critérios para encerramento do estudo referem-se a interrupção deste como um todo e não para pacientes em particular. Este item se refere ao encerramento ou suspensão prematura do estudo. Errado Exemplo: comprometimento do poder estatístico do estudo. Correto

28 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 09): Ausência de procedimentos para controle de dados faltantes, não utilizados e/ou ilegítimos ; Exemplo de um procedimento: Um Comitê independente de monitoramento de dados, analisará as fichas clínicas dos pacientes e verificará quais são os dados faltantes, que não são seguros e não serão utilizados.

29 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 09): Ausência de procedimentos para o relato de desvio do plano original; Todo e qualquer desvio do plano estatístico original deve ser descrito e justificado no protocolo e/ou relatório final se apropriado. O quadro a seguir mostra exemplos de desvios significativos do Protocolo e as ações e documentação necessária.

30 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5) Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Desvios Significativos do Protocolo Ação/Documentação Necessária Algum procedimento de baseline foi realizado depois da primeira dose da medicação em estudo. O desvio deve ser notificado pelo monitor através do formulário de desvios de Protocolo. Além disso, a razão para o desvio deve ser documentada no prontuário do paciente. Desvios dos critérios de inclusão e exclusão. Quando esse tipo de desvio é encontrado após a randomização, o time do estudo deve ser notificado para determinar se o sujeito deve permanecer no estudo. A razão para o desvio deve ser documentada no prontuário do paciente.

31 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 09): Não apresentação de documento relacionado a divulgação pública de resultados, que preserve a identidade dos sujeitos que se submeteram ao estudo; De acordo com a Resolução CNS nº 196/96, não deverá existir qualquer cláusula restritiva quanto à divulgação pública dos resultados, a menos que se trate de caso de obtenção de patenteamento.

32 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 09): “Inexistência de demonstrativo da infra- estrutura necessária ao desenvolvimento da pesquisa e para atender eventuais problemas dela resultantes, com a concordância documentada da instituição”; (Res. CNS n° 196/96)

33 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 14): –Não apresentação dos Currículos dos demais pesquisadores envolvidos na pesquisa no centro peticionado. Devem ser apresentados os Currículos do investigador responsável (principal) e dos demais pesquisadores envolvidos na pesquisa no centro. Quando houver no estudo apenas a participação do investigador principal, solicita- se o envio de uma declaração informando tal fato.

34 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência (Documento 16): –Apresentação não detalhada da estimativa do quantitativo dos medicamentos e produtos para a pesquisa a serem importados; Nesse documento deve ser apresentado um racional para o cálculo da quantidade necessária de medicamentos e produtos para a saúde (ex: máquina de eletrocardiograma, seringas, reagentes, etc) para todo o estudo. Devem estar descritas todas as etapas, tratamentos, braços e Kits que serão fornecidos aos sujeitos da pesquisa. O detalhamento desse documento evita futuras exigências no Licenciamento de Importação.

35 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 5. Principais causas de exigências referentes a RDC 219/2004 Causa de exigência: Envio de documentos ilegíveis.Todos os documentos, cópias de fax, inclusive os eletrônicos deverão estar legíveis. O envio de Pareceres da CONEP ilegíveis já foram motivos de exigência. Todos os documentos, cópias de fax, inclusive os eletrônicos deverão estar legíveis.

36 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 6. Principais Causas de exigências referentes aos Licenciamentos de Importação Causa de exigência: Os medicamentos e/ou produtos para a saúde solicitados no LI não estão previstos quantitativamente e/ou qualitativamente no documento 16 do Processo de Anuência inicial. Todos os medicamentos e produtos para a saúde solicitados nos Lis devem estar previstos no documento 16 do Processo de Anuência. Quando há alteração (quantitativa e qualitativa) da estimativa do quantitativo, devem ser aditados ao Processo de anuência os novos quantitativos, com suas devidas justificativas. A apresentação de um racional para o cálculo da quantidade necessária para todo o estudo, tanto no documento 16 da Anuência, quanto no LI, evita exigências.

37 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 6. Principais Causas de exigências referentes aos Licenciamentos de Importação Causa de exigência: As informações sobre os medicamentos e produtos para a saúde não são claras no campo 8 do Anexo IV- Formulário de Solicitação de Anuência em Licenciamento de Importação Exemplos são apresentados nos quadros a seguir

38 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 08. Informações sobre o(s) Produto(s) Produto Kits de Laboratório Apresentação Kits de Laboratório Via de Administração Não aplicável Dose Diária Não aplicável Unidades Utilizadas por Dia Não aplicável Quantidade Solicitada neste LI 10 Kits Quantidade Necessária Até o Término do Estudo Não determinado Correto Errado Kits de Laboratório para exame de gravidez na urina Correto Errado Cada Kit contém três fitas reagentes, 7 pipetas de Plástico, 1 coletor Errado Cada paciente realizará o teste três vezes durante o estudo, ou seja, cada um utilizará um kit Correto Errado Previsão de 8 Kits, considerando que o estudo possui 15 pacientes e o acréscimo de 20% para perdas. Correto

39 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 08. Informações sobre o(s) Produto(s) ProdutoFrascos-ampola ApresentaçãoForma física: frascos-ampola Via de Administraçãooral Dose DiáriaDependente do peso dos pacientes Unidades Utilizadas por Dia Não aplicável Quantidade Solicitada neste LI Quantidade Necessária Até o Término do Estudo 5.150 cartuchos, totalizando 10.300 frascos-ampola Errado BIW9846 (ytuytu) Correto Errado Forma Física: solução injetável Cartuchos contendo 2 frascos/Concentração: 50 mg Embalagem primária: frasco de vidro tipo I incolor Embalagem secundária: cartucho de cartolina Correto Errado Intramuscular Correto Errado Considerando 75 Kg como peso médio dos pacientes e a dose de 3 mg/Kg/dia, teremos: a dose diária será de 225 mg. Correto Considerando que cada frasco possui 50 mg, então cada paciente utilizará aproximadamente 5 frascos diários Correto 25 cartuchos (2 frascos-ampola cada), totalizando 50 frascos-ampola Correto Errado Considerando que o estudo possui 15 pacientes, duração de 90 dias, e os 20% para perdas, a quantidade que se pode importar é 4.050 cartuchos. Como esta é a primeira importação, então ainda restam 4.025 cartuchos. Correto

40 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 6. Principais Causas de exigências referentes aos Licenciamentos de Importação Causa de exigência: Não apresentação de documentação prevista na RDC 68/03 De acordo com o Art. 3° da RDC 68/03: “Deverão ser apresentadas a cada importação as informações integrantes dos quadros Q1 e Q2 e a cópia da documentação comprobatória referente ao quadro Q3. O fundamento da apresentação dessa documentação no LI se baseia na possibilidade dos certificados de conformidade terem vencido ou terem sido anulados após emissão do CE (Comunicado Especial). Ou ainda o risco geográfico dos países envolvidos pode ter sido alterado. Para maiores informações consulte a página: http://www.anvisa.gov.br/vacalouca/importacao.hm Para todos os casos em que não haja insumo obtido de origem animal deve ser apresentado o quadro Q1 da RDC 68/03 e o comprovante da origem e natureza (não animal) de obtenção do insumo, emitido pelo fabricante do insumo.

41 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 6. Principais Causas de exigências referentes aos Licenciamentos de Importação Causa de exigência: Envio de certificado de conformidade anulado, exigido pelo quadro Q3 Quando um certificado é enviado anulado, deve-se apresentar comprovante de sua renovação ou a empresa deverá apresentar documento informando que não utiliza o insumo do certificado em questão.

42 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br 7. Considerações finais O canal de comunicação está aberto e sugestões serão bem vindas!

43 Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Obrigado!