O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS

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1 O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
ICB USP 20 de abril de 2006 Mario F P Peres Professor de Neurologia FM ABC Professor da Pós-graduação Neurologia / Neurociências UNIFESP Pesquisador do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa

2 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias Melatonina e Cefaléias Enxaqueca Fisiopatologia Melatonina e Enxaqueca Melatonina

3 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias

4 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias Primárias Enxaqueca Cefaléia do tipo tensional Cefaléia em Salvas Cefaléia Crônica diária Hemicrania Continua Pseudotumor cerebral

5 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias Secundárias
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias Secundárias Cefaléia postraumática Cefaléia secundária a infecções (meningite, abscesso cerebral) tumores cerebrais aneurismas, malformações vasculares, AVC alterações metabólicas, substâncias hipertensão arterial

6 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS A enxaqueca é reconhecida recentemente como uma doença neurológica crônica e debilitante, extremamente comum, que se manifesta pela cefaléia e um conjunto de sintomas associados de maneira recorrente

7 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Características
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Características 5 crises Duração de 4 a 72 hs Pelo menos 2 dos 4 seguintes 1. Pulsátil 2. Moderada a forte intensidade 3. Unilateral 4. Piora com esforço D. Foto e fonofobia + Nausea ou vomitos

8 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Fases PRODROMO AURA CEFALÉIA RESOLUCÃO

9 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Tipos enxaqueca sem aura, enxaqueca com aura, enxaqueca hemiplégica esporádica e familiar, enxaqueca basilar, oftalmoplégica, retiniana, “status” enxaquecoso, infarto enxaquecoso, enxaqueca crônica, enxaqueca cíclica.

10 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Epidemiologia
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Epidemiologia 6-8% dos homens e 14 a 20% das mulheres Mais comum na idade produtiva (20-50 anos) aprox. 25 milhões de Brasileiros têm Enxaqueca 10

11 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Epidemiologia
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Epidemiologia

12 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Epidemiologia
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Epidemiologia Mais comum na raça branca>negra>oriental Quanto mais baixa renda mais frequente Apenas 50% dos casos são diagnosticados nos EU Mais de 80% das pessoas com incapacidade

13 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Enxaqueca – Impacto Uma das causas mais comuns de absenteísmo perda média de 5 dias por ano 1 milhão de dias perdidos na escola 150 milhões de dias perdidos de trabalho Custo direto e indireto US$ 13 bilhões

14 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Função da DOR - Ganho evolutivo - Mecanismo de defesa do organismo - Sinaliza potencial lesão para que ocorra retirada do estímulo - Adaptação do indivíduo com meio ambiente

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O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Sistema DOR Fatores desencadeantes Meio externo Susceptibilidade individual Meio interno

16 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS TRATAMENTO PREVENTIVO OBJETIVOS Minimizar fatores desencadeantes Diminuir susceptibilidade Tratar comorbidades

17 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
excitabilidade cortical depressão alastrante genética Canal de Ca disfunção hipotalâmica glutamato óxido nítrico GABA Melatonina Neuropeptídeos sensitização central deficiência de vias aminérgicas desbalanço do complexo cervico-trigemino-vascular

18 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
GENÉTICA CANAL de CÁLCIO

19 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
HIPEREXCITABILIDADE CORTICAL

20 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
DEPRESSÃO ALASTRANTE – ARISTIDES LEÃO 20

21 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Hiperatividade da neurotransmissão excitatória Canais de Na+, Ca++, glutamato Baixa atividade da neurotransmissão inibitória GABA

22 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
DISFUNÇÃO VASCULAR

23 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
SISTEMA TRIGEMINOVASCULAR

24 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
SISTEMA TRIGEMINOVASCULAR + HIPOTÁLAMO

25 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
LIBERAÇÂO DE NEUROPEPTÍDEOS, NEUROTRANSMISSORES CGRP Bradicinina Neuropeptídeo Y VIP NO Orexina Melatonina Serotonina Dopamina Noradrenalina GABA Glutamato

26 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
SENSITIZAÇÃO CENTRAL

27 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Glândula Pineal e Melatonina

28 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Pineal (latim: pineas): pinho
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS MELATONINA Pineal (latim: pineas): pinho

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30 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS PINEAL - HISTOLOGIA 30

31 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS NA ENXAQUECA E COMORBIDADES
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E COMORBIDADES HIAE – IEP - IC MELATONINA Melatonina (N-acetil-metoxitriptamina) Lerner et al em 1958. indoleamina maior produto secretório da glândula pineal

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33 A glândula pineal é um transdutor foto-neuro-endócrino.

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35 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS MELATONINA A melatonina é metabolizada no fígado, passa a 6-sulfatoximelatonina (6-SM), excretada na urina como o maior metabólito da melatonina. Há correlação importante da 6-SM urinária com o perfil noturno de melatonina plasmática

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37 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS MELATONINA PAPEL BIOLÓGICO sincronização dos eventos biológicos do meio interno com o externo, papel modulatório em diversos sistemas e sítios de ação. receptores MT1 e MT2 agente cronobiótico, avanço ou retardo do ritmo biológico,

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O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS MELATONINA PAPEL BIOLÓGICO Eficácia : jet lag, idosos com insônia, síndrome de pernas inquietas, síndrome comportamental do sono REM, síndrome do retardo de fase de sono, transtorno bipolar com insônia, fibromialgia

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O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS MELATONINA PAPEL BIOLÓGICO Efeito oncostático, interação com o sistema imune, gonadotrófico, efeito antioxidante, modulação do sistema dopaminérico, serotoninérgico, potencialização da analgesia opióide e nt GABA, implicação na produção de óxido nítrico e controle neurovascular

40 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Cefaléias Melatonina Um sistema sincronizador que adapte os meios interno e externo é um dos componentes-chave do sistema nervoso para manter a vida Enxaqueca- Dça adaptativa 40

41 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Aspectos cronobiológicos e clínicos Dosagens em cefaléias Mecanismos de ação Terapêutica

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O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS Cefaléias e ritmos biológicos Ritmo Circadiano (cefaléia hípnica, cefaléia em salvas, enxaqueca), circanual (enxaqueca cíclica, cefaléia em salvas), mensal (menstrual)

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O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS ASPECTOS CRONOBIOLÓGICOS 93 pacientes (46,5%) relataram crises após mudarem seu horário de sono. Enxaqueca crônica > episódica. p<0,05. 28 pacientes (14%) relataram trabalho em turno trocado. 86% com piora da cefaléia. 86 pacientes (43%) relataram frequentes viagens cruzando fusos horários. 79% com piora

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O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS ASPECTOS CRONOBIOLÓGICOS Cefaléia após trabalho em turno trocado correlacionou com fadiga e queixas de memória. Cefaléia após viagem cruzando fusos horários correlacionoou com queixas de concentração e memória.

45 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS ASPECTOS CRONOBIOLÓGICOS Horário de dormir (22:46 hs +- 01:20 hs) atrasado significante da fase de sono (22:22 hs +- 01:17) p<0,001, 108 pacientes (54%) mudaram fase de sono -02:30 hs to + 05:00 hs. (75, 69%) atrasaram, 33 (31%) avançaram shift > 02:00 hs em 12,5%.

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O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS ASPECTOS CLÍNICOS Dor unilateral em pacientes pinealectomizados / cistos de pineal SAFS que usaram melatonina – resposta completa da dor Jet lag / trabalhadores de turno trocado - cefaléia Dormir muito / pouco – desencadeante em 53%

47 O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA DOSAGENS
Claustrat et al. 1989 E Plasma Níveis menores Murialdo et al. 1994 EM Urinária Níveis menores durante as crises Brun et al. 1995 Peres et al. 2001 EC Pico retardado, níveis menores na insônia 1997 SE Infusão EV: alívio da dor

48 O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA DOSAGENS
avanço do pico de Melatonina níveis menores em insônia disfunção cronobiológica desregulação hipotalâmica

49 O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA DOSAGENS
pico de prolactina diminuido Aumento do tônus dopaminérgico Aumento do cortisol Hipertensão Hipercortisolemia Uso de corticóide

50 Antinflamatório; O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA MECANISMOS
Anti-oxidante; Inibição da síntese de óxido nítrico; Inibição da liberação de dopamina; Estabilização de membrana celular; Estrutura química similar a indometacina; Potencialização GABAérgica Analgesia opióide; Modulação serotoninérgica. 50

51 O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA
HEMICRANIA CONTINUA Com variação sazonal Peres MFP, Stiles MA, Oshinsky M, Rozen TD REMITTING FORM OF HEMICRANIA CONTINUA WITH SEASONAL PATTERN (circannual variation) Headache Jun;41(6):592-4.

52 O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA MECANISMOS
CAP + MEL CAP

53 n° de células c-fos / NTC
10 20 30 40 50 60 VEI SH PX PX+CAP CAP MEL+CAP n° de células c-fos / NTC

54 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS CEFALÉIA EM SALVAS - May 1998 Lancet – PET núcleo supraquiasmático

55 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS CEFALÉIA EM SALVAS - Leone 1996 – estudo duplo-cego controlado placebo melatonina superior a placebo cefaleia em salvas episodica. Melatonina diminuida em pacientes vs controles Peres & Rozen Melatonina CC cronica Blau & Engel 1999 Lancet cef salvas e aumento de temperatura Peres et al 2000 Lancet – temperatura / melatonina / cef salvas

56 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS TERAPÊUTICA

57 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS TERAPÊUTICA

58 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS FUTURO Melatonina na prevenção da enxaqueca / cef salvas Variação circanual cef salvas Brasil, EUA, europa Cefaléias em shift work, jet lag Cistos e tumores de pineal Dosagem de 6-sulfatoxi-melatonina em cefaléia hípnica, HC e enxaqueca crônica

59 NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS
O PAPEL DA MELATONINA NA ENXAQUECA E OUTRAS CEFALÉIAS FUTURO MODELOS EXPERIMENTAIS Epilepsia Atividade física Ciclo estral Privação de sono

60 GRUPO DE PESQUISA Marcelo Masruha Savio Vieira Luiz Paulo de Queiroz Juliane Mercante Vera Guendler Felipe Corchs Fabiano Tanuri Eliova Zukerman Regina Mayumi Cely Oliveira