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Droga + Receptor Droga-Receptor E K -1 K1K1 Título.

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1 Droga + Receptor Droga-Receptor E K -1 K1K1 Título

2 d RC = k 1. R. C - k -1. RC dt Título

3 d RC = 0 dt Título k 1. C. R = k -1. RC

4 C. R = k -1 = K d RC k 1

5 C.( R t - RC ) = k -1 = K d RC k 1 Título

6 RC = C R t C + k d Título

7 RC E Atividade intrínseca ( ) e eficácia ( ) = E max = α. R t

8 Efeito E = α. R C

9 RC = C R t C + k d Título

10 E max C + K d E = C

11 Título E max C + K d E C Ocupação ou estímulo = =

12 Título C + K d E max C E =

13 40 30 20 10 0 0 50 100 Slope = S E = S. C + E 0 Response C Título

14 E = S. C Modelo linear

15 E = E 0 + S. C Modelo linear com efeito basal

16 40 30 20 10 0 0 50 100 Slope = S E = S. C + E 0 Response C Título

17 Resposta / Ocupação EC 50 K d

18 Título C + K d E max C E =

19 Título C + EC 50 E max C E =

20 Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina em um modelo experimental de tuberculose Não tratado 0.004 0.016 0.06 0.25 1.0 4.0 16.0 64.0 256.0 Conc (mg/L) Dias Log10 cfu/mL 8765432187654321 1 3 5 7 9

21 Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina em um modelo experimental de tuberculose 8765432187654321 0 0.1 1 10 100 1000 10000 Log10 cfu/mL C/MIC Dia 1 Dia 5 Dia 7 Dia 9

22 Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina in-vitro e in-vivo 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 0.01 0.1 1 10 100 1.000 10.000 100.000 1.000.000 Log10 cfu/mL redução Log10 cfu/lung redução 24h AUC/MIC

23 Dose de rifampicina (mg/kg) vs perfil farmacocinético 100 10 1 0.1 0 25 50 75 Tempo (h) Concentração média (mg/L) 0.33 10 90 270 810

24 Tratamento iniciado duas horas após a inoculação Não tratado 0.1 0.5 2.5 12.5 50 6543265432 0 1 2 3 4 5 Log10 cfu/ml Dias após o início do tratamento Conc (mg/L)

25 Efeito do aumento da razão Cmax/MIC na atividade bactericida intracelular da rifampicina 6543265432 0 1 10 100 1000 Log10 cfu/ml Cmax/MIC Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4

26 Curso da infecção com doses crescentes de rifampicina 76543217654321 0 7 14 Log10 cfu/lung Dias após o início do tratamento Não tratado 1 3 10 30 90 270 Dose (mg/kg)

27 Curso da infecção em animais tratados por 6 ou 12 dias 0 1 10 100 1000 76543217654321 Log10 cfu/lung Mg/kg/dia Rif- 6 doses Rif-12 doses

28 Relação da AUC/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis 76543217654321 0 10 100 1.000 100.000 10.0000 Log10 cfu/lung AUC/MIC

29 Relação da T/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis 0 20 40 60 80 100 76543217654321 Log10 cfu/lung T>MIC (144h)

30 Relação da Cmax/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis 76543217654321 0 20 40 60 80 100 Log10 cfu/lung Cmax/MIC

31

32 Concentração de itracronazole vs tempo após 1a dose 0 4 8 12 16 20 24.01.1 1 Tempo após a administração (hs) Concentration (µg/mL; means ± SEM) ITC 2.5 mg/kg + Pl ITC 2.5 mg/kg, todos pctes ITC 2.5 mg/kg sem Pl

33 Concentração de oh-itracronazole vs tempo após 1a dose 0 4 8 12 16 20 24.01.1 1 Tempo após administração (hs) Concentration (µg/mL; means ± SEM) ITC 2.5 mg/kg + Pl ITC 2.5 mg/kg, todos pctes ITC 2.5 mg/kg sem Pl

34 Comparação da eliminação do itraconazol após uso de solução oral QD (1x/dia) e BID (2x/dia) -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120.01.1 1 10 Tempo após administração (hs) Concentração (µg/mL; means ± SEM) 2.5 mg/kg BID (n=2) 2.5 mg/kg QD (n=14)

35 .01.1 1 10 Tempo após administração (hs) Concentração (µg/mL; means ± SEM) 2.5 mg/kg BID (n=12) 2.5 mg/kg QD (n=14) Comparação da eliminação do oh-itraconazol após uso de solução oral 1x/dia e BID (2x/dia) -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

36 Relação farmacodinâmica-farmacocinética previsto observado Cmin (μg/mL) -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 OPC-Score

37 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 previsto observado Ttau MIC (hrs) OPC-Score Relação farmacodinâmica-farmacocinética

38 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 previsto observado AUC0-12 hr (μg/mL.h) OPC-Score Relação farmacodinâmica-farmacocinética

39 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 previsto observado OPC-Score Relação farmacodinâmica-farmacocinética -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 2.75 3.00 Cmax (μg/mL)

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41 Concentrações de ciclosporina em C0 e C2 em pacientes de acordo com o perfil de absorção 1000 800 600 400 200 150 100 50 8 C 0 <100 ng/mL 7 C 0 <100 ng/mL 8 C 2 >400 ng/mL 7 C 2 >400 ng/mL

42 Na 12 15 16 CNa (% PA) 0 hCNa (% PA) 2 h 70 60 50 40 30 20 10 0 VS CsA Na 12 15 16 40 30 20 10 0 NHC Na 12 15 16 IFN 0h (Ul/ml) P= 0.003 CsA IL – 2 0h (pg / ml) IL – 2 2h (pg / ml) NHCCsA 1500 1000 500 0 Efeito do tratamento de ciclosporina em níveis de calcineurina, inteferon- e interleucina-2

43 1400.0 1200.0 1000.0 800.0 600.0 400.0 200.0 0.0 IL-2 (pg/ml) 2 horas 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Ciclosporina 2h (ng/ml) Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da C2 ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados EC 50 -279.6

44 1400.0 1200.0 1000.0 800.0 600.0 400.0 200.0 0.0 IL-2 (pg/ml) 2 horas 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ciclosporina AUC 0-4 (ng*h/ml) Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da AUC0-4 da ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados EC 50 -700.1

45 100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 IFN gamma (Ul/ml) 2 horas 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Ciclosporina 2 h (ng/ml) EC 50 = 276.0 Excluindo o outlier Modelo E-max incluindo todos os pacientes Modelo E-max excluindo um outlier Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da C2 ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados

46 100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 IFN gamma (Ul/ml) 2 horas 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Ciclosporina AUC 0-4h (n*h/mL) EC 50 = 845.6 Excluindo o outlier Modelo E-max incluindo todos os pacientes Modelo E-max excluindo um outlier Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2

47 20 15 10 5 0 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 CNa (% P.A.) % Cna c2 Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2 CaA (mg/mL)

48 800 600 400 200 0 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 CaA (mg/mL) IL-2 (pg/mL) IL-2 c2 Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2

49 Estrutura química de agonistas opióides 1 3 1710 6 7 N CH 2 CH 3 OHHO Morfina O N CH 2 CH 3 H3CH3CO Codeína OH O Basic & Clinical Pharmacology – fig. 31.1

50 1 3 1710 6 7 N CH 2 CH 3 OHHO Morfina O Naloxone N CH 2 HOO O CHCH 2 Estrutura química da morfina e do naloxone

51 S N CH 2 N CH 3 H 3 COOC H3CH3C H NO 3 COOCH 3 CH 3 N H H 3 CO C CH H 3 COCH 3 CH 2 N CH 3 C N CH 2 OCH 3 verapamil (fenilalquilamina) diltiazem (benzotiazepina) nifedipina (dihidropiridina) Estruturas químicas de antagonistas de cálcio

52 Myosin – + Actin (+) Contraction Ca 2+ CM Ca 2 + DAG IP 3 MLCK Myosin P Ca SR PLC G PIP 2 Ca 2+ Vasoconstrictors Cardiovascular System (Contraction) A

53 Ca 2+ ATP cAMP-PK Ca SR G β A cyclase cAMP PDE 5-AMP Ca 2+ Cardiovascular System (Relaxation) B

54 CCa 2+ Ca 2+ CM MLCK (-) Contraction MyosinMyosin -P cGMP-PK cGMP GTP + Actin (-) Nitrovasodilators Guanylate cyclase Cardiovascular System (Relaxation)

55 HUMAN PHARMACOLOGY - FIG. 19.1 Ca 2+ Ca 2+ CMMyosin Myosin-P + Actin MLCK (-) Contraction Ca - channel blockers D

56 nifedipinediltiazemverapamil Allosteric interactions occur among the nifedipine, verapamil and ditiazem HUMAN PHARMACOLOGY – FIG 18.5

57 Drug AbsorptionBioavailabilityProtein Biding (%) Volume of Distribution (L/kg) Active Metabolites Metabolite Activity (% of parent drug) Half life (hr) Route of Action after Oral Dosing Onset of Action after Oral Dosing Peak Effect after Oral Dosing Verapamil >90% 10%-35% 90% 4 + 20%-30% 5 Oral, IV <1hr 1-2 hr Nifedipine >90% 60%-70% 95% 1.2 - 0 2 Oral <20min 30 min Diltiazem >80% 40% 75% 5.3 + 25%-50% 3.5 Oral <1hr 2-3 hr Pharmacokinetics HUMAN PHARMACOLOGY – TABLE 18.2 (2-3 min)* * Sublingual

58 Phenylalkylamines A (Verapamil) B (Nifedipine)C (Nimodipine) Benzothiazepines D (Diltiazem) Dihydropyridines Vesodilatation Peripheral + + + + + + + Coronary + + + + + + + + + Cerebral + + + + + + Heart rate - SA node - - AV node - - Contractility - Indications for: A Prinzmetals angina; chronic stable angina; paroxysmal supraventricular; atrial flutter; atrial fibrillation; essential hypertension B Angina pectoris (caused by coronary artery spasm); chronic stable angina hypertension C Amelioration of neurological deficits caused by spasm after subarachnoid hemorrhange resulting from ruptured congenitalintracranial aneurysms D Prinzmetals angina; chronic stable angina; hypertension Reflex effect; +, mild; + +, moderate; + + +, pronounced;, negative; -, no change. Pharmacodynamic Effects and Uses of the Calcium Antagonics* HUMAN PHARMACOLOGY – TABLE 18.3

59 NO Guanylate cyclase cGMP relaxation Vascular smooth muscle cell Acetylcholine HistamineBradykinin ATP NO Endothelial cell Receptors L-arginine NO synthase Endothelium-dependent relaxation produced by vasodilators

60 Competição do naloxone com agonistas opióides Naloxone Agonistas opióides Receptor opióide Ligação do naloxone ao receptor opióide não ativa este receptor, e portanto pode reverter a ação da morfina e da heroína

61 Diferença média de temperatura °F 32103210 0 10 20 30 Concentração plasmática mg/L 20 40 60 80 120 180 240 300 360 420 480 Histerese com acetaminofeno

62 10 -2 10 -1 1 10 10 2 10 -3 10 -4 10 -5 1.0 0.5 0 Antagonismo reversível competitivo Concentração do agonista Fração de ocupação 0 1 10 100 1000 Concentração do antagonista

63 10 -2 10 -1 1 10 10 2 1.0 0.5 0 Concentração do agonista Fração de ocupação 100 10 1 0 Antagonismo competitivo irreversível Concentração do antagonista


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