Droga + Receptor Droga-Receptor E

Apresentação em tema: "Droga + Receptor Droga-Receptor E"— Transcrição da apresentação:

1 Droga + Receptor Droga-Receptor E
Título K1 Droga Receptor Droga-Receptor E K-1

2 Título d RC = k R . C - k RC dt

3 Título d RC = 0 dt k C . R = k RC

4 C . R = k-1 = Kd RC k1

5 Título C .( Rt - RC ) = k-1 = Kd RC k1

6 Título RC = C Rt C + kd

7 Atividade intrínseca (e) e eficácia (a)
RC E Emax = α . Rt

8 Efeito E = α . RC

9 Título RC = C Rt C + kd

10 Título E = C Emax C + Kd

11 Título E C = Ocupação ou estímulo = Emax C + Kd

12 Título Emax C E = C + Kd

13 Título E = S . C + E0 40 30 20 10 Slope = S Response C

14 Modelo linear E = S . C

15 Modelo linear com efeito basal
E = E0 + S . C

16 Título E = S . C + E0 40 30 20 10 Slope = S Response C

17 Resposta / Ocupação EC Kd

18 Título Emax C E = C + Kd

19 Título Emax C E = C + EC50

20 Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina em um modelo experimental de tuberculose
8 7 6 5 4 3 2 1 Conc (mg/L) Não tratado 0.004 0.016 0.06 0.25 1.0 4.0 16.0 64.0 256.0 Log10 cfu/mL Dias

21 Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina em um modelo experimental de tuberculose
8 7 6 5 4 3 2 1 Log10 cfu/mL Dia 1 Dia 5 Dia 7 Dia 9 C/MIC

22 Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina in-vitro e in-vivo
7 6 5 4 3 2 1 -1 7 6 5 4 3 2 1 -1 Log10 cfu/mL redução Log10 cfu/lung redução 24h AUC/MIC

23 Dose de rifampicina (mg/kg) vs perfil farmacocinético
100 10 1 0.1 810 Concentração média (mg/L) 270 90 10 0.33 Tempo (h)

24 Tratamento iniciado duas horas após a inoculação
6 5 4 3 2 Conc (mg/L) Não tratado 0.1 0.5 2.5 12.5 50 Log10 cfu/ml Dias após o início do tratamento

25 Efeito do aumento da razão Cmax/MIC na atividade bactericida intracelular da rifampicina
6 5 4 3 2 Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Log10 cfu/ml Cmax/MIC

26 Curso da infecção com doses crescentes de rifampicina
7 6 5 4 3 2 1 Dose (mg/kg) Não tratado 1 3 10 30 90 270 Log10 cfu/lung Dias após o início do tratamento

27 Curso da infecção em animais tratados por 6 ou 12 dias
7 6 5 4 3 2 1 Rif- 6 doses Rif-12 doses Log10 cfu/lung Mg/kg/dia

28 Relação da AUC/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis
7 6 5 4 3 2 1 Log10 cfu/lung AUC/MIC

29 Relação da T/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis
7 6 5 4 3 2 1 Log10 cfu/lung T>MIC (144h)

30 Relação da Cmax/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis
7 6 5 4 3 2 1 Log10 cfu/lung Cmax/MIC

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32 Concentração de itracronazole vs tempo após 1a dose
ITC 2.5 mg/kg + Pl ITC 2.5 mg/kg, todos pctes ITC 2.5 mg/kg sem Pl Concentration (µg/mL; means ± SEM) .1 .01 Tempo após a administração (hs)

33 Concentração de oh-itracronazole vs tempo após 1a dose
ITC 2.5 mg/kg + Pl ITC 2.5 mg/kg, todos pctes ITC 2.5 mg/kg sem Pl Concentration (µg/mL; means ± SEM) .1 .01 Tempo após administração (hs)

34 Comparação da eliminação do itraconazol após uso de solução oral QD (1x/dia) e BID (2x/dia)
10 2.5 mg/kg BID (n=2) 2.5 mg/kg QD (n=14) 1 Concentração (µg/mL; means ± SEM) .1 .01 Tempo após administração (hs)

35 Comparação da eliminação do oh-itraconazol após uso de solução oral 1x/dia e BID (2x/dia)
10 2.5 mg/kg BID (n=12) 2.5 mg/kg QD (n=14) 1 Concentração (µg/mL; means ± SEM) .1 .01 Tempo após administração (hs)

36 Relação farmacodinâmica-farmacocinética
14 12 10 8 6 4 2 -2 previsto observado OPC-Score Cmin (μg/mL)

37 Relação farmacodinâmica-farmacocinética
14 12 10 8 6 4 2 -2 previsto observado OPC-Score T’tau ≥ MIC (hrs)

38 Relação farmacodinâmica-farmacocinética
14 12 10 8 6 4 2 -2 previsto observado OPC-Score AUC0-12 hr (μg/mL.h)

39 Relação farmacodinâmica-farmacocinética
14 12 10 8 6 4 2 -2 previsto observado OPC-Score Cmax (μg/mL)

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41 Concentrações de ciclosporina em C0 e C2 em pacientes de acordo com o perfil de absorção
1000 800 600 400 200 150 100 50 8 C0 <100 ng/mL 7 C0 <100 ng/mL 7 C2 >400 ng/mL 8 C2 >400 ng/mL

42 Efeito do tratamento de ciclosporina em níveis de calcineurina, inteferon-g e interleucina-2
70 60 50 40 30 20 10 40 30 20 10 P= 0.003 Na Na VS CsA NHC CsA CNa (% PA) 0 h CNa (% PA) 2 h IFNg 0h (Ul/ml) IFNg 0h (Ul/ml) 1500 1000 500 Na NHC CsA IL – 2 0h (pg / ml) IL – 2 2h (pg / ml)

43 Ciclosporina 2h (ng/ml)
Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da C2 ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados 1400.0 1200.0 1000.0 800.0 600.0 400.0 200.0 0.0 EC IL-2 (pg/ml) 2 horas Ciclosporina 2h (ng/ml)

44 Ciclosporina AUC0-4 (ng*h/ml)
Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da AUC0-4 da ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados 1400.0 1200.0 1000.0 800.0 600.0 400.0 200.0 0.0 EC IL-2 (pg/ml) 2 horas Ciclosporina AUC0-4 (ng*h/ml)

45 Ciclosporina 2 h (ng/ml)
Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da C2 ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados 100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 Modelo E-max incluindo todos os pacientes Modelo E-max excluindo um outlier IFN gamma (Ul/ml) 2 horas EC50 = 276.0 Excluindo o outlier Ciclosporina 2 h (ng/ml)

46 Ciclosporina AUC 0-4h (n*h/mL)
Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2 100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 Modelo E-max incluindo todos os pacientes Modelo E-max excluindo um outlier IFN gamma (Ul/ml) 2 horas EC50 = 845.6 Excluindo o outlier Ciclosporina AUC 0-4h (n*h/mL)

47 Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2 20 15 10 5 1000 800 600 400 200 CaA (mg/mL) % Cna c2 CNa (% P.A.)

48 Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2 800 600 400 200 1000 800 600 400 200 CaA (mg/mL) IL-2 (pg/mL) IL-2 c2

49 Estrutura química de agonistas opióides
1 3 17 10 6 7 N CH2 CH3 OH HO Morfina O N CH2 CH3 H3C O Codeína OH Basic & Clinical Pharmacology – fig. 31.1

50 Estrutura química da morfina e do naloxone
1 3 17 10 6 7 N CH2 CH3 OH HO Morfina O Naloxone N CH2 HO O CH

51 Estruturas químicas de antagonistas de cálcio
H3COOC H3C H NO3 COOCH3 CH3 N nifedipina (dihidropiridina) H3CO C CH CH3 CH2 N C ≡ N OCH3 S N CH2 CH3 verapamil (fenilalquilamina) diltiazem (benzotiazepina)

52 Cardiovascular System (Contraction)
Myosin – + Actin (+) Contraction Ca2+CM ↑Ca2+ DAG IP3 MLCK Myosin P Ca SR PLC G PIP2 Ca2+ Vasoconstrictors A

53 Cardiovascular System (Relaxation)
ATP cAMP-PK Ca SR G β A cyclase cAMP PDE 5’-AMP Ca2+ B

54 Cardiovascular System (Relaxation)
Ca2+CM MLCK (-) Contraction Myosin Myosin - P cGMP-PK cGMP GTP + Actin (-) Nitrovasodilators Guanylate cyclase

55 Cardiovascular System (Relaxation)
Ca2+CM Myosin Myosin-P + Actin MLCK (-) Contraction Ca-channel blockers D HUMAN PHARMACOLOGY - FIG. 19.1

56 Allosteric interactions occur among the nifedipine, verapamil and ditiazem
diltiazem HUMAN PHARMACOLOGY – FIG 18.5

57 Pharmacokinetics * Sublingual
Metabolite Activity (% of parent drug) Route of Action after Oral Dosing Volume of Distribution (L/kg) Onset of Action after Oral Dosing Bioavailability Peak Effect after Oral Dosing Protein Biding (%) Active Metabolites Absorption Drug Half life (hr) Verapamil >90% 10%-35% % %-30% Oral, IV <1hr hr Nifedipine >90% 60%-70% % Oral <20min min (2-3 min)* Diltiazem >80% % % %-50% Oral <1hr hr * Sublingual HUMAN PHARMACOLOGY – TABLE 18.2

58 Pharmacodynamic Effects and Uses of the Calcium Antagonics*
Dihydropyridines Phenylalkylamines A (Verapamil) Benzothiazepines D (Diltiazem) B (Nifedipine) C (Nimodipine) Vesodilatation Peripheral Coronary Cerebral Heart rate ↓ ↑ ↓ SA node ↓ ↓ ↓ AV node ↓ ↓ ↓ Contractility ↓ ↓ ↑ ↓ Indications for: A Prinzmetal’s angina; chronic stable angina; paroxysmal supraventricular; atrial flutter; atrial fibrillation; essential hypertension B Angina pectoris (caused by coronary artery spasm); chronic stable angina hypertension C Amelioration of neurological deficits caused by spasm after subarachnoid hemorrhange resulting from ruptured congenitalintracranial aneurysms D Prinzmetal’s angina; chronic stable angina; hypertension Reflex effect; +, mild; + + , moderate; + + +, pronounced; ↓, negative; - , no change. HUMAN PHARMACOLOGY – TABLE 18.3

59 Endothelium-dependent relaxation produced by vasodilators
Acetylcholine Histamine Bradykinin ATP NO Endothelial cell Receptors L-arginine NO synthase NO NO NO NO Guanylate cyclase ↑cGMP relaxation Vascular smooth muscle cell

60 Competição do naloxone com agonistas opióides
Receptor opióide Ligação do naloxone ao receptor opióide não ativa este receptor, e portanto pode reverter a ação da morfina e da heroína

61 Histerese com acetaminofeno Concentração plasmática mg/L
3 2 1 180 240 120 300 80 360 Diferença média de temperatura °F 420 60 480 40 20 Concentração plasmática mg/L

62 Antagonismo reversível competitivo Concentração do antagonista
1.0 0.5 Fração de ocupação Concentração do antagonista Concentração do agonista

63 Antagonismo competitivo irreversível Concentração do antagonista
1.0 Concentração do antagonista Fração de ocupação 0.5 1 10 100 Concentração do agonista