Sílica e Câncer de Pulmão

Sílica e Câncer de Pulmão
Situação Atual Ubiratan de Paula Santos Divisão de Doenças Respiratórias do Instituto do Coração (InCor) - Hospital das Clínicas da FMUSP

Incidência e Mortalidade por Câncer Brasil/ INCA - 2000
Localização casos novos óbitos Mama Pulmão Estômago Colo do útero Próstata Cólon e reto Boca Total

Incidência e Mortalidade por Câncer
Incidência e Mortalidade por Câncer (sexo masculino) Brasil/ INCA Localização casos novos óbitos Próstata Pulmão Estômago Boca Cólon e reto Total

Incidência e Mortalidade por Câncer. (sexo feminino)
Incidência e Mortalidade por Câncer (sexo feminino) Brasil/ INCA Localização casos novos óbitos Mama Colo do útero Estômago Cólon e reto Pulmão Total

Câncer de Pulmão - Incidência padronizada por idade,
Câncer de Pulmão - Incidência padronizada por idade, sexo e ano / hab., Cidade de São Paulo MS/Brasil, 1999

Doenças relacionadas à exposição à Sílica
Silicose Silicotuberculose Limitação crônica ao fluxo aéreo Doença pleural benigna Doenças autoimunes - artrite reumatóide, esclerodermia, Wegener Insuficiência renal Doenças cardiovasculares ? Câncer de pulmão

Ainda existe risco. Sanderson, Steenland and Deddens
Ainda existe risco? Sanderson, Steenland and Deddens. Am J Ind Med, 2000 18 empresas (EUA) amostradas de trabalhadores de 143 funções 4.269 amostragens individuais Período no amostras % > 50ug/m3 % % %

Exposição a Sílica na UE
 Avaliação em 15 países europeus 32 milhões (23% dos trabalhadores empregados) - expostos a cancerígenos  9,1 milhões expostos a radiação solar  7,5 milhões expostos a fumaça de tabaco  3,2 milhões expostos a sílica cristalina  3,0 milhões expostos à exaustão de diesel Kauppinen T et al. Occup Environ Med, 2000

Sílica, Silicose e Câncer de Pulmão
Aspectos históricos IARC e 1997 Evidencias epidemiológicas Evidencias experimentais Controvérsia atual Conclusões Recomendações

Sílica e Câncer de pulmão Das primeiras suspeitas a 1997
Santi L et col., descreve câncer em ratos Raikhman IaG, descreve associação entre silicose e câncer, min ouro URSS Scarano D e col., publica no Chest, associação entre carcinoma e antracosilicose Análise de 490 trabalhos - IARC classifica no grupo 2 A Análise de 540 trabalhos - IARC reclassifica para Grupo 1 quartzo e cristobalita

Meta-análise de estudos de câncer de pulmão entre silicóticos
Meta-análise de estudos de câncer de pulmão entre silicóticos Smith AH, et al. Epidemiology, 1995 Análise de 23 estudos selecionados RR combinado: 2,2 (95% CI:2,1-2,4) • Coorte - 2,0 (95% CI:1,8-2,3) • Caso-controle - 2,5 (95% CI:1,8-3,3) • Mortalidade proporcional - 2,0 (95%CI:1,7-2,4) • Incidência de câncer - 2,7 (95%CI:2,3-3,2)

A Classificação da IARC-1997
Estudos epidemiológicos  coorte  caso-controle  registro de casos Estudos de carcinogênese em animais Estudos de biomarcadores em humanos De 1987 para 1997: trabalhos

Estudos Epidemiológicos IARC-1997
Cerâmica, refratário, terra diatomácea (Quartzo e Cristobalita) - 4 cortes e 3 caso-controles • revelaram risco aumentado de 1,4 a 4,0 vezes Fundição (Quartzo) - 3 estudos de coorte • 2 revelaram risco aumentado e um não Registro de silicóticos • Ampla maioria risco aumentado, variando de 1,5- 6,0 vezes

Estudos Epidemiológicos IARC-1997
Mineração (Quartzo) - 17 coortes e 5 caso-controles • maioria refere risco aumentado; não foram controlados fatores associados (Rn, Cd, As, HAP) Granito e pedreiras (Quartzo) - 6 coortes • todos revelaram risco aumentado variou de 2- 8 vezes

Estudos epidemiológicos IARC-1997
Mineração de ouro - Dakota do Sul EUA Ind.transformação de pedras - Dinamarca Granito e Pedreiras - Vermont - EUA Terra Diatomáceas e Lapidação - EUA Tijolos Refratários - China e Itália Cerâmica - Reino Unido e China Coorte de Silicóticos - EUA e Finlândia

Carcinogênese em animais IARC, 1997
Ratos  fibrose , adenocarcinoma e tumor de células escamosas  linfoma de pleura e peritonio Camundongo: fibrose sem evidência de câncer Hamster : nem fibrose e nem câncer

Biomarcadores IARC, 1997 Estudos in vitro e in vivo - sílica estimula macrófagos e células epiteliais a produzirem espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, fatores de crescimento e citocinas Estudo em humanos - aumento de cromátides irmãs e de aberração cromossômica em linfócitos Em ratos, evidencias de tumor ser resultado de persistente inflamação e proliferação epitelial

Conclusão: IARC Existe evidência suficiente em humanos, de que a inalação de quartzo e cristobalita é cancerígena Existe evidencia suficiente em estudos experimentais em animais A carcinogenicidade em humanos não foi detectada em todas as circunstâncias industriais estudadas. Ela pode depender de características inerentes da sílica cristalina, ou de fatores externos que afetam sua atividade biológica ou a distribuição de seu polimorfismo

O debate continua após IARC- 1997
Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos, man-made mineral fibers, and cancer. Cancer Causes and Control, 1997 MacDonald C and Cherry N. Crystalline Silica and Lung Cancer: The Problem of conflicting Evidence. Indoor+Built Enviroment, 1999 Soutar CA et al. Epidemiological Evidence on the Carcinogenicity of sílica:Factors in Scientific Judgement. Ann occup Hyg, 2000

Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung Cancer: A Risk Assessment. Am J Ind Med, 2000 Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL, Gibbs G, Green FHY, Morgan WKC, Mossman BT. Silica, Silicosis, and Lung Cancer: A Response to a Recent working Group. JOEM, 2000 Checkoway H and Franzblau. Is Silicosis Required for Silica-Associated Lung Cancer. Am J Ind Med, 2000

Steenland K & Stayner L. Cancer Causes and Control, 1997
Meta-análise de 19 estudos em silicóticos de • RR: 2,3 (IC 95% :2,2-2,4) Meta-análise de 16 estudos em expostos à sílica de • RR: 1,3 (IC 95% : 1,2-1,4) PS: não considerou estudos em minas, fundições, de autópsias e de mortalidade proporcional

Conclusões Steenland et al, 1997
Apesar de algumas inconsistências, evidências sugerem que a sílica é um carcinógeno para o homem Indivíduos com maior exposição (silicóticos) apresentam risco mais elevado Expostos sem silicose apresentam risco moderado Quartzo recém partido, cristobalita e tridimita, mais fibrogênicas, podem ser mais cancerígenos

mineração ind manufaturas
Dong-95 Merlo-91 Checkoway-93 Steenland-95 McLaughlin-92 Costello-95 Cherry-97 Costello-88 Guénel-89 mineração ind manufaturas

Conclusões MCDonald & Cherry, 1999
Provável pequeno excesso de risco para câncer de pulmão em expostos à sílica em minas e pedreiras Excesso de risco para câncer de pulmão, melhor estabelecido em indústrias de manufaturas, especialmente as que empregam altas temperaturas no processo

Soutar CA et al. Ann occup Hyg, 2000
Reviu estudos avaliados pelo IARC Métodos • Avaliar poder dos estudos: exposição - reposta, descritivos e de registro de casos • Efeitos secundários - sílica e/ou silicose • Quantificação e qualificação da exposição • Diferenças entre classificações - IARC e EU • Fatores de confusão - área geográfica, classe social, tabagismo

Influências da Região e Classe Social. Soutar CA et al
Influências da Região e Classe Social Soutar CA et al. Ann occup Hyg, 2000 Região todas classe I classe V Grã Bretanha Norte Noroeste Escócia * Razão de Mortalidade Proporcional RMP em homens britânicos para ca de pulmão, a

Conclusões Soutar CA et al., 2000
Exposição - resposta: coorte e caso-controles  tem mostrado excesso, mas falta de informações sobre exposição e tabagismo limitam interpretação Descritivos - comparativos com população referencia  mostram excesso, mas persiste confusão com tabagismo, classe sócio-econômica e área geográfica Incidência em registro de casos  mostram excesso, mas limitados em diferenciar se sílica ou silicose, diagnóstico correto, tabagismo

Finkelstein MM Am J Ind Med, 2000
Objetivo: avaliar a relação entre exposição e resposta para sílica, silicose e câncer de pulmão Método: revisão quantitativa da literatura computadorizada (Hnizdo - 91 e 97) e Checkoway (97) Resultados: para exposição a 0,1mg/m3 • O risco de silicose é estimado em 25% após 30 anos de exposição • O risco de câncer de pulmão está aumentado em 30% ou mais

Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL et al. JOEM, 2000
Premissas • O debate no grupo de trabalho da IARC e dados de vários estudos não são convincentes para a inclusão da sílica como cancerígena • IARC desconsiderou importantes estudos com resultados negativos Método • Avaliados estudos metodologicamente fortes, preferencialmente de exposição-resposta, alguns vorizo pelo IARC e outros não

Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL et al. JOEM, 2000
De 18 estudos sobre sílica e câncer de pulmão • 13 foram avaliados nesse trabalho • 9 foram valorizados pelo grupo da IARC • 2 não foram avaliados pela IARC • 4 foram considerados por ambos os grupos De 15 estudos sobre silicose e câncer de pulmão • 11 foram avaliados nesse trabalho • 2 foram valorizados pelo grupo da IARC • nenhum estudo foi avaliado em comum

Conclusões Hessel et al., 2000
Os dados demonstram ausência de associação entre câncer de pulmão e exposição à sílica Sílica não é diretamente genotóxica, exceção em ratos, espécie considerada inapropriada para avaliar carcinógenos particulados Estudos melhor desenhados, não concluíram pela associação causal entre silicose e câncer de pulmão Estudos quando positivos, risco irrelevante

Checkoway H & Franzblau A Am J Ind Med, 2000
Objetivo • Discussão se silicose é pré-requisito para risco aumentado para câncer de pulmão Método • Revisão da literatura de • 17 estudos de coorte e caso-controles

Silicóticos, não silicóticos e ca pulmão
Silicóticos, não silicóticos e ca pulmão Checkoway H & Franzblau A, 2000 Autores Ind Exposição RR Sil Ñ- Sil • Forastieri (86) c-c cerâmica dicotomica 3, ,4 • Mastrangelo (88) c-c mineração tempo exp 1,9 0,9 • Puntoni (88) c refratário dicotômica 1,7 2,1 • Hessel (90) c-c mina ouro quantitativa 0,6 1,0 • Mehnert (90) c ardósia tempo exp 1,8 0,9 • Amandus&Costello(91)c min metal tempo exp 1,7 1,2 • Dong (95) c refratário tempo exp 2,1 1,1 • Finkelstein(95) c mineração tipo mina 2,5 0,9 • Meijers (96) c cerâmica estimada 2,2 0,7 • Chechoway(99) c ter diatomácea quantitativa 1,6 1,2

Silicóticos e Câncer de pulmão Checkoway H & Franzblau A, 2000
Autores (ano) Ind Exposição RR • Mclaughin (92)c-c cerâmica quantitativa ,5 mina W “ ,8 mina Fe/Cu “ ,1 minas estanho “ ,0 • Hua (94)c-c mina estanho tempo exp ,0 • Qiao (97)c mina estanho tempo trab ,5 • Hnizdo (97)c-c mina ouro quantitativa ,1 • de Klerk (98)c mina ouro quantitativa ,6 • Cherry (98)c-c cerâmica quantitativa ,6 • Ulm (99)c-c cerâmica, quantitativa ,0 (Ñ sil)

Conclusão Checkoway & Franzblau, 2000
A associação entre sílica e câncer de pulmão é geralmente maior entre silicóticos Falhas no diagnóstico de silicóticos e na quantificação da exposição e tabagismo tem limitado estudos “Até achados epidemiológicos mais conclusivos, as avaliações populacionais ou individuais devem tratar silicose e câncer de pulmão como entidades distintas, cuja relação de causa/efeito não são necessariamente ligadas.”

Relação entre número total de estudos e coincidentes
Checkoway 17 Steenland 19 7 4 6 8 Hessel 18

Estudos Epidemiológicos Recentes
Amre DK, Dufresne A et al. Occup Environ Med, 2000 - Caso-controle Índia. OR: 1,81 (0,99-3,27) Martin J-C et al. Am J Epidemiol, 2000 -Caso-controle em trab. eletricitários e gás -França. OR(sílica):2,27 (1,10-4,68) Cocco P et al. JOEM, 2000 - Caso-controle em trabalhadores chineses. OR (silicose):1,6 (1,1-2,2) Chan CK et al.JOEM, 2000 - Registro de silicóticos em Hong Kong.OR:1,94(1,35-2,70) Bruske-Hohlfeld I et al. Am J Epidmiol, 2000 - Caso-controle -Alemanha. OR (sílica):1,41(1,22-1,62)

Estudos Experimentais e Biomarcadores
Béna F et al. Inhalation Toxicology,2000 • alterações mitóticas em hamster expostos Fenoglio I et al. Inhalation Toxicology,2000 • morfologia e reatividade superfície - DNA? Liu B et al. J Environ Pathol Toxicol Oncol, 2000 • silicóticos com câncer de pulmão • mutação p53, em exon diferente de não silicóticos • ausência de mutação em K-ras • mutação diferenciada - efeito da sílica nível DNA

Câncer de Pulmão - Sílica ou silicose
Se necessário silicose  ca de pulmão só atribuível se houver diagnóstico de silicose  limites de tolerância para evitar silicose são seguros para evitar câncer Se suficiente exposição  Silicose torna-se um marcador de exposição elevada e não pré-requisito  Limites de exposição devem ser menores

Conclusões - 1 Grande número de estudos evidenciam que indivíduos com silicose, tem risco aumentado para câncer de pulmão Indivíduos expostos a sílica e sem silicose também tem risco aumentado, embora menor Os dados sugerem risco menor do que em relação à exposição ao asbestos Divergências entre autores na interpretação dos mesmos estudos, revela complexicidade do tema

Conclusões - 2 Apesar das limitações dos estudos quanto a fatores de confusão e critérios de diagnóstico, não é possível afastar o risco de cancerogenicidade da sílica Os recentes estudos epidemiológicos, experimentais e com biomarcadores, não autorizam rever o critério da IARC - 97 Até novos estudos, a exposição à sílica cristalina deve ser considerada como risco independente para câncer de pulmão

Recomendações - 1 Devem ser revistos os limites de exposição, com diferenciação entre as variedades de sílica Ambientes de trabalho com geração de partículas “novas”, devem ser merecer controles rigorosos para evitar exposição Instituir Programa Nacional de Prevenção, para evitar e controlar a exposição dentro de limites estabelecidos

Recomendações - 2 O registro dos ambientes e do seu monitoramento devem ser compulsórios O poder público deve implantar cadastro das empresas que manipulam sílica, com dados disponíveis aos trabalhadores e à sociedade Estimular/financiamento medidas de prevenção Estimular linhas de pesquisa experimental e epidemiológicas que contribuam para esclarecer papel cancerígeno da sílica

Novos Estudos Precisão no diagnóstico de silicose nos casos com câncer de pulmão e nos controles •Limitações da Radiografia x custos da TCAR Determinação do tempo de início da silicose Emprego de métodos equivalentes de follow-up em silicóticos e não silicóticos Quantificação da exposição a sílica Informação detalhada sobre tabagismo

Sílica e Câncer de Pulmão

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