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Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos Bibliografia: Genes VII - Benjamin Lewin Biologia Molecular Básica-Arnaldo Zaha Agradecimentos: Profa. Dra.

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1 Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos Bibliografia: Genes VII - Benjamin Lewin Biologia Molecular Básica-Arnaldo Zaha Agradecimentos: Profa. Dra. Aline Maria da Silva Instituto de Química- USP

2 Regulação da Expressão Gênica Procariotos: Resposta direta a variações nas condições nutricionais (genes ativados e reprimidos) Transcrição pode ser acoplada com a tradução (simultânea) Eucariotos multicelulares: Limitação na resposta direta às variações nas condições nutricionais (células estão organizadas em tecidos e orgãos) Transcrição ocorre em compartimento distinto da tradução eliminando a possibilidade de acoplamento

3 Expressão Gênica em Eucariotos Sinais que regulam a expressão gênica Níveis da resposta Mecanismos da resposta

4 Exemplos de Sinais que Regulam a Expressão Gênica em Eucariotos Hormônios (ex: hormônios esteróides) Fatores de Crescimento e de Diferenciação Celular Contato célula-célula (adesão celular) Alterações nutricionais (resposta é limitada!) Alterações ambientais (ex: choque térmico)

5 Níveis de Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos Ativação da estrutura do gene (cromatina ativa) Início da Transcrição Processamento do Transcrito Transporte do mRNA para o citoplasma Estabilidade do mRNA Tradução do mRNA Processamento da Proteína

6 Níveis de Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos Ativação da estrutura do gene (cromatina ativa) Início da Transcrição Processamento do Transcrito Transporte do mRNA para o citoplasma Estabilidade do mRNA Tradução do mRNA Processamento da Proteína

7 Modelo para Transcrição na Presença de Nucleossomos

8 Acetilação ou metilação da lisina ou fosforilação da serina reduz a carga líquida das histonas

9 Acetilação/desacetilação de Histonas controlam a atividade da cromatina Cromatina Ativa é mais sensível ao tratamento com nucleases (ex: DNAseI)

10 Sensibilidade da Cromatina ao tratamento com DNAse I

11 Em eritrócitos de galinha o gene da beta-globina adulta é mais sensível a digestão com DNAse I enquanto o gene da beta-globina embriônica é menos sensível. O gene da ovoalbumina é totalmente insensível ao tratamento: está inativo Ovoalbumina Beta-globina embriônica beta-globina adulta

12 Desmetilação do DNA aparentemente está associada a ativação da cromatina Estado de metilação do genes varia em diferentes tecidos e está correlacionado com a ativação da expressão

13 Níveis de Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos Ativação da estrutura do gene (cromatina ativa) Início da Transcrição Processamento do Transcrito Transporte do mRNA para o citoplasma Estabilidade do mRNA Tradução do mRNA Processamento da Proteína

14 Estrutura típica de um gene transcrito pela RNApol II Promotor Enhancer Gene

15 Promotores de genes transcritos pela RNApol II Tata Binding Protein Complexo TFIID

16 Promotores de genes transcritos pela RNApol III e I: A TBP também é componente dos complexos de iniciação de transcrição destes promotores

17 Estrutura de Promotores da RNAPolII

18 Estrutura do Promotor do Gene da Metalotioneína humana

19 Transcrição Ativada Testículos Transcrição Inativada Tecido embriônico Gene histona H2B em ouriço do mar

20 O complexo basal de transcrição sofre regulação de Fatores de Transcrição específicos CoAtivador Fator de Transcrição Ativador Complexo Basal

21 Modos de Regulação da Atividade de um Fator de Transcrição

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24 Domínios dos Fatores de Transcrição Domínio de Ativação Domínio conector Domínio de ligação ao DNA

25 Motivos Estruturais comuns em Fatores de Transcrição Dedo de Zinco Hélice-volta-Hélice Zíper de Leucina

26 Dedo de Zinco

27 Especificidade dos receptores esteroídicos conferida por variações na sequência do dedo de zinco

28 Regulação da expressão de genes por hormônios esteróides

29 Hélice-volta-Hélice Exemplos: fator cro homeodomínios

30 Zíper de Leucina Responsável pela formação de dímeros

31 Splicing Alternativo: Muito frequente na regulação de genes humanos Fêmea Macho Musculo Liso Outros tecidos Troponina T: Utiliza exons alternativos Gene doublesex (Dsx) de Drosophila: pula um exon

32 Determinação do sexo em Drosophila: regulação por splicing alternativo FêmeaMacho Dsx Bloqueio de diferenciação da fêmea Supressão dos genes masculinos MachoFêmea

33 RNApol III utiliza promotores acima e abaixo do início da transcrição

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35 Etapas da reação de utilização de promotores interno pela RNA polIII para transcrição do RNA 5S

36 Bibliografia: Genes VII - Benjamin Lewin Lenhinger Principles of Biochemistry (3a. Ed.) Agradecimentos: Profa. Dra. Aline Maria da Silva Instituto de Química- USP Transdução de sinais biológicos

37 Sinais biológicos Físicos: Luz Temperatura Osmolaridade Toque mecânico Químicos: Hormônios Neurotransmissores Fatores de crescimento Antígenos Odores

38 Variedade de Sinais Biológicos Mecanismos de percepção e propagação destes sinais: Conservados, específicos e muito sensíveis

39 Especificidade e Seletividade Amplificação do Sinal Características dos sistemas de transdução de sinais

40 Dessensibilização/AdaptaçãoIntegração Características dos sistemas de transdução de sinais

41 Transmissão da informação do exterior para o interior da célula

42 Principais tipos de sistemas de transdução de sinais

43 Canais Iônicos: Receptor de acetilcolina Ex: Despolarização e contração muscular

44 Mensageiros secundários Exemplos: cAMP (AMP cíclico) cGMP (GMP cíclico) Cálcio (Ca 2+ ) IP3 (Inositol trisfosfato) NO (óxido nítrico)

45 Proteínas reguladas por Cálcio e calmodulina

46 Transmissão do sinal através de receptores enzimáticos ou receptores acoplados a proteínas G Ativação de quinase Ativação de proteína G

47 Cascata da MAPK (MAP quinase) ativada por dois tipos distintos de receptores

48 Fosforilação reversível de proteínas: Principal modo de regulação na transdução de sinal

49 Proteína quinase (PK) transfere fosfato do ATP para aminoácidos

50 Receptor com atividade enzimática Dimerização e ativação da tirosina quinase e autofosforilação

51 Receptor de Insulina tem atividade de tirosina- quinase que é estimulada pela ligação da insulina e dimerização

52 Ativação de uma cascata de quinases Ligante + Receptor Dimerização e Autofosforilação do Receptor Interação com proteínas com domínio SH2 domínio SH2 reconhece tirosina fosforilada

53 Regulação da expressão gênica pela insulina Genes envolvidos no crescimento e na divisão celular

54 Cascata de transdução de sinal em resposta ao estímulo por EGF (fator de crescimento epidérmico)

55 Receptor ligado a proteína G cAMP Ativação da adenilato ciclase

56 Troca GDP por GTP após estimulação do complexo pelo receptor Dissociação da subunidade alfa ativada para estimular adenilato ciclase Hidrólise do GTP pela atividade intrínsica de GTPase

57 Receptor beta-adrenérgico

58 Mensageiros secundários Exemplos: cAMP (AMP cíclico) cGMP (GMP cíclico) Cálcio (Ca 2+ ) IP3 (Inositol trisfosfato) NO (óxido nítrico)

59 Adenilato ciclase sintetiza AMP cíclico

60 Proteína quinase dependente de AMP cíclico (PKA) Inativa Ativa

61 Ativação do fator de transcrição CREB (cAMP response element binding protein)

62 Regulação da expressão de genes por hormônios esteróides

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