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Câncer do Colo do Útero e Doença Relacionada com HPV (Papilomavírus Humano): Epidemiologia e Ônus Clínico.

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1 Câncer do Colo do Útero e Doença Relacionada com HPV (Papilomavírus Humano): Epidemiologia e Ônus Clínico

2 Estimativa da Incidência Mundial do HPV – Doenças e Diagnósticos Relacionados Câncer do colo do útero: 0,493 milhão em Lesões pré-cancerosas de alto risco: 10 milhões 2 Lesões do colo do útero de baixo grau: 30 milhões 2 Verrugas genitais: 30 milhões 3 Atribuída a tipos oncogênicos de HPV Infecção pelo HPV sem anormalidades detectáveis: 300 milhões 2 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin 2005;55:74– World Health Organization. Genebra, Suíça: World Health Organization; 1999:1– World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features 1990;152:1–6. Atribuída a tipos não oncogênicos de HPV

3 Espectro das Alterações no Epitélio Escamoso do Colo do Útero Causadas pela Infecção pelo HPV a NIC= neoplasia intra-epitelial cervical Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med 2003;349:1555–1564. Colo uterino normal normal Infecção pelo HPV/ NIC a 1 Câncer do colo do útero/NIC 2/NIC 3 Partículas virais infecciosas Liberação perinuclear (coilocitose) DNA viral integrado Epissomo Novas partículas virais infecciosas

4 Resposta Imune Humoral Contra a Infecção pelo HPV Os anticorpos contra o HPV mostraram ser específicos por tipo 6 Os anticorpos contra o HPV mostraram ser específicos por tipo 6 Existem evidências de memória imunológica em tipos específicos de HPV 7 Existem evidências de memória imunológica em tipos específicos de HPV 7 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197– Moscicki A-B. Pediatr Clin North Am 1999;46:783– Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med 2004;55:319– Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557– Tindle RW. Nat Rev Cancer 2002;2:1–7. 6. Wang SS, Hildesheim A. J Natl Cancer Inst Mongr 2003;31:35– Nakagawa M, Viscidi R, Deshmukh I et al. Clin Diagn Lab Immunol 2002;9:877–882. Proteínas tardias do capsídeo Proteínas precoces Proteínas tardias do capsídeo (L1/L2) induzem de forma mais consistente e mais forte, neutralizando a resposta do anticorpo 1,3,4 A resposta humoral às proteínas virais precoces é tipicamente modesta ou ausente na maioria das mulheres sem câncer do colo do útero 4,5 2 tipos de resposta antígena 1,2 2 tipos de resposta antígena 1,2

5 Estatísticas Globais do HPV De acordo com os Centros de Controle de Doenças dos Estados Unidos, o risco em vida para homens e mulheres sexualmente ativos é de pelo menos 50% 1 1. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; 2004.

6 Risco Cumulativo para os Diversos Tipos de Infecção pelo HPV por Idade, em Mulheres 1,a a Em uma coorte de mulheres colombianas 1. Muñoz N, Méndez F, Posso H et al. J Infect Dis 2004;190:2077–2087. Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) Idade no período basal N= Anos –19 20–24 25–29 30–44 45

7 Prevalência da Infecção pelo HPV em Jovens do Sexo Masculino Autor do estudo, anoN Faixa etária (anos) Prevalência do HPV (%) Baldwin, a,b (clínica DST) 18–2434% Weaver, (estudantes) 18–2533% Svare, ,b 44 (clínica DST) 18–2448% Kataoka, (exército) 18–2329% Shin, (estudantes) Mediana= 229% a Número inclui todos os pacientes incluídos no estudo (18–70 anos de idade) b Realizado em uma clínica para doenças sexualmente transmissíveis 1. Baldwin SB, Wallace DR, Papenfuss MR, Abrahamsen M, Vaught LC, Giuliano AR. Sex Transm Dis 2004;31:601– Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. J Infect Dis 2004;189:677– Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Østerlind A, Meijer CJ, van den Brule AJ. Sex Transm Infect 2002;78:215– Kataoka A, Claesson U, Hansson BG, Eriksson M, Lindh E. J Med Virol 1991;33:159– Shin HR, Franceschi S, Vaccarella S, et al. J Infect Dis 2004;190:468–476.

8 Tipos Oncogênicos de HPV São uma Causa Importante do Câncer do Colo do Útero A infecção por tipos oncogênicos de HPV é o fator de risco mais importante na etiologia do câncer do colo do útero 1 A infecção por tipos oncogênicos de HPV é o fator de risco mais importante na etiologia do câncer do colo do útero 1 O HPV é a principal causa do câncer do colo do útero 2 O HPV é a principal causa do câncer do colo do útero 2 Uma análise com 932 amostras de mulheres de 22 países indicou a prevalência de 99,7% do DNA do HPV em cânceres do colo do útero em todo o mundo 2 Uma análise com 932 amostras de mulheres de 22 países indicou a prevalência de 99,7% do DNA do HPV em cânceres do colo do útero em todo o mundo 2 Amostras de tecidos foram analisadas para o DNA do HPV por 3 diferentes testes baseados em reação de cadeia da polimerase (PCR) e a presença de células malignas foi confirmada em seções de tecidos adjacentes 2 Amostras de tecidos foram analisadas para o DNA do HPV por 3 diferentes testes baseados em reação de cadeia da polimerase (PCR) e a presença de células malignas foi confirmada em seções de tecidos adjacentes 2 1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé et al. N Engl J Med 2003;348:518– Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. J Pathol 1999;189:12–19.

9 América do Sul/ Central África Setentrional América do Norte/Europa Ásia Meridional Tipo de HPV 52 Outros a Análise combinada e estudo multicêntrico de controle de caso (N= 3.607) 1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X et al. Int J Cancer 2004;111:278–285. Prevalência Mundial de Tipos de HPV no Câncer do Colo do Útero 1,a ,6 69,7 14,6 67, ,5 25,7

10 Impacto do Câncer do Colo do Útero Morbidade Morbidade Prevalência global: ~2,3 milhões 1 Prevalência global: ~2,3 milhões 1 Incidência global: ~ ,2 Incidência global: ~ ,2 Globalmente, o câncer do colo do útero perde somente para o câncer de mama como a principal causa de câncer em mulheres. 2 Globalmente, o câncer do colo do útero perde somente para o câncer de mama como a principal causa de câncer em mulheres. 2 –Segundo principal câncer feminino em mulheres com menos de 45 anos de idade nos países desenvolvidos 2 Mortalidade Mortalidade Terceira causa mais comum de mortalidade geral relacionada com câncer feminino em todo o mundo 2 Terceira causa mais comum de mortalidade geral relacionada com câncer feminino em todo o mundo 2 Ônus Ônus Perda estimada de vida em termos individuais= 25,9 anos nos EUA (2002) 3 Perda estimada de vida em termos individuais= 25,9 anos nos EUA (2002) 3 Em comparação, estima-se que mulheres que morrem de câncer de mama ou de ovário percam 19,0 e 17,4 anos de vida, respectivamente. 3 Em comparação, estima-se que mulheres que morrem de câncer de mama ou de ovário percam 19,0 e 17,4 anos de vida, respectivamente Organização Mundial de Saúde. Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 2003:1– Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2002, National Cancer Institute. Bethesda, MD; 2005.

11 O Câncer do Colo do Útero Ocorre Apesar dos Programas de Triagem Estabelecidos Exemplo da Europa 1. Anttila A, Ronco G, Clifford G et al. Br J Cancer 2004;91:935– van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E, Patnick J et al. Eur J Cancer 2000;36:2177– Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, França: IARC Press; País Recomendação % regularmente triado Faixa etária (anos) Intervalo (anos) Finlândia 1 30–60593 Inglaterra 1 25–643–53–583 Suécia 1 23–60383 Bélgica 2 25–64378 Holanda 1 30–60577 Dinamarca 1 23–59375 França 1 25–65369 Itália 1 25–64353–74 Alemanha 1 20–85150 Espanha 2 25–65327 Mortalidade por câncer do colo do útero/ Incidência de câncer do colo do útero/ ,06,2 5,110,5 5,610,9 6,212,8 3,89,4 8,616,3 5,413,6 4,011,6 7,114,7 3,610,3

12 Prevalência de Citologias Cervicais Anormais por Idade 1,a a Estudo conduzido no norte da Nova Inglaterra, Estados Unidos (N= ) 1. Adaptado de Mount SL, Papillo JL. Pediatrics 1999;103:539–545.

13 HPV e Câncer: Um Quadro Mais Abrangente + Inclui câncer e neoplasia intra-epitelial 1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999;189:12– American Cancer Society. Disponível em: Acessado em 30 de março de Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772– World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. % Associada com Alguns Tipos de HPV Tipo de Câncer Colo do Útero +,1,2 Vaginal/ Vulvar 2,4 Peniano 2,4 Anal 2,4 Oro- Faríngeo 2-4 Larínge e Trato Aerodigestivo 2,4 Novos Casos Estimados em 2006, EUA (x1000)

14 Neoplasia Intra-Epitelial Vulvar (NIV) A incidência de NIV está aumentando nos Estados Unidos e em todo o mundo. 1 A incidência de NIV está aumentando nos Estados Unidos e em todo o mundo. 1 A média de idade de mulheres com NIV está diminuindo 2–4 A média de idade de mulheres com NIV está diminuindo 2–4 Os sintomas aparecem e podem estar presentes durante muito tempo antes do diagnóstico (mediana de 1 ano) 4 Os sintomas aparecem e podem estar presentes durante muito tempo antes do diagnóstico (mediana de 1 ano) 4 O tipo dominante de HPV associado com NIV de alto grau parece ser HPV-16 5 O tipo dominante de HPV associado com NIV de alto grau parece ser HPV-16 5 A maioria dos casos de NIV 1 é associada com HPV tipos 6 e 11 6 A maioria dos casos de NIV 1 é associada com HPV tipos 6 e 11 6 HPV tipos 6, 11, 16 ou 18 podem ser detectados em NIV 2 ou 3 7 HPV tipos 6, 11, 16 ou 18 podem ser detectados em NIV 2 ou 3 7 Foto cedida por Dr. J. Monsonego Fotos cedidas por Dr. E.J. Mayeaux 1. Joura EA. Curr Opin Obstet Gynecol. 2002;14:39– Sturgeon SR, Brinton LA, Devesa SS, Kurman RJ. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:1482– Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. Obstet Gynecol. 2005;106:1319– Herod JJ, Shafi MI, Rollason TP, et al. Br J Obstet Gynaecol. May 1996;103:446– Buscema J, Naghashfar Z, Sawada E, et al. Obstet Gynecol. 1988;71:601– Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8. 7. Liaw KL, Kurman RJ, Ronnett B, et al. EUROGIN, April Paris, France.

15 Cânceres Relacionados com HPV Tipos 6 e 11 Local do carcinoma de células escamosas HPV-6HPV-11 n%n% Cavidade oral 1 59/1884 3,1 31/1904 1,6 Orofaríngeo 1 18/706 2,5 5/705 0,7 Laringe 1 52/1028 5,1 5/1015 0,5 Peniano +,2 5/60 8,3 0/60 0 Vaginal,3 n = 8/99 8,1% Anal 4 5/388 1,3 0/ De casos positivos de câncer relacionados com HPV. Todos os outros n= total de casos específicos do local (positivos e negativos relacionados com HPV). HPV tipos 6 e 11 combinados. 1. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Francheschi S. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:467– Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Am J Pathol. 2001;159:1211– Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM, et al. Gynecol Oncol. 2002;84:263– Frisch M, Glimelius B, van den Brule AJ, et al. N Engl J Med. 1997;337:1350–1358.

16 HPV e Verrugas Anogenitais O HPV dos tipos 6 e 11 são responsáveis por mais de 90% das verrugas anogenitais 1 O HPV dos tipos 6 e 11 são responsáveis por mais de 90% das verrugas anogenitais 1 Clinicamente visíveis em ~1% da população adulta sexualmente ativa dos EUA 2 Clinicamente visíveis em ~1% da população adulta sexualmente ativa dos EUA 2 Risco estimado de desenvolver verrugas genitais ao longo da vida de ~10% 3,4 Risco estimado de desenvolver verrugas genitais ao longo da vida de ~10% 3,4 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319– Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8. 3. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14– Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245–257, x. Imagens superiores esquerda e direita: Reprodução com permissão de NZ DermNet (www.dermnetnz.org)

17 Incidência Crescente de Verrugas Genitais 1 1. Adaptado de CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Índice de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e País de Gales ( ) Índice em uma População de 100 mil Homens Mulheres

18 Papilomavírus Humano (HPV): Vacinação Profilática

19 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278. Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) - Vacina quadrivalente VLP-L1 contra o HPV de MSD 1 Uma vacina VLP-L1 quadrivalente contra o HPV (tipos 6, 11, 16, 18) VLPs produzidas em Saccharomyces cerevisiae Vacinas derivadas de levedura já foram aplicadas em milhões de crianças e adultos 225 μg de adjuvante de alumínio por dose Volume da injeção de 0,5 ml 3 doses em 6 meses

20 1. Pagliusi SR, Aguado TM. Vaccine 2004;23:569–578. Desfechos Clínicos para Avaliação da Eficácia de uma Vacina Contra o HPV na Prevenção do Câncer 1 Prova de conceito Impacto da doença Aprovação regulatória + saúde pública Critério Infecção pelo HPV NIC 1NIC 2/3 Precursor obrigatório para câncer do colo do útero SimNãoSim Requer tratamentoNãoÀs vezesSim Redução leva à redução do câncer do colo do útero A ser demonstrado Sim A questão da sensibilidade do Papanicolaou pode levar a uma classificação enganosa das lesões se forem usados desfechos citológicos.

21 Estudo de Eficácia Prova-de-Princípio da Vacina Contra o HPV-16 : Resultados de Imunogenicidade aos 4 anos de Acompanhamento + PSV Partícula semelhante ao vírus (virus-like particle); ++ PCR= reação em cadeia pela polimerase (polymerase chain reaction); +++ cRIA= radioimunoensaio competitivo (competitive radioimmunoassay); a GMT= média geométrica dos títulos (geometric mean titer) Mês Soro cRIA*** GMT a, mMU/ml Vacina PSV* L1/ HPV-16 (Por Protocolo) Indivíduos soropositivos para HPV-16 e negativos p/PCR ++ no per. basal- (Grupo do Placebo) Placebo Por Protocolo Número de indivíduos

22 Perfil de Segurança da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) A vacinação foi geralmente bem tolerada e o evento adverso mais comum foi desconforto no local da injeção. Não houve nenhuma descontinuação em conseqüência de eventos adversos relacionados à vacina.

23 O Acompanhamento dos Registros Nórdicos Permite a Criação de uma Coorte de Sentinela Estudo de Fase III Monitoramento Baseado nos Registros Vacinação Relatórios do Programa Clínico 4 anos7 anos 10 anos Coleta de Dados Estimada 4 anos 7 anos Uso de Rotina após Lançamento 1 ano 2002

24 Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Estudo de Eficácia em Mulheres de anos de Idade Objetivos Objetivos Tolerabilidade em mulheres de 24–45 anos de idade Tolerabilidade em mulheres de 24–45 anos de idade Mostrar a eficácia (infecção e doença) em mulheres de 24–45 anos de idade Mostrar a eficácia (infecção e doença) em mulheres de 24–45 anos de idade Descrição do estudo Descrição do estudo Estudo controlado por placebo, duplo-cego Estudo controlado por placebo, duplo-cego Acompanhamento para desfechos Acompanhamento para desfechos

25 Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Programa da Vacina em Homens As doenças causadas pelo HPV em homens As doenças causadas pelo HPV em homens Transmissão do HPV para mulheres 1 Transmissão do HPV para mulheres 1 Altos índices de verrugas genitais 2, 3 Altos índices de verrugas genitais 2, 3 Câncer anal Câncer anal Programas de vacinação específicos por sexo tem históricos desfavoráveis 1 Programas de vacinação específicos por sexo tem históricos desfavoráveis 1 Programa em homens Programa em homens Uma grande coorte de meninos inscrita nos estudos de imunogenicidade Uma grande coorte de meninos inscrita nos estudos de imunogenicidade Estudo de eficácia em andamento Estudo de eficácia em andamento 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319– Organização Mundial de Saúde. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Relato da reunião técnica realizada entre 16–18 de fevereiro de Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 1999:1– Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. Clin Infect Dis. 2003;36:1397–1403.

26 Síntese Geral Geral Displasia/câncer anogenital e verrugas genitais representam um grave problema de saúde pública. 1 Displasia/câncer anogenital e verrugas genitais representam um grave problema de saúde pública. 1 Se for comprovadamente bem tolerada e eficaz de uma forma geral, uma vacina contra os tipos patogênicos de HPV reduzirá o impacto dessas doenças de forma significativa. 2 Se for comprovadamente bem tolerada e eficaz de uma forma geral, uma vacina contra os tipos patogênicos de HPV reduzirá o impacto dessas doenças de forma significativa. 2 Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) Nos estudos de Fase II, as vacinas PSV L1 contra o HPV se mostraram bem toleradas de forma geral, imunogênicas e efetivas contra as infecções/doenças causadas pelo HPV. 3, 4 Nos estudos de Fase II, as vacinas PSV L1 contra o HPV se mostraram bem toleradas de forma geral, imunogênicas e efetivas contra as infecções/doenças causadas pelo HPV. 3, 4 O programa de Fase III está em andamento para definitivamente avaliar o impacto clínico e na saúde pública de vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em adolescentes, homens e mulheres adultos. O programa de Fase III está em andamento para definitivamente avaliar o impacto clínico e na saúde pública de vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em adolescentes, homens e mulheres adultos. 1. Organização Mundial de Saúde. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Relato de reunião técnica realizada entre 16–18 fevereiro de Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 1999:1– Franco EL, Harper DM. Vaccine. 2005;23:2388– Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. N Engl J Med. 2002;347:1645– Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278.

27 HPV: Implementação de Programas de Vacinação

28 O risco em vida de infecção pelo HPV para homens e mulheres sexualmente ativos é 50% 1,2 O risco em vida de infecção pelo HPV para homens e mulheres sexualmente ativos é 50% 1,2 O HPV é adquirido por meio de vários tipos de contato genital 1–5 O HPV é adquirido por meio de vários tipos de contato genital 1–5 Por que Vacinar Toda a População e Não Somente os Grupos de Alto Risco? Não existe definição de população de alto risco para o HPV 1. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol 2003;157:218– Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:101– Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect 1995;115:169– Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1772–1783.

29 Por que Vacinar Toda a População e Não Somente os Grupos de Alto-Risco? Imunidade coletiva Alcançada pela imunização de uma porcentagem mínima específica de pessoas em risco (p. ex., 95% de cobertura contra o sarampo) 1 Alcançada pela imunização de uma porcentagem mínima específica de pessoas em risco (p. ex., 95% de cobertura contra o sarampo) 1 A imunidade coletiva pode declinar se a capacidade da imunização falhar 1,2 A imunidade coletiva pode declinar se a capacidade da imunização falhar 1,2 Exemplos: difteria, coqueluche, sarampo 1,2 Exemplos: difteria, coqueluche, sarampo 1,2 A perda da imunidade coletiva resulta em recirculação do patógeno, risco aumentado de infecção e surtos 1,2 A perda da imunidade coletiva resulta em recirculação do patógeno, risco aumentado de infecção e surtos 1,2 1. Fine PE. In Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Company; 2004:1443– Kane M, Lasher H. Seattle, Wa: Childrens Vaccine Program at PATH; 2002.

30 Por que Começar a Vacinação na Pré-Adolescência Os médicos identificam algumas barreiras para a imunização de pré-adolescentes 1 Os médicos identificam algumas barreiras para a imunização de pré-adolescentes 1 Adaptado de Oster et al. + Pesquisa realizada em 1999 com 400 médicos de 28 estados americanos e do Distrito de Colúmbia. Entrevistados: pediatras, n= 97; médicos de família, n= Oster NV, McPhillips-Tangum CA, Averhoff F, Howell K. J Am Board Fam Pract 2005;18:13–19. 11–13 anos de idade (%) 14–18 anos de idade (%) 19–21 anos de idade (%) Os adolescentes raramente fazem consultas preventivas Os adolescentes não têm consciência da necessidade de imunização Os adolescentes/pais subestimam o risco de contrair doenças É difícil verificar vacinação prévia Não há adesão a vacinas de múltiplas doses Os adolescente buscam cuidado médico de outras formas Porcentagem de pediatras ou médicos de família americanos que identificam barreiras ao acesso à vacinação em seus consultórios +

31 Vacinação de Adolescentes Estratégias para aumentar o acesso Estratégias para aumentar o acesso Inclusão em programas preexistentes de vacinação 1 Inclusão em programas preexistentes de vacinação 1 Requisito de matrícula ou parte do programa escolar 1–3 Requisito de matrícula ou parte do programa escolar 1–3 –Gera alto impacto em doenças preveníveis por vacinas 2 –Garante alto nível de cobertura 2 –Alcança pré-adolescentes antes da iniciação sexual 1 Melhor nível de educação e informação Melhor nível de educação e informação Extensão a locais alternativos Extensão a locais alternativos –Centros comunitários de jovens, centros de treinamento profissional 1. Clements CJ, Abdool-Karim Q, Chang ML, Nkowane B, Esparza J. Vaccine 2004;22:2822– Orenstein WA, Hinman AR. Vaccine 1999;17:S19–S Tan T, Halperin S, Cherry JD, et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5 suppl):S83–S Wirsing von König CH, Campins-Marti M, Finn A, Guiso N, Mertsola J, Liese J. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5 suppl):S87–S92.

32 Em uma pesquisa, muitos adolescentes com 15 anos de idade relataram ter relação sexual ( ) 1 Por que Começar a Vacinação na Pré-adolescência 1. Ross J, Godeau E, Dias S. In: Currie C, Roberts C, Morgan A, et al, eds. Health Policy for Children and Adolescents, No :153– Centro Brasileiro de Análise e Planejamento (CEBRAP) do Ministério da Saúde. Disponível em: 04_pesq_CEBRAP.pdf. Acessado em 19 de julho de Grunbaum JA, Kann L, Kinchen S, et al. MMWR 2004;53:1–96. Adaptado de Ross et al. No Brasil, 32% das meninas e 47% dos meninos relataram iniciação sexual com menos de 14 anos de idade (1998) 2 Nos EUA, mais de 7% dos adolescentes relataram iniciação sexual com menos de 13 anos de idade (2003) 3

33 Mulheres ou Homens + Mulheres Em mulheres Em mulheres Doença causada pelo HPV bem estudada 1 Doença causada pelo HPV bem estudada 1 Custos relacionados ao tratamento do HPV mais evidentes 2 Custos relacionados ao tratamento do HPV mais evidentes 2 Homens sob risco de infecção e doença causadas pelo HPV 3,4 Homens sob risco de infecção e doença causadas pelo HPV 3,4 Verrugas genitais Verrugas genitais Câncer anal Câncer anal Transmissão do HPV para as mulheres Transmissão do HPV para as mulheres Programas de vacinação para um sexo específico com históricos desfavoráveis (p. ex., a rubéola na Suécia) 5 Programas de vacinação para um sexo específico com históricos desfavoráveis (p. ex., a rubéola na Suécia) 5 Número menor de infecções estudadas em homens 1 Número menor de infecções estudadas em homens 1 Uma decisão: estudar as mulheres primeiro e depois os homens 4 Uma decisão: estudar as mulheres primeiro e depois os homens 4 1. Kjaer SK, Munk C, Winther JF, Jørgensen HO, Meijer CJ, van den Brule AJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14: Chesson HW, Blandford JM, Gift TL, Tao G, Irwin KL. Perspect Sex Reprod Health 2004;36:11– Geipert N. J Natl Cancer Inst 2005;97:630– Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med 2004;55:319– Böttiger M, Forsgren M. Vaccine 1997;15:1538–1544.

34 Vacinação e Triagem: Uma Forte Interação no Futuro Vacinação: pequeno impacto no Papanicolaou nos primeiros anos Vacinação: pequeno impacto no Papanicolaou nos primeiros anos Depende da idade da vacinação 1,2 Depende da idade da vacinação 1,2 Longa história natural da doença 1,3 Longa história natural da doença 1,3 Receptoras da vacina ainda precisarão ser acompanhadas Receptoras da vacina ainda precisarão ser acompanhadas Considerando que a vacina irá prevenir ~70% das infecções oncogênicas por HPV persistentes 1+ Considerando que a vacina irá prevenir ~70% das infecções oncogênicas por HPV persistentes 1+ + Com base em um modelo gerado em computador da história natural do HPV e do câncer de colo do útero, usado para a projeção da incidência do câcner e da mortalidade. 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Kulasingam SL, Myers ER. JAMA 2003;290:781– Franco EL, Harper DM. Vaccine 2005;23:2388–2394.

35 Vacinação e Triagem: Uma Forte Interação no Futuro Modelos de vacinação mostram redução na incidência de câncer, mesmo em um cenário que inclui a triagem 1 Modelos de vacinação mostram redução na incidência de câncer, mesmo em um cenário que inclui a triagem 1 Nova triagem menos freqüente Nova triagem menos freqüente Proteção contra verrugas genitais 2,3 Proteção contra verrugas genitais 2,3 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Franco EL, Harper DM. Vaccine 2005;23:2388– Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278.

36 Conclusão Se o objetivo da vacina contra o HPV é alcançar a cobertura necessária para reduzir substancialmente a incidência de câncer do colo do útero, lesões do colo do útero relacionadas ao HPV e verrugas genitais, há ainda diversas questões relacionadas à implementação que precisam ser respondidas Se o objetivo da vacina contra o HPV é alcançar a cobertura necessária para reduzir substancialmente a incidência de câncer do colo do útero, lesões do colo do útero relacionadas ao HPV e verrugas genitais, há ainda diversas questões relacionadas à implementação que precisam ser respondidas Acesso à população adolescente Acesso à população adolescente Avaliação dos benefícios da vacinação de mulheres adultas Avaliação dos benefícios da vacinação de mulheres adultas Avaliação da estratégia de vacinação de ambos os sexos Avaliação da estratégia de vacinação de ambos os sexos Identificação da melhor estratégia para alcançar obter sinergia com a triagem Identificação da melhor estratégia para alcançar obter sinergia com a triagem Impacto global da vacina no custo da doença Impacto global da vacina no custo da doença Comunicação pública para otimização da aceitação da vacina Comunicação pública para otimização da aceitação da vacina

37 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med 2004;55:319– Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med 2003;127:930– Wiley DJ, Douglas J, Beutner K et al. Clin Infect Dis 2002;35(suppl 2):S210–S Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S et al. N Engl J Med 2003;348:518–527. A Descoberta da Relação entre o HPV e o Câncer do Colo do Útero Conjunto de informações obtidas com base nos avanços das tecnologias de diagnóstico celular, molecular e imunológico ao longo dos últimos 20 anos 1 Conjunto de informações obtidas com base nos avanços das tecnologias de diagnóstico celular, molecular e imunológico ao longo dos últimos 20 anos 1 Realização de estudos epidemiológicos de controle de caso¹ Definição do HPV como uma família ampla e intimamente relacionada: 1 >100 tipos; 2 ~30–40 anogenitais 2,3 Descoberta de genomas do HPV em carcinomas cervicais¹ Clonagem do vírus do HPV 1 Elucidação dos mecanismos de transformação (verdadeiros vírus tumorais)¹ Classificação de ~15–20 tipos de HPV como oncogênicos 2-4

38 HPV Mais de 100 tipos identificados 2 ~30–40 anogenitais 2,3 ~15–20 oncogênicos 2,3,a – –HPV-16 e 18 foram responsáveis pela maioria dos cânceres do colo do útero em todo o mundo 4 Tipos não oncogênicos b – –HPV-6 e 11 são mais freqüentemente associados a verrugas genitais externas 3 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197– Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med 2003;127:930– Wiley DJ, Douglas J, Beutner K et al. Clin Infect Dis 2002;35(suppl 2):S210–S Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X et al. Int J Cancer 2004;111:278–285. Vírus com molécula não envelopada de DNA de dupla fita 1 a alto risco; b baixo risco

39 Organização Geral de um Genoma do Papilomavírus 1,a a As barras representam seqüências de leitura abertas b LCR= região longa de controle (LCR, long control region) c pb = pareamento de base 1. Adaptado de Münger K, Baldwin A, Edwards KM et al. J Virol 2004;78:11451– LCR b L1 L2 HPV-16 (7.905 pb c ) E7 E1 E6 E4 E2 E5

40 Eliminação dos vírus – células epiteliais sobrecarregadas Infecção pelo HPV e seu Ciclo de Vida Epitélio normal Superfície do colo do útero Membrana basal Células basais (tronco) Célulasparabasais Camada escamosa escamosa Camada madura madura Infecção das células basais (E1 e E2) DNA viral epissomal no núcleo da célula no núcleo da célula (E1 e E2, E6 e E7) Replicação do DNA viral (E6 e E7) Ajuntamento viral (L1 e L2) Epitélio infectado Adaptado de Frazer IH. Nature Rev Immunol 2004;4:46–54.

41 Visão Geral da Resposta Imune 1 Células-B (ACs a ) Efectores Células-T Resposta da célula-T H2 b Tipo Resposta da célula-T H1 b IL-4/5/13 c Citocinas IL-2 c /IFN-γ d /IL-12 c Produção de AB Resultado Ativação de LTC e a AC= anticorpo b T H = T-helper c IL= interleucina d IFN= interferon e CTL= linfócito-T citotóxico 1. Adaptado de Tyring SK. Curr Ther Res Clin Exp 2000;61:584–596. Imunidade humana Inata (não específica) Adquirida (específica) Imunidade humoral Imunidade celular

42 Resposta Imune Celular contra a Infecção pelo HPV Necessária para eliminar infecções pelo HPV estabelecidas 1 Necessária para eliminar infecções pelo HPV estabelecidas 1 Proteínas precoces (p.ex., E6 e E7) manifestam-se em todas as células infectadas 2 e induzem respostas imunes mediadas pelas células 3 Proteínas precoces (p.ex., E6 e E7) manifestam-se em todas as células infectadas 2 e induzem respostas imunes mediadas pelas células 3 A imunidade celular contra antígenos L1/L2 é improvável, já que a manifestação de L1 e L2 não é detectável em células basais ou anormalmente proliferativas 1 A imunidade celular contra antígenos L1/L2 é improvável, já que a manifestação de L1 e L2 não é detectável em células basais ou anormalmente proliferativas 1 1. Roden R, Wu T-C. Expert Rev Vaccines 2003;2:495– Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med 2004;55:319– World Health Organization. Genebra, Suíça: World Health Organization; 2003:1–74.

43 Diversos Fatores Podem Minimizar/Prevenir a Exposição do HPV ao Sistema Imunológico Não há uma fase em que a infecção seja transportada pelo sangue Não há uma fase em que a infecção seja transportada pelo sangue Não há viremia Não há viremia Manifestação limitada e retardada das proteínas virais tardias do capsídeo 1,2 Manifestação limitada e retardada das proteínas virais tardias do capsídeo 1,2 O HPV não lisa os queratinócitos 1 O HPV não lisa os queratinócitos 1 Não há liberação de citocinas pré-inflamatórias 1 Não há liberação de citocinas pré-inflamatórias 1 Há mínima destruição de tecido associada ao HPV 3 Há mínima destruição de tecido associada ao HPV 3 E6 e E7 suprimem a sinalização pelo interferon necessária à resposta imune mediada pela célula 1 E6 e E7 suprimem a sinalização pelo interferon necessária à resposta imune mediada pela célula 1 Não há ativação das células apresentadoras de antígenos 1 Não há ativação das células apresentadoras de antígenos 1 1. Tindle RW. Nat Rev Cancer 2002;2:1–7. 2. Scott M, Nakagawa M, Moscicki A-B. Clin Diagn Lab Immunol 2001;8:209– Frazer IH. Nature Rev Immunol 2004;4:46–54.

44 Anticorpos Séricos Detectáveis para o HPV Limitações como Marcadores de Infecção ou Imunidade Natural As respostas dos anticorpos para a infecção pelo HPV é demorada e frágil 1 As respostas dos anticorpos para a infecção pelo HPV é demorada e frágil 1 Em um estudo que envolveu 588 mulheres com infecção pelo HPV-16, 18 e 6, o tempo mediano para soroconversão foi de ~12 meses após infecção incidente Em um estudo que envolveu 588 mulheres com infecção pelo HPV-16, 18 e 6, o tempo mediano para soroconversão foi de ~12 meses após infecção incidente Não ocorreu em todas as mulheres Não ocorreu em todas as mulheres Apenas 54%–69% foram soroconvertidas em 18 meses a partir da infecção incidente Apenas 54%–69% foram soroconvertidas em 18 meses a partir da infecção incidente As respostas dos anticorpos variam de acordo com o tipo de HPV 1 As respostas dos anticorpos variam de acordo com o tipo de HPV 1 Os níveis de anticorpos são encontrados de forma inconsistente em pacientes com câncer do colo do útero 2 Os níveis de anticorpos são encontrados de forma inconsistente em pacientes com câncer do colo do útero 2 1. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP et al. J Infect Dis 2000;181:1911– Carter JJ, Madeleine MM, Shera K et al. Cancer Res 2001;61:1934– 1940.

45 Estatísticas Globais do HPV: Prevalência Estimada em Populações Avaliadas 13,3% (15–49 anos) Ontário, Canadá 1 15,3% (15–76 anos) Reims, França 3 8,8% (25–70 anos) Turim, Itália 4 4,6% (15–69 anos) Amsterdã, Holanda 2 18% a (35–45 anos) Província de Shanxi, China 5 a Entre mulheres com 30 a 45 anos de idade 1. Sellors JW, Mahony JB, Kaczorowski J et al. Can Med Assoc J 2000;163:503– Jacobs MV, Walboomers JM, Snijders PJ et al. Int J Cancer 2000;87:221– Clavel C, Masure M, Bory JP et al. Br J Cancer 2001;89:1616– Ronco G, Ghisetti V, Segnan N et al. Eur J Cancer 2005;41:297– Belinson J, Qiao YL, Pretorius R et al. Gynecol Oncol 2001;83:439–444.

46 Prevalência Global do HPV: Pesquisas com Base Populacional da IARC a 16,6% Concórdia, Argentina 3 28,3% Ibadan, Nigéria 6 3,0% Barcelona, Espanha 5 3,9%; 9,1% Songkla e Lampang, Tailândia 8 14,0% Santiago, Chile 4 14,5% Estado de Morelos, México 1 16,9% Tamil Nadu, Índia 7 10,4% Busan, Coréia do Sul 9 10,9%; 2,0% Cidade de Ho Chi Minh e Hanói, Vietnã 10 a IARC= International Agency for Research on Cancer (Agência Internacional para a Pesquisa sobre o Câncer) 1. Lazcano-Ponce E, Herrero R, Muñoz N et al. Int J Cancer 2001;91:412– Molano M, Posso H, Weiderpass E et al. Br J Cancer 2002;87:324– Matos E, Loria D, Amestoy GM et al. Sex Transm Dis 2003;30:593– Ferreccio C, Prado RB, Luzoro AV et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:2271– de Sanjosé S, Almirall R, Lloveras B et al. Sex Transm Dis 2003;30:788– Thomas JO, Herrero R, Omigbodun AA et al. Br J Cancer 2004;90:638– Franceschi S, Rajkumar R, Snijders PJ et al. Br J Cancer 2005;92:601– Sukvirach S, Smith JS, Tunsakul S et al. J Infect Dis 2003;187:1246– Shin HR, Lee DH, Herrero R et al. Int J Cancer 2003;103:413– Anh PT, Hieu NT, Herrero R et al. Int J Cancer 2003;104:213– ,8% Bogotá, Colômbia 2

47 3 Prevalência do DNA do HPV Cervical por Idade e Tipo de HPV: Pesquisa Multicêntrica sobre a Prevalência do HPV (IARC) a Tipos de alto risco Tipos de baixo risco Nota: a prevalência do HPV foi 5 vezes maior na cidade de Ho Chi Minh, Vietnã a IARC= International Agency for Research on Cancer (Agência Internacional para a Pesquisa sobre o Câncer) 1. Adaptado de Matos E, Loria D, Amestoy GM et al. Sex Transm Dis 2003;30:593– Molano M, Posso H, Weiderpass E et al. Br J Cancer 2002;87:324– Anh PT, Hieu NT, Herrero R et al. Int J Cancer 2003;104:213– Thomas JO, Herrero R, Omigbodun AA et al. Br J Cancer 2004;90:638–645. Todos os tipos

48 + Em uma coorte de mulheres brasileiras (n= 1425), 18–60 anos de idade 1. Adaptado sob permissão: The University of Chicago Press, Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. J Infect Dis. 1999;180: Meses Probabilidade cumulativa de detecção de HPV 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0, ,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Todos os tiposTipos não oncogênicos Tipos oncogênicosHPV-16 Positividade Cumulativa de HPV Referente à Infecção ao Longo da Vida Entre Mulheres com Resultado Negativo para HPV no Grupo na Inscrição: Estudo de Coorte Ludwig- McGill +1

49 Mecanismos de Transmissão e Aquisição do HPV Contato sexual Contato sexual Por meio de relação sexual 1 Por meio de relação sexual 1 Genital-genital, manual-genital, oral-genital 2–4 Genital-genital, manual-genital, oral-genital 2–4 A infecção genital pelo HPV em virgens é rara, mas pode resultar de contato sexual sem penetração 2 A infecção genital pelo HPV em virgens é rara, mas pode resultar de contato sexual sem penetração 2 O uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não é totalmente seguro. 2 O uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não é totalmente seguro. 2 Meios não sexuais. Meios não sexuais. Mãe para o recém-nascido (transmissão vertical, rara) 5 Mãe para o recém-nascido (transmissão vertical, rara) 5 Objetos (p.ex., roupas íntimas, luvas cirúrgicas, fórceps para biópsias, etc.) 6,7 Objetos (p.ex., roupas íntimas, luvas cirúrgicas, fórceps para biópsias, etc.) 6,7 –Hipóteses ainda não devidamente documentadas; provavelmente raras 1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:101– Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol 2003;157:218– Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect 1995;115:169– Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1772– Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J et al. Sex Transm Dis 2004;31:57– Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Obstet Gynecol 1989;74:950– Roden RB, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis 1997;176:1076–1079.

50 Risco de Aquisição do HPV Após a Primeira Relação Sexual 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H et al. BJOG 2002;109:96– Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–226, com permissão da Oxford University Press. Risco cumulativo de infecção pelo HPV no colo do útero em adolescentes do sexo feminino com apenas um parceiro sexual 1 Meses desde a primeira relação sexual Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) N= 242 Meses desde a primeira relação sexual Estudo em estudantes universitárias 2 N= 603 Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) Adaptado de Collins e cols. 1 Adaptado de Winer e cols. 2

51 Fisiologia da Transmissão do HPV O queratinócito é a célula-alvo para o HPV 1 O queratinócito é a célula-alvo para o HPV 1 Células córneas descamadas são continuamente derramadas do estrato córneo e servem como veículos para a transmissão 1 Células córneas descamadas são continuamente derramadas do estrato córneo e servem como veículos para a transmissão 1 Coilócitos são a manifestação morfológica da infecção produtiva do HPV 2 Coilócitos são a manifestação morfológica da infecção produtiva do HPV 2 Um coilócito contém aproximadamente 50–100 vírions do HPV 1,3 Um coilócito contém aproximadamente 50–100 vírions do HPV 1,3 1. Bryan JT, Brown DR. Virology 2001;281:35– Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557– Meyers C, Bromberg-White JL, Zhang J et al. J Virol 2002;76:4723–4733.

52 Determinantes da Infecção pelo HPV Mulheres Idade baixa (faixa de pico: 20–24 anos de idade) 1 Idade baixa (faixa de pico: 20–24 anos de idade) 1 Número de parceiros sexuais recentes e ao longo da vida 2 Número de parceiros sexuais recentes e ao longo da vida 2 Idade precoce na primeira relação sexual 3,a Idade precoce na primeira relação sexual 3,a Comportamento sexual do homem 3 Comportamento sexual do homem 3 Tabagismo 4,a Tabagismo 4,a Uso de contraceptivo oral 4,a Uso de contraceptivo oral 4,a Parceiro do sexo masculino não circuncisado 5,6 Parceiro do sexo masculino não circuncisado 5,6Homens Idade baixa (faixa de pico: 25–29 anos de idade) 1 Idade baixa (faixa de pico: 25–29 anos de idade) 1 Número de parceiras durante a vida 7 Número de parceiras durante a vida 7 Não ser circuncisado 6,7 Não ser circuncisado 6,7 1. Insinga RP, Dasbach EF, Myers ER. Clin Infect Dis 2003;36:1397– Burk RD, Ho GY, Beardsley L, Lempa M, Peters M, Bierman R. J Infect Dis 1996;174:679– Murthy NS, Mathew A. Eur J Cancer Prev 2000;9:5– Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol 2003;157:218– Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med 2003;127:930– Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N et al. N Engl J Med 2002;346:1105– Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Osterlind A, Meijer CJ, van den Brule AJ. Sex Transm Infect 2002;78:215–218. a Achados não consistentes entre os estudos

53 Papel do Homem na Transmissão de HPV Os homens contraem e transmitem HPV. 1 Os homens contraem e transmitem HPV. 1 Os fatores de risco para a contração e/ou transmissão de HPV pelos homens incluem: Os fatores de risco para a contração e/ou transmissão de HPV pelos homens incluem: idade precoce (pico do grupo etário de 25–29 anos de idade) 2,3 idade precoce (pico do grupo etário de 25–29 anos de idade) 2,3 múltiplas parceiras sexuais recentes 2,4 múltiplas parceiras sexuais recentes 2,4 parceira sexual com NIC 5 parceira sexual com NIC 5 ausência de circuncisão 2,6 ausência de circuncisão 2,6 1. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S345– Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Østerlind A, Meijer CJLM, van den Brule AJC. Sex Transm Infect. 2002;78:215– Insinga RP, Dasbach EF, Myers ER. Clin Infect Dis. 2003;36:1397– Chin-Hong PV, Vittinghoff E, Cranston RD, et al. J Infect Dis. 2004;190:2070– Bleeker MC, Hogewoning CJ, Voorhorst FJ, et al. Int J Cancer. 2005;113:36– Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, et al. N Engl J Med. 2002;346:1105–

54 Associação Entre Prevalência do DNA de HPV Peniano e Parceiros Sexuais Tanto do Marido como da Esposa+,1 *Dados agrupados de estudos da IARC na Espanha e Colômbia (n=595) 1. Adaptado sob permissão de Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S345– S353. Prevalência do DNA de HPV Peniano (%) Número de parceiros sexuais do marido >20 6–20 1–51–5

55 Coexistência de HPV em Casais O risco de uma mulher ser infectada por HPV e de desenvolver uma doença associada com HPV está relacionado com a presença de HPV em seu parceiro sexual. 1 O risco de uma mulher ser infectada por HPV e de desenvolver uma doença associada com HPV está relacionado com a presença de HPV em seu parceiro sexual. 1 As taxas de lesões associadas com HPV são mais elevadas em parceiros sexuais de pacientes com NIC. 2 As taxas de lesões associadas com HPV são mais elevadas em parceiros sexuais de pacientes com NIC. 2 A coexistência do tipo específico de HPV em casais sexualmente ativos com resultado positivo para HPV é mais prevalente do que esperada. +, 3 A coexistência do tipo específico de HPV em casais sexualmente ativos com resultado positivo para HPV é mais prevalente do que esperada. +, 3 + Baseado na prevalência de tipos específicos de HPV em cada parceiro; P<0,05 ++ Casais heterossexuais com resultado positivo para HPV 1. Bosch FX, Castellsague X, Munoz N, et al. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1060– Bleeker MC, Hogewoning CJ, Voorhorst FJ, et al. Int J Cancer. 2005;113:36– Bleeker MC, Hogewoning CJ, Berkhof J, et al. Clin Infect Dis. 2005;41: 612–620. N=181 ++

56 Enfoques Atuais para a Prevenção de Infecções por HPV Total abstinência de contato genital é o método mais eficaz para a prevenção de HPV. 1,2 Total abstinência de contato genital é o método mais eficaz para a prevenção de HPV. 1,2 Monogamia mútua por toda a vida 2,3 Monogamia mútua por toda a vida 2,3 No entanto, se um parceiro não for monogâmico, ambos correm risco. 3 No entanto, se um parceiro não for monogâmico, ambos correm risco. 3 O uso de preservativo pode ajudar a reduzir o risco, mas não protege totalmente. 4,5 O uso de preservativo pode ajudar a reduzir o risco, mas não protege totalmente. 4,5 O risco de infecção por HPV é menor entre homens circuncidados. 6 O risco de infecção por HPV é menor entre homens circuncidados Dailard C. Guttmacher Rep Public Policy. 2003;6:4–6. 2. Anhang R, Goodman A, Goldie SJ. CA Cancer J Clin. 2004;54:248– Bosch FX. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S326–S Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol. 2003;157:218– Manhart LE, Koutsky LA. Sex Transm Dis. 2002;29:725– Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, et al. N Engl J Med. 2002;346:1105–1112.

57 Estudo (país)n Acompa- nhamento médio (anos) Duração mediana da infecção, em meses Tipo 16Tipo 18Tipo 6 Ho, 1998 (EUA) , Muñoz, 2004 (Colômbia) ,1 a 1412 Richardson, 2003 (Canadá) ,81996 Woodman, 2001 (Reino Unido) ,4 a 1089b9b A Resolução do HPV em Mulheres a Duração mediana do acompanhamento b Tipos 6 e Londesborough P, Ho L, Terry G, Cuzick J, Wheeler C, Singer A. Int J Cancer (Pred Oncol) 1996;69:364– Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. N Engl J Med 1998;338:423– Muñoz N, Méndez F, Posso H et al. J Infect Dis 2004;190:2077– Richardson H, Kelsall G, Tellier P et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:485– Woodman CB, Collins S, Winter H et al. Lancet 2001;357:1831– O HPV-16 tem mais probabilidade de persistir do que outros tipos 1

58 Persistência do HPV Infecção persistente: detecção do mesmo tipo de HPV duas vezes ou mais em um período de alguns meses até 1 ano 1 Infecção persistente: detecção do mesmo tipo de HPV duas vezes ou mais em um período de alguns meses até 1 ano 1 A persistência de tipos de HPV de alto risco pode ser crucial para o desenvolvimento de pré-cancer e câncer do colo do útero, mas não é necessária para a progressão 1,2 A persistência de tipos de HPV de alto risco pode ser crucial para o desenvolvimento de pré-cancer e câncer do colo do útero, mas não é necessária para a progressão 1,2 Outros fatores associados Outros fatores associados Infecção com múltiplos tipos de HPV³ Infecção com múltiplos tipos de HPV³ Imunossupressão Imunossupressão 1. Schiffman M, Kjaer SK. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:14– Woodman CBJ, Collins S, Winter H et al. Lancet 2001;357:1831– Ho GYF, Burk RD, Klein S et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:1365– Kobayashi A, Greenblatt RM, Anastos K et al. Cancer Res 2004;64:6766–6774. Nota: a idade tem sido descrita como um fator para a persistência, no entanto isto não pode ser confundido com aumento da prevalência cumulativa de infecções persistentes em função da idade.

59 HPV Câncer do Colo do Útero Fatores Associados Estabelecidos e Potenciais Envolvidos na Carcinogênese do HPV 1 1. Adaptado de Castellsagué X, Muñoz N. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:20–28. Tabagismo Alta paridade Anticoncepcionais HIV Co-infecção com outras doenças sexualmente transmissíveis Dieta Hormônios endógenos Fatores genéticos

60 Introdução Vírus e Patogênese Epidemiologia da Infecção Transmissão Histórico Natural Câncer do Colo do Útero Exame do Colo do Útero Outros Cânceres Doença em Homens Papilomatose Respiratória Recorrente Verrugas Genitais Ônus Econômico Câncer do Colo do Útero e Doença Relacionada com HPV (Papilomavírus Humano): Epidemiologia e Ônus Clínico

61 Infecção por HPV e Risco de Câncer do Colo do Útero em Países Selecionados +, 1 + Os ensaios utilizados variaram segundo o local. ++ IC = intervalo de confiança 1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527. 0, Brasil Mali Marrocos Paraguai Filipinas Tailândia Peru Espanha Colômbia Geral Índice de Probabilidade (IC de 95% ++ ) % Prevalência de HPV casos/controles 97,0/17,3 96,9/33,3 97,1/21,6 98,1/19,8 96,4/9,2 96,5/15,7 95,3/17,7 82,4/5,9 78,4/17,5 96,6/15,6

62 Risco de Câncer do Colo do Útero Invasivo por Tipo de HPV 1 0, Tipo de HPV Negativo IC = intervalo de confiança 1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527. Índice de Probabilidade (IC de 95% ++ )

63 Europa África América do Sul Estados Unidos/ Canadá Austrália/ Nova Zelândia Sudoeste da Ásia Ásia Oriental América Central Centro Sul da Ásia Estimativas de Incidência e Mortalidade por Câncer do Colo do Útero por Região Estimativas de incidência e mortalidade por câncer do colo do útero por região para Estimativas de incidência e mortalidade por câncer do colo do útero por região para Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, França: IARC Press; 2004.

64 66,0% Europa Ocidental 17,9% África Central 54,9% América do Sul 70,1% América do Norte 57,6%Tailândia 65,0%Japão 51,0% América Central 42,0%Índia Câncer do Colo do Útero: Sobrevida Ajustada à Idade Estimativas de sobrevida ajustada à idade por região para Estimativas de sobrevida ajustada à idade por região para Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, França: IARC Press; ,0%EuropaCentral/Oriental Sobrevida ajustada à idade: 61,2% em países mais desenvolvidos; 41,4% em países em desenvolvimento

65 O Câncer do Colo do Útero é o Segundo Câncer Mais Freqüente entre Jovens Européias 1 Europa, sexo feminino (15–44 anos de idade) Novos cânceres (2002): Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; Colo do útero

66 Taxas de Infecção por HPV e Câncer do Colo do Útero Específicas por Idade +,1 + Duas diferentes coortes (estudo transversal) acompanhadas durante o mesmo período para medir a taxa de infecção por HPV de alto risco em um e a taxa de câncer do colo do útero em outro. 1. Adaptado de Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV. J Clin Pathol. 2002;55:244–265, sob permissão de BMJ Publishing Group. Prevalência de HPV (%) Taxa de Incidência de Câncer (×10 5 ) (n= 3752)

67 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; Distribuição Etária de Novos Casos de Câncer do Colo do Útero 1 Grupo etário 0–1415–4445–5455–6465 Em desenvolvimento Desenvolvidos

68 Colposcopia: Carcinoma Cervical Invasivo 1. Reproduzido sob permissão de Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginners Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; De IARC, Fotos cedidas por Dr. J. Monsonego

69 Colposcopia: Adenocarcinoma Cervical Foto cedida por Dr. J. Monsonego

70 Tendências Temporais do Carcinoma Celular Escamoso, do Adenocarcinoma e do Carcinoma Adenoescamoso 1. Adapted from Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX et al. Int J Cancer 2000;86:429– Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, Barros- Dios XM, Parkin DM. Int J Cancer 1998;75:536–545. Carcinoma celular escamoso 1 Adenocarcinoma/ carcinoma adenoescamoso 2 Taxa cumulativa por Ano de nascimento 50–74 anos 25–49 anos Américas 50–74 anos25–49 anos América do Norte Taxa cumulativa por Ano de nascimento

71 Ônus Individual do Câncer do Colo do Útero O câncer tende a ocorrer entre mulheres em seus anos fertéis e posteriormente (metade entre 35–55 anos de idade). 1,2 O câncer tende a ocorrer entre mulheres em seus anos fertéis e posteriormente (metade entre 35–55 anos de idade). 1,2 Aos tratamentos de casos avançados de câncer do colo do útero se associam complicações potenciais, inclusive infertilidade. 1 Aos tratamentos de casos avançados de câncer do colo do útero se associam complicações potenciais, inclusive infertilidade. 1 A qualidade de vida das pacientes com câncer do colo do útero geralmente é baixa, principalmente durante o curso da doença. 3,4 A qualidade de vida das pacientes com câncer do colo do útero geralmente é baixa, principalmente durante o curso da doença. 3,4 1. American Cancer Society. Disponível em: Acessado em 4 janeiro de American Cancer Society. Disponível em: Acessado em 15 de agosto de Nair MG. Int Clin Psychopharmacol. 2000;15 (Suppl 3):S47–S Greimel E, Thiel I, Peintinger F, Cegnar I, Pongratz E. Gynecol Oncol. 2002;85:140–147.

72 Opções Terapêuticas Recomendadas pelo NCI a para o Câncer do Colo do Útero 1 a NCI= National Cancer Institute (Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos) b PEEA= procedimento de excisão eletrocirúrgico de alça 1. National Cancer Institute. Disponível em: Acessado em 22 de dezembro de Tratamento Fase 0 Fase IA Fase IB Fase IIA Fase IIB Fase III Fase IVA Fase IVB PEEV, b cirurgia a laser, criocirurgia Conização Histerectomia total Histerectomia radical com linfadenectomia pélvica Histerectomia radical com linfadenectomia pélvica + radio e quimioterapia Apenas radiação interna Radiação interna e externa Radiação interna e externa + quimioterapia Quimioterapia Radioterapia paliativa

73 Diretrizes do ACOG a para a Triagem do Câncer do Colo do Útero (2003)¹ a ACOG= American College of Obstetrics and Gynecology (Colégio Americano de Obstetrícia e Ginecologia) 1. American College of Obstetrics and Gynecology. Int J Gynecol Obstet. 2003;83:237–247.. Exame citológico cervical anual. Mulheres com 3 resultados negativos consecutivos nos exames de citologia cervical podem ser triadas a cada 2-3 anos. Mulheres com resultado negativo nos exames de citologia cervical e DNA do HPV devem ser triadas a cada 3 anos ou mais. Exame citológico cervical anualAproximadamente 3 anos após a iniciação sexual, nunca depois dos 21 anos de idade Mulheres com menos de 30 anos de idade Mulheres com 30 anos de idade ou mais Mulheres de qualquer idade imunossuprimidas, infectadas com o vírus do HIV ou que foram expostas in utero ao dietilestilbestrol (DES) podem precisar de triagens mais freqüentes. Primeira triagem

74 Uma Melhor Cobertura da Triagem Pode Ajudar a Reduzir Ainda Mais a Incidência do Câncer do Colo do Útero 1 1. Adaptado de Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. BMJ 1999;318:904– Ano porcentagem Taxa de incidência por Câncer do Colo do Útero Invasivo Cobertura Introdução do Sistema Nacional de Convocação e Reconvocação Incidência do câncer do colo do útero invasivo por faixa etária e cobertura da triagem (Inglaterra, 1971–1995)

75 Na Inglaterra, a Triagem Organizada Teve Grande Impacto na Mortalidade pelo Câncer do Colo do Útero Menor mortalidade em mulheres mais jovens e mais velhas 1 1. Adaptado de Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. BMJ 1999;318:904– Mortalidade por câncer invasivo / Introdução do Sistema Nacional de Convocação e Reconvocação Ano Impacto da triagem sistemática na mortalidade pelo câncer do colo do útero por grupo etário 75 65–74 55–64 45–54 35–44 25–34 Grupos Etários

76 a HART= HPV in Addition to Routine Testing (HPV Adicionado ao Exame de Rotina) 1. Adapted from Cuzick J, Szarewski A, Cubie H et al. Lancet 2003;362:1871–1876. Problemas de Adesão: Exemplo do Estudo HART 1,a mulheres elegíveis (3060 anos de idade) fizeram citologia e teste HPV 147 com 2–3 exames Papanicolaou insatisfatórios encaminhadas para colposcopia 213 com discariose leve ou mais grave encaminhadas para colposccopia 3 colposcopias inadequada 123 com colposcopia inadequada (0 NIC 2+) 199 com colposcopia adequada (70 NIC 2+) com citologia e teste de HPV negativo 825 com citologia limítrofe, HPV positivo ou ambos 21 não compareceram à colposcopia 3 colposcopias inadequada 11 não compareceram à colposcopia A não-adesão é significativa mesmo em um estudo controlado, executado em um programa de triagem organizado 1

77 Problemas de Adesão: Exemplo do Estudo HART 1,a (continuação) 411 encaminhadas de modo randômico para citologia e teste de HPV aos 6–12 meses 414 encaminhadas de modo randômico para colposcopia 115 não compareceram à citologia e teste de HPV 118 não compareceram à colposcopia 296 tiveram colposcopia adequada (11 NIC 2+) 154 citologia e HPV negativo 142 citologias limítrofes ou + grave, HPV positivo ou ambos 43 não compareceram à colposcopia 18 não compareceram à colposcopia 1 colposcopia inadequada 111 colposcopias inadequadas (0 NIC 2+) 123 colposcopias adequadas (9 NIC 2+) 825 citologias limítrofes, HPV positivo ou ambos (idade 30–60 anos) 296 compareceram à citologia e teste de HPV (9 NIC 2+) a HART= HPV in Addition to Routine Testing (HPV Adicionado ao Exame de Rotina) 1. Adaptado de Cuzick J, Szarewski A, Cubie H et al. Lancet 2003;362:1871–1876.

78 Papanicolaou: Precisão e Limitações Papanicolaou – seja convencional ou de meio líquido: Papanicolaou – seja convencional ou de meio líquido: Alcance relativamente amplo de sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo 1–4 Alcance relativamente amplo de sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo 1–4 Os desafios específicos para o Papanicolaou incluem: 2,5,6 Os desafios específicos para o Papanicolaou incluem: 2,5,6 –falta de amostra das lesões sob a superfície (elas não esfoliam) –métodos de coleta inadequados (algumas lesões são perdidas) –dificuldade de acesso a certas áreas do colo uterino –erros de interpretação 1. Parham GP. Am J Obstet Gynecol 2003;188:S13–S Schink JC. OBG Manag 2003;(suppl):5–8. 3. Uyar DS, Eltabbakh GH, Mount SL. Gynecol Oncol 2003;89:227– Kulasingam SL, Hughes JP, Kiviat NB et al. JAMA 2002;288:1749– Selvaggi SM. JAMA 2001;285:1506– Chacho MS, Mattie ME, Schwartz PE. Cancer 2003;99:135–140.

79 Terminologia de Classificação Referente a Citologia Cervical: Sistema Bethesda de 2001 Células escamosas 1 Células escamosas atípicas (ASCs) Células escamosas atípicas (ASCs) ASCs de significância indeterminada (ASCUS) ASCs de significância indeterminada (ASCUS) ASC, sem excluir SILs de alto grau (ASC-H) ASC, sem excluir SILs de alto grau (ASC-H) Lesões intra-epiteliais escamosas (SIL) Lesões intra-epiteliais escamosas (SIL) SIL de baixo grau (LSIL): displasia leve, neoplasia intra-epitelial cervical 1 (NIC 1) SIL de baixo grau (LSIL): displasia leve, neoplasia intra-epitelial cervical 1 (NIC 1) SIL de alto grau (HSIL): displasia moderada e grave, NIC 2/3, carcinoma in situ (CIS) SIL de alto grau (HSIL): displasia moderada e grave, NIC 2/3, carcinoma in situ (CIS) Carcinoma celular escamoso Carcinoma celular escamoso 1. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al, for the Forum Group Members and the Bethesda 2001 Workshop. JAMA. 2002;287:2114– Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, et al, for the ASCCP-Sponsored Consensus Congress. JAMA. 2002;287:2120–2129. Normal ASCUS LSILHSIL Foto cedida por Marion M. Haber, MD. Foto cedida pela Sociedade Americana Citopatologia. Os achados da citologia devem ser confirmados por histologia. 2 Células glandulares 1 Células glandulares atípicas (AGCs) Células glandulares atípicas (AGCs) AGCs, tendendo a neoplásicas AGCs, tendendo a neoplásicas Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS) Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS) Adenocarcinoma Adenocarcinoma

80 Classificação de Achados Histológicos: NIC NIC 1: displasia leve; inclui condiloma (verrugas anogenitais) 1 NIC 1: displasia leve; inclui condiloma (verrugas anogenitais) 1 NIC 2: displasia moderada 1 NIC 2: displasia moderada 1 NIC 3: displasia grave; CIS; estágio FIGO 0 1,2 NIC 3: displasia grave; CIS; estágio FIGO 0 1,2 NIC 1 Normal NIC 1 ( condiloma) NIC 1 (displasia leve) NIC 2 (displasia moderada) NIC 3 (displasia grave/CIS) Câncer invasivo Histologia do epitélio escamoso cervical 1 1. Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557–596. Reproduzido sob permissão de American Society for Microbiology Press. 2. Canadian Cancer Society. Cervical Cancer: What you need to know. Disponível em: cw_library_wyntk_cervical_en.pdf. Acessado em 13 de março de Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, et al, for the ASCCP-Sponsored Consensus Congress. JAMA. 2002;287:2120–2129. Célula basal Membrana basal Achados de citologia confirmados por histologia 3

81 Histolopatologia: NIC 1 NIC 1: displasia leve; inclui condiloma (verrugas anogenitais) 2 NIC 1: displasia leve; inclui condiloma (verrugas anogenitais) 2 NIC 2: displasia moderada 2 NIC 2: displasia moderada 2 NIC 3: displasia grave; CIS; estágio FIGO 0 2,3 NIC 3: displasia grave; CIS; estágio FIGO 0 2,3 1. Frappart L, Fontaniere B, Lucas E, Sankaranarayanan R, eds. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557– Canadian Cancer Society. Cervical Cancer: What you need to know. Disponível em: cit_ / 63/40/ cw_library_wyntk_cervical_en.pdf. Acessado em 13 de março de Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, et al, for the ASCCP-Sponsored Consensus Congress. JAMA. 2002;287:2120–2129. NormalNIC 1NIC 2NIC 3 Camada basal de células Achados de citologia confirmados por histologia 4 Todas as figuras são reproduzidas sob permissão de Frappart, et al. Histopathology and Cytopathology of the Uterine Cervix. Digital Atlas, Lyon, France: IARC Press, 2004.

82 NIC Observada na Colposcopia NIC 1NIC 2NIC 3 1. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, et al, for the ASCCP-Sponsored Consensus Congress. JAMA. 2002;287:2120– Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557– Canadian Cancer Society. Cervical Cancer: What you need to know. Disponível em: Acessado em 13 de março de Reproduzido sob permissão de Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginners Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; NIC 1: displasia leve; inclui condiloma (verrugas anogenitais) 2 NIC 1: displasia leve; inclui condiloma (verrugas anogenitais) 2 NIC 2: displasia moderada 2 NIC 2: displasia moderada 2 NIC 3: displasia grave; CIS (câncer in situ); estágio FIGO 0 2,3 NIC 3: displasia grave; CIS (câncer in situ); estágio FIGO 0 2,3 Foto cedida por Dr. J. Monsonego Foto cedida por IARC, Achados de colposcopia confirmados por histologia 1

83 Prevalência de SIL e Câncer do Colo do Útero por Idade 1,a a Estudo conduzido em zona rural da Costa Rica (N= 9.175) 1. Adaptado de Herrero R, Hildesheim A, Bratti C et al. J Natl Cancer Inst 2000;92:464–474.

84 Tratamento de NIC Ablativo: destruição de toda a zona de transformação atípica 1,2 Inclui vaporização de CO 2, crioterapia, eletrocauterização, (termo)coagulação pelo frio Inclui vaporização de CO 2, crioterapia, eletrocauterização, (termo)coagulação pelo frio Taxas de sucesso de ~90% Taxas de sucesso de ~90% LEEP= loop electrosurgical excision procedure (procedimento de excisão eletrocirúrgica com alça) LLETZ= large loop excision of the transformation zone (grande excisão da zona de transformação com alça) 1. International Agency for Research on Cancer: IARC Handbooks of Cancer Prevention. Cervix Cancer Screening. Lyon, France: IARC Press; Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Carlson J, Twiggs LB, Wilkinson EJ. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:295– Martin- Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Cochrane Database Syst Rev, CD In: The Cochrane Library, Issue 4, Chichester, John Wiley & Sons, Ltd. 4. American College of Obstetrics and Gynecology. Obstet Gynecol. 2005;106:645–664. Excisional: remoção cirúrgica da lesão intra- epitelial 1,2 Inclui excisão a laser de CO 2, conização com lâmina fria, LEEP/LLETZ Inclui excisão a laser de CO 2, conização com lâmina fria, LEEP/LLETZ A comparação dos métodos de tratamento ablativo e excisional não indicou a superioridade de uma das técnicas. 1,3,4 A comparação dos métodos de tratamento ablativo e excisional não indicou a superioridade de uma das técnicas. 1,3,4 A excisão tem a vantagem de oferecer uma amostra para exame histológico e avaliação das margens de tratamento. A excisão tem a vantagem de oferecer uma amostra para exame histológico e avaliação das margens de tratamento.

85 Efeitos Negativos a Longo Prazo de Alguns Tratamentos de Câncer em Estágio Inicial e NIC Metanálise envolvendo 27 estudos Todos os procedimentos excisionais para tratar NIC mais do que dobram o risco de apresentar morbidade semelhante àquela relacionada com gravidez, inclusive com maior risco de +, 1 : Todos os procedimentos excisionais para tratar NIC mais do que dobram o risco de apresentar morbidade semelhante àquela relacionada com gravidez, inclusive com maior risco de +, 1 : parto prematuro parto prematuro bebês com baixo peso ao nascer bebês com baixo peso ao nascer + Sem morbidade neonatal evidente 1. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Lancet. 2006;367:489–498.

86 1. Adaptado de Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiologgy Press; 2002:557–596. Características Histológicas da Pele Normal e de uma Verruga 1 Pele Normal Verruga Estrato córneo EPIDERME DERME Hiperceratose Paraceratose Coilocitose Acantose Papilomatose Vaso linfático Estrato granuloso Estrato espinhoso Estrato basal Membrana basal Artéria

87 Apresentação de Verrugas Genitais: Penianas

88 Apresentação de Verrugas Genitais

89 Verrugas Genitais: Uma Doença dos Jovens 1 Taxas de diagnósticos de verrugas anogenitais (primeira ocorrência) em clínicas de medicina geniturinária na Inglaterra e no País de Gales (2000) 1. CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Disponível em: Índice por habitantes Idade (anos)

90 HPV e Verrugas Anogenitais Mais de 75% dos parceiros sexuais desenvolvem verrugas quando expostos. 1 Mais de 75% dos parceiros sexuais desenvolvem verrugas quando expostos. 1 Até 40% desaparecem espontaneamente. 2 Até 40% desaparecem espontaneamente. 2 O tratamento é doloroso e constrangedor. 3 O tratamento é doloroso e constrangedor. 3 Existem tratamentos tópicos e cirúrgicos para verrugas genitais. 4 Existem tratamentos tópicos e cirúrgicos para verrugas genitais. 4 As taxas de reincidência variam muito. 4 As taxas de reincidência variam muito. 4 Apenas 5% com podofilox ou tratamento a laser Apenas 5% com podofilox ou tratamento a laser Até 65% com outros tratamentos Até 65% com outros tratamentos 1. Soper DE. In: Berek JS, ed. Novaks Gynecology. 13th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:453– Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S Maw RD, Reitano M, Roy M. Int J STD AIDS. 1998;9:571– Kodner CM, Nasraty S. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342, 2345–2346. Imagens superiores esquerda e direita: Reprodução com permissão de NZ DermNet (www.dermnetnz.org)

91 Tratamento Localização das Verrugas IntravaginalCerviz Meato (canal) uretral Intra-anal Remoção cirúrgica Crioterapia Eletrocirurgia Ácido tricloroacético Imiquimod Podofilotoxina Laser Opções de Tratamento de Acordo com a Localização das Verrugas 1 1. Adaptado de Prendiville W, Davies P, eds. London, UK. The Health Professionals HPV Handbook. ECCCE; Taylor & Francis; 2004.

92 Em um Levantamento Internacional com 166 Homens e Mulheres, Respostas Psicossociais a Verrugas Anogenitais 1 Motivos de Preocupação de Homens e Mulheres com Verrugas Anogenitais (N= 166) + + Os pacientes podiam informar mais de um motivo de preocupação. 1. Maw RD, Reitano M, Roy M. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578.

93 1. National Health Service. Disponível em: Acessado em 13 de julho de Identificando Anormalidades Cervicais: Um Alto Custo Para a Saúde Pública Exemplo do Programa de Triagem do Câncer do Colo do Útero na Inglaterra, 2003– ,6 milhões de mulheres triadas 4,0 milhões de exames Papanicolaou 83,6% negativos 7,3% resultados anormais 2,2% discariose leve 9,1% exames inadequados 1,2% discariose moderada a grave 0,08% carcinoma invasivo + neoplasia glandular 3,8% alterações limítrofes

94 Objetivos Principais do Programa de Vacinas Contra o HPV de Merck Sharp & Dohme: Prevenção das Doenças mais Graves Relacionadas ao HPV A administração da vacina de MSD contra o HPV vai reduzir o risco global de: A administração da vacina de MSD contra o HPV vai reduzir o risco global de: câncer do colo do útero câncer do colo do útero neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) e câncer neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) e câncer neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVa) e câncer neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVa) e câncer verrugas genitais verrugas genitais na proporção da distribuição dos tipos de vacina nas mencionadas lesões

95 Objetivos Principais do Programa de Vacinas contra o HPV de Merck Sharp & Dohme: Metas Socioeconômicas e de Saúde Pública A administração da vacina de Merck Sharp & Dohme contra o HPV vai reduzir a incidência de: A administração da vacina de Merck Sharp & Dohme contra o HPV vai reduzir a incidência de: lesões de baixo e alto grau: anormalidades no exame de Papanicolaou que levam à colposcopia lesões de baixo e alto grau: anormalidades no exame de Papanicolaou que levam à colposcopia colposcopia colposcopia tratamentos definitivos (cirurgia de alta freqüência a [LEEP], conização, crioterapia, excisão de verrugas genitais) tratamentos definitivos (cirurgia de alta freqüência a [LEEP], conização, crioterapia, excisão de verrugas genitais) infecção com os tipos de HPV incluídos na vacina (para prevenir a transmissão) infecção com os tipos de HPV incluídos na vacina (para prevenir a transmissão) reduzindo, dessa forma, o impacto físico, emocional e financeiro do tratamento da doença causada pelo HPV reduzindo, dessa forma, o impacto físico, emocional e financeiro do tratamento da doença causada pelo HPV a LEEP= loop electrosurgical excision procedure, cirurgia de alta freqüência

96 Objetivos Principais do Programa de Vacinas contra o HPV de Merck Sharp & Dohme: Metas de Imunogenicidade/Duração da Eficácia A administração da vacina contra o HPV de Merck Sharp & Dohme vai resultar em: A administração da vacina contra o HPV de Merck Sharp & Dohme vai resultar em: respostas anti-HPV detectáveis em >90% de todos os indivíduos vacinados até a conclusão da vacinação respostas anti-HPV detectáveis em >90% de todos os indivíduos vacinados até a conclusão da vacinação proteção prolongada proteção prolongada forte resposta anti-HPV quando administrada com outras vacinas comuns forte resposta anti-HPV quando administrada com outras vacinas comuns

97 Objetivos Principais do Programa de Vacinas Contra o HPV de Merck Sharp & Dohme: Metas de Segurança/Tolerabilidade Para caracterizar o perfil de segurança da vacina com relação a: Para caracterizar o perfil de segurança da vacina com relação a: índices gerais de eventos adversos (EAs) índices gerais de eventos adversos (EAs) índices e intensidade de EAs no local da injeção índices e intensidade de EAs no local da injeção índices e intensidade da febre índices e intensidade da febre estado da saúde a longo prazo estado da saúde a longo prazo resultados na gravidez resultados na gravidez resultados na lactação resultados na lactação

98 HPV (Papilomavírus Humano): Vacinação Profilática Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18): fundamentos da vacina quadrivalente L1 VLP contra HPV (Tipos 6, 11, 16 e 18) Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18): fundamentos da vacina quadrivalente L1 VLP contra HPV (Tipos 6, 11, 16 e 18) Programa clínico da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Programa clínico da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Métodos Métodos Fase II Fase II Fase III Fase III Programa contínuo Programa contínuo Informações adicionais Informações adicionais

99 Infecção inicial pelo HPV Infecção contínua NIC 2/3 Câncer do colo do útero NIC 1 Resolução da infecção 1. Franco EL, Harper DM. Vaccine 2005;23:2388– Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine 2004;23:569–578. A História Natural da Infecção pelo HPV Direciona a Demonstração da Vacina para a Prevenção do Câncer 1,2

100 1. Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA et al. Vaccine 2004;22:2943– Brown DR, Bryan JT, Schroeder JM et al. J Infect Dis 2001;184:1183– Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:601– Ault KA, Giuliano AR, Edwards RP et al. Vaccine 2004;22:3004–3007. Protótipo de vacinas monovalentes VLP-L1 contra HPV-11, 1,2 16 1,3 e 18 4 Escalonamento 1 ou aumento progressivo da dose 2,3 (tipos 11 e 16) Estudos randômicos, duplo-cegos e controlados com placebo Mais de 300 mulheres incluídas Dados de segurança global A administração das vacinas foi geralmente bem tolerada 1,3 Estudos da vacina de Merck Sharp & Dohme contra o HPV: Fase I Dados globais de imunogenicidade Todas as formulações foram imunogênicas 1–4 Os anticorpos anti-HPV-11 gerados pela vacina parecem ser um marcador substituto para neutralização dos vírions de tipo Em estudos com acompanhamento de 3 anos, a persistência de anticorpos detectáveis em 96,8% dos vacinados contra o HPV-11 (n= 126) e 93,5% dos vacinados contra o HPV-16 (n= 103) 1

101 A cada 6 meses a partir do mês 7: triagem com ThinPrep ® Pap, com tratamento centralizado da histopatologia amostragem cervicovaginal para PCR b do HPV Detecção de anticorpos sorológicos anti-HPV-16 nos meses 7, 18, 30, 42 e 48 Estudo de Eficácia Prova-de-princípio da Vacina Contra o HPV-16 1 Placebo n= Vacina com o HPV-16 n= Tempo mulheres americanas com 16–23 anos de idade, a acompanhadas por 4 anos a Estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo. b PCR= reação de cadeia da polimerase. 1. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. N Engl J Med 2002;347:1645–1651.

102 Estudo de Eficácia Prova-de-princípio da Vacina Contra o HPV-16 1 Estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo (n= 2.392) Estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo (n= 2.392) Desfecho primário Desfecho primário Infecção persistente pelo HPV-16: detecção do HPV-16 em amostras cervicais obtidas em 2 consultas consecutivas com pelo menos 4 meses de intervalo Infecção persistente pelo HPV-16: detecção do HPV-16 em amostras cervicais obtidas em 2 consultas consecutivas com pelo menos 4 meses de intervalo Detecção única do HPV-16 na última consulta registrada Detecção única do HPV-16 na última consulta registrada NIC relacionada ao HPV-16: diagnóstico de NIC e detecção do HPV-16 na mesma lesão e em consulta de rotina anterior à colposcopia NIC relacionada ao HPV-16: diagnóstico de NIC e detecção do HPV-16 na mesma lesão e em consulta de rotina anterior à colposcopia Avaliação da eficácia em mulheres sem HPV-16 no período basal Avaliação da eficácia em mulheres sem HPV-16 no período basal

103 Desfecho c Número de casos com a vacina HPV-16 (n= 755) Número de casos com o placebo (n= 750) Eficácia da vacina (%) Intervalo de confiança de 95% Valor de P Infecção persistente pelo HPV-16 + NIC –98<0,0001 HPV-16 + em 2 consultas com 4 meses de intervalo –100 HPV-16 + na última consulta registrada –88 NIC c 1 relacionada ao HPV –100 NIC c 2/3 relacionada ao HPV-16 NIC c 2 relacionada ao HPV-16 NIC c 3 relacionada ao HPV –100 33–100 18–100 Estudo de Eficácia Prova-de-princípio da Vacina Contra o HPV-16: a Resultados Finais a Estudo duplo-cego e controlado com placebo. b Vacina VLP-L1 contra HPV 40 mcg (N= 1.193); placebo (N= 1.198). c Os pacientes são contados apenas uma vez em cada categoria; podem aparecer em mais de uma categoria. Coorte de Eficácia por Protocolo b Mediana de 40 Meses após a Conclusão do Esquema de Vacinação

104 Estudo de Eficácia Prova-de-princípio da Vacina Contra o HPV-16: a Resumo dos Eventos Adversos Clínicos Desfecho Vacina HPV-16 (N= 1.191) Placebo (N= 1.196) Pacientes com acompanhamento Pacientes (%) 1 EA b 93,191,6 1 EA no local da injeção86,582,2 1 EA sistêmico71,371,8 EAs graves0,40,3 Mortes0,0 Descontinuado por um EA0,4 Descontinuado por um EARV c 0,3 a Estudo duplo-cego e controlado com placebo. b EA= evento adverso c EARV= evento adverso relacionado à vacina. Um a 15 dias após qualquer vacinação; todos os pacientes distribuídos de modo randômico

105 Dia 1 e meses 7, 12, 18, 24, 30 e 36: exame de Papanicolaou amostra cervicovaginal para o HPV por PCR Dia 1 e meses 2, 3, 6, 7, 12, 18, 24, 30 e 36: detecção de anticorpos sorológicos neutralizadores específicos para os HPVs-6, 11, 16 e 18 Dia 1 e meses 7, 12, 24 e 36: exame ginecológico a GMT= títulos médios geométricos de anticorpos sorológicos. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. Estudo Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento de Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra HPV 1 Meses Placebo Vacina quadrivalente: 3ª dose Análise provisória de escolha da dose GMTs a anti-HPV-6, 11, 16 e 18 Escolha da dose para a fase III Vacina quadrivalente: 2ª dose Análise de eficácia mulheres (Brasil, Europa, Estados Unidos) Vacina quadrivalente contra o HPV

106 Estudo Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento de Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) 1,a A seleção da dose para a fase III foi feita com base nos níveis anti-HPV 4 semanas após a 3ª dose (mês 7) A seleção da dose para a fase III foi feita com base nos níveis anti-HPV 4 semanas após a 3ª dose (mês 7) Avaliação da eficácia da formulação escolhida para a fase II versus placebo Avaliação da eficácia da formulação escolhida para a fase II versus placebo Infecção persistente pelo HPV: detecção de tipo relevante de HPV em amostra cervical em 2 consultas consecutivas com4 meses de intervalo Infecção persistente pelo HPV: detecção de tipo relevante de HPV em amostra cervical em 2 consultas consecutivas com4 meses de intervalo Detecção única de HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta Detecção única de HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta Doença relacionada ao HPV-6, 11, 16 e 18: NIC/verrugas genitais + detecção de HPV relevante na mesma lesão e na consulta de rotina anterior à colposcopia Doença relacionada ao HPV-6, 11, 16 e 18: NIC/verrugas genitais + detecção de HPV relevante na mesma lesão e na consulta de rotina anterior à colposcopia Avaliação da eficácia em mulheres sem HPV relevante no período basal Avaliação da eficácia em mulheres sem HPV relevante no período basal a Estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo (n= 1.106). 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278.

107 Desfecho Número de casos com a vacina (n= 276) Número de casos com placebo (n= 275) Eficácia da vacina (%) Intervalo de confiança de 95% Valor de P Infecção a HPV-6/11/16/18, NIC ou verruga genital4a4a –97<0,0001 Relacionada ao HPV –100<0,0001 Relacionada ao HPV NE Relacionada ao HPV-163a3a –97<0,0001 Relacionada ao HPV-181a1a –1000,0103 Casos da vacina: – HPV-16: 3 casos positivos isolados na última consulta registrada – HPV-18: 1 caso de infecção persistente pelo HPV-18 detectado nos meses 12 e 18 apenas a Infecção= infecção persistente pelo HPV-6, 11, 16 ou 18: detecção de HPV relevante em amostras cervicais obtidas em >2 consultas consecutivas com 4 meses de intervalo ou detecção de HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta registrada sem persistência confirmada. NE= pequeno número de eventos para estimativa de eficácia significativa. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278. Estudo Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento de Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): 1 Fase de Eficácia nos 30 Meses de Acompanhamento após a Vacinação 1 Coorte de eficácia por protocolo: desfechos compostos por tipo de HPV

108 Desfecho Número de casos com a vacina (n= 276) Número de casos com placebo (n= 275) Eficácia da vacina (%) Intervalo de confiança de 95% Valor de P Infecção a HPV-6/11/16/18, NIC ou verruga genital4a4a –97<0,0001 Relacionada ao HPV –100<0,0001 Relacionada ao HPV NE Relacionada ao HPV-163a3a –97<0,0001 Relacionada ao HPV-181a1a –1000,0103 Casos da vacina: – HPV-16: 3 casos positivos isolados na última consulta registrada – HPV-18: 1 caso de infecção persistente pelo HPV-18 detectado nos meses 12 e 18 apenas a Infecção= infecção persistente pelo HPV-6, 11, 16 ou 18: detecção de HPV relevante em amostras cervicais obtidas em >2 consultas consecutivas com 4 meses de intervalo ou detecção de HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta registrada sem persistência confirmada. NE= pequeno número de eventos para estimativa de eficácia significativa. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278. Estudo Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento de Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): 1 Fase de Eficácia nos 30 Meses de Acompanhamento após a Vacinação 1 Coorte de eficácia por protocolo: desfechos compostos por tipo de HPV

109 Desfecho Número de casos com a vacina (n= 276) Número de casos com placebo (n= 275) Eficácia da vacina (%) Intervalo de confiança de 95% Valor de P Infecção a HPV-6/11/16/18, NIC ou verruga genital –97<10 –3 Infecção43589 Doença061000,0151 Verrugas genitais03100NE NIC03100NE Casos da vacina: – HPV-16: 3 casos positivos isolados na última consulta registrada – HPV-18: 1 caso de infecção persistente pelo HPV-18 detectado nos meses 12 e 18 apenas Estudo Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento de Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Fase de Eficácia 1 a Infecção= infecção persistente pelo HPV-6, 11, 16 ou 18: detecção de HPV relevante em amostras cervicais obtidas em >2 consultas consecutivas com 4 meses de intervalo ou detecção de HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta registrada sem persistência confirmada. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278. Coorte de eficácia por protocolo: resultados clínicos

110 Desfecho Vacina quadrivalente contra o HPV Placebo Indivíduos com acompanhamento indivíduos (%) 1 EA + relatados250 (92%)242 (88%) 1 EA no local da injeção (86%)212 (77%) 1 EA sistêmicos (69%)190 (69%) 1 EA* associados à vacina243 (89%)225 (82%) 1 AE local da injeção (86%)212 (77%) 1 EA sistêmicos (38%)90 (33%) EAs graves + 2 (1%) + EA= evento adverso, Dia 1–15 após qualquer vacinação; todos os indivíduos distribuídos de maneira randômica em estudo duplo-cego controlado por placebo. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. Resumo dos eventos adversos clínicos Estudo de Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento da Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) 1 Fase de Eficácia 1

111 Parâmetro Dia 1 Parâmetro Dia 1 Total (N= 20,887) Ásia Pacífico (N= 748) Europa (N= 9,181) América Latina (N = 5,666) América do Norte (N=5,292) Porcentagem do total 100%4%44%27%25% Média de idade (anos) Não virgens 94%96%92%99%93% Não nuligestas 22%25%7%51%16% Contracepção hormonal 58%50%68%46%55% Clamídia (+) 4%3%3%7%3% ASCUS ou pior 12%7%11%12%14% HPV-6, 11, 16, ou 18 (+) 27%16%25%32%25% Naïve para os 4 tipos Naïve para os 4 tipos73%84%75%68%75% População dos Estudos II/III

112 Desfechos de Definição da Doença Preparação de Secções Consecutivas Biópsia Fixação, Processamento & Colocação em parafina Histologia Extração do DNA para HPV Multiplex PCR Não contado Como Caso Diagnóstico (verruga/NIC) PCR Positivo para HPV presente na vacina Caso PCR Negativo Para HPV presente na vacina

113 Análise de eficácia por protocolo (PPE) Análise de eficácia por protocolo (PPE) Análise primária de eficácia Análise primária de eficácia Esquema completo de vacinação antes da exposição aos tipos de vírus contidos na vacina (semelhante a uma abordagem profilática ideal) Esquema completo de vacinação antes da exposição aos tipos de vírus contidos na vacina (semelhante a uma abordagem profilática ideal) Análise de intenção de tratamento – Indivíduos sem HPV (HN-MITT - HPV-Naïve Modified Intention-to-Treat) Análise de intenção de tratamento – Indivíduos sem HPV (HN-MITT - HPV-Naïve Modified Intention-to-Treat) Análise adicional Análise adicional Esquema de vacinação parcial, ou proteção a um dos sorotipos contidos na vacina (profilaxia parcial – sem a necessidade de exames adicionais) Esquema de vacinação parcial, ou proteção a um dos sorotipos contidos na vacina (profilaxia parcial – sem a necessidade de exames adicionais) Populações da Análise de Eficácia Profilática

114 + = Sem HPV no Dia 1 Permaneceram livres de HPV durante todo o período de vacinação Não violaram o protocolo Três doses completas Início do registro dos desfechos após o mês 7 Análise de eficácia por protocolo (PPE) (~73% da População total) Infectados durante o período de vacinação Violação de Protocolo Recebeu <3 doses Desfechos entre o mês 1e o mês 7 Outros indivíduos (~10% da População total) Sem tipos de HPV relevantes no Dia 1 Contagem dos casos iniciando no mês 1 Análise de intenção de tratamento modificada, sem HPV (HN-MITT) (~83% da População total) In CSRs, termed MITT-2.

115 Lesões Relacionadas ao Câncer do Colo do Útero e HPV-16/18 - FUTURE II Desfecho Casos - Vacina (N= 5,301) Casos - Placebo (N= 5,258) EficáciaIC Valor de p NIC 2/3 ou AIS relacionadas a HPV-16/ %76%,100% p< 0,001 NIC 2/3 ou AIS relacionadas a HPV %75%,100% NIC 2/3 ou AIS relacionadas a HPV %42%,100% Casos contados apenas uma vez conforme o critério, mas podem atender a mais de um critério Casos contados apenas uma vez conforme o critério, mas podem atender a mais de um critério IC= Intervalo de confiança (para desfecho composto, 97,96% CI) Acompanhamento de 17 meses da população PPE

116 Lesões Relacionadas ao Câncer do Colo do Útero e HPV-16/18- Dados Combinados de Eficácia Fase II/III Acompanhamento médio de 26 meses HN-MITT Desfecho Casos – Vacina (N= 9,342) Casos - Placebo (N= 9,400) Eficácia 95% CI NIC 2/3 ou AIS relacionadas a HPV-16/ %93%,100% NIC 3= Displasia de alto grau ou carcinoma in situ AIS= Adenocarcinoma cervical in situ

117 Acompanhamento médio de 24 meses HN-MITT Desfecho Casos – Vacina (N= 8,641) Casos - Placebo (N= 8,667) Eficácia IC de 95% NIV 2/3 ou NIVa 2/3 relacionadas ao HPV-16/ % 83%, 100% Lesões Vulvares ou Vaginais Pré-cancerosas Relacionadas HPV-16/18 População Integrada para Análise de Eficácia

118 Eficácia Contra NIC - HPV-6/11/16/18 FUTURE I Acompanhamento médio de 20 meses HN-MITT População de Análise por Protocolo Desfecho Casos – Vacina (N= 2240) Casos - Placebo (N= 2258) Eficácia IC de 95% p NIC relacionada a HPV-16/ %87%,100% p< 0,001 NIC relacionada a HPV %30%,100% NIC relacionada a HPV %<0%,100% NIC relacionada a HPV %82%,100% NIC relacionada a HPV %41%,100% Indivíduos contados uma única vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha. Indivíduos contados uma única vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha. IC= intervalo de confiança (para desfecho composto, 97,5%; 95% para os demais)

119 Eficácia Contra Lesões nos Genitais Externos (EGL) Relacionados aos Tipos de HPV-6/11/16/18 - FUTURE I Acompanhamento médio de 20 meses HN-MITT População de Análise de Eficácia por Protocolo Desfecho Casos – Vacina (N= 2,261) Casos - Placebo (N= 2,279) Eficáci a IC de 95% p EGL-HPV- 6/11/16/ %88%,100% p< 0,001 EGL - HPV %83%,100% EGL - HPV %55%,100% EGL - HPV %56%,100% EGL - HPV %<0%,100% Indivíduos contados uma única vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha. Indivíduos contados uma única vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha. IC= Intervalo de confiança (para desfecho composto, 97,5%; 95% para os demais)

120 Eficácia Contra NIC e EGL Relacionados aos HPV-6/11/16/18 – População Integrada para Análise de Eficácia Acompanhamento médio de 24 meses HN-MITT Desfecho Casos – Vacina n/N Casos - Placebo n/N Eficácia 95% CI HPV-6/11/16/18 - NIC 9/8,625143/8,67394% 88%, 97% HPV-6/11/16/18 - EGL 9/8,760174/8,78695%90%,98% n= Número de indivíduos com caso N= Número de indivíduos avaliáveis na população MITT2

121 Outros Achados Relevantes sobre Eficácia A administração da vacina a indivíduos que já estavam infectados por um dos tipos de HPV relevantes foi eficaz para a prevenção de NIC ou EGL causados pelos outros 3 tipos de HPV presentes na vacina A administração da vacina a indivíduos que já estavam infectados por um dos tipos de HPV relevantes foi eficaz para a prevenção de NIC ou EGL causados pelos outros 3 tipos de HPV presentes na vacina Eficácia uniformemente alta independente de Eficácia uniformemente alta independente de grupo étnico grupo étnico idade (entre 16 e 26 anos de idade) idade (entre 16 e 26 anos de idade) padrões de comportamento sexual padrões de comportamento sexual co-infecção com outros patógenos comuns co-infecção com outros patógenos comuns Variações no esquema de administração não impactaram na eficácia Variações no esquema de administração não impactaram na eficácia Para a análise PPE só foi requerida a administração das 3 doses no período de 1 ano Para a análise PPE só foi requerida a administração das 3 doses no período de 1 ano

122 Análise da Eficácia Profilática Contra Condiloma Relacionado aos Tipos de HPV-6, 11, 16, ou 18 Vacina Vacina n = 8,392) n = 8,392)Placebo (n = 7,914) CasosTaxa*Casos Taxa + Eficácia IC de 95% Condiloma1 <0,1 900,899 (94, 100) Condiloma Vaginal 0080,1100 (47, 100) CondilomaVulvar 1 <0,1 870,799 (94, 100) Por Protocolo Indivíduos aparecem contados uma única vez em cada desfecho. Um indivíduo pode aparecer em mais de uma categoria de desfecho. + Casos por 100 indivíduos sob risco/ano. n= receberam 3 doses da vacina e um ano, sem maiores violações de protocolo; HPV-6, 11, 16 ou 18 soro(-) no Dia 1 e HPV-6, 11, 16 ou 18 DNA(-) Dia 1 até I mês contado depois da terceira dose; a contagem de casos inicia um mês após a terceira dose.

123 Análise da Eficácia Profilática contra Neoplasia Intra-epitelial Vulvar (NIV 1-3) Relacionada aos Tipos de HPV-6, 11, 16, ou 18 Vacina (n= 8,392) Placebo (n= 7,914) Casos Taxa + Casos Eficácia IC 95% NIV 1-3 NIV ,899 (95, 100) HPV-6 HPV-61 < ,799 (93, 100) HPV-11 HPV ,2100 (80, 100) HPV-16 HPV ,2100 (80, 100) HPV-18 HPV (37, 100) Por Protocolo Indivíduos aparecem contados uma única vez em cada desfecho. Um indivíduo pode aparecer em mais de uma categoria de desfecho. + Casos por 100 indivíduos sob risco/ano. n= receberam 3 doses da vacina e um ano, sem maiores violações de protocolo; HPV-6, 11, 16 ou 18 soro(-) no Dia 1 e HPV-6, 11, 16 ou 18 DNA(-) Dia 1 até I mês contado depois da terceira dose; a contagem de casos inicia um mês após a terceira dose

124 Análise da Eficácia Profilática Contra Neoplasia Intra-epitelial Vaginal (NIVa 1-3) relacionada aos HPV-6, 11, 16, ou 18 vacina (n= 8,392) Placebo (n= 7,914) Casos Taxa + Casos Eficácia IC 95% NIVa , (80, 100) HPV-6 HPV-600, (54, 100) HPV-11 HPV-1100, (<0, 100) HPV-16 HPV-1600, (48, 100) HPV-18 HPV-1800, (<0, 100) Por Protocolo Indivíduos aparecem contados uma única vez em cada desfecho. Um indivíduo pode aparecer em mais de uma categoria de desfecho. + Casos por 100 indivíduos sob risco/ano. n= receberam 3 doses da vacina e um ano, sem maiores violações de protocolo; HPV-6, 11, 16 ou 18 soro(-) no dia 1 e HPV-6, 11, 16 ou 18 DNA(-) dia 1 até I mês contado depois da terceira dose; a contagem de casos inicia um mês após a terceira dose

125 Subestudo da Imunogenicidade de Adolescentes com a Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) Fase III: Desenho do Estudo Faixa Etária N Inscritos MulheresHomens 10–15 anos de idade –23 anos de idade (transição)513 A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) administrada por via intramuscular no dia 1, mês 2 e mês 6 A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) administrada por via intramuscular no dia 1, mês 2 e mês 6 Desfechos primários: Imunogenicidade Desfechos primários: Imunogenicidade Níveis de anticorpos séricos para HPV-6, 11, 16 e 18/Proteínas L1 medidas no dia 1, mês 3 e mês 7. Níveis de anticorpos séricos para HPV-6, 11, 16 e 18/Proteínas L1 medidas no dia 1, mês 3 e mês 7. Segurança Segurança Acompanhamento após cada injeção: exame clínico no dia 2 e dia 14 (segurança); temperatura do corpo e reatogenicidade no local da injeção no dia 5 Acompanhamento após cada injeção: exame clínico no dia 2 e dia 14 (segurança); temperatura do corpo e reatogenicidade no local da injeção no dia 5 Efeitos adversos graves relacionados à vacina observados durante todo o estudo Efeitos adversos graves relacionados à vacina observados durante todo o estudo

126 + EA= evendo adverso ocorrido até 15 dias da vacinação + + EARV= evento adverso relacionado com a vacina Subestudo de Fase III da Imunogenicidade em Adolescentes da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Resumo dos Eventos Adversos Clínicos Meninas 10–15 anos n= 506 Meninos 10–15 anos n= 508 Mulheres 16–23 anos n= 509 Indivíduos do estudo com acompanhamento, n (%) 501 (99)500 (98)497 (98) Indivíduos, % 1 EA + 1 EA local da injeção + 1EA sistêmicos EARV EARV local da injeção ++ EARV sistêmicos Interrupção devido a um EA + <1 0 EAs graves + <1 0 EARVs graves + 000

127 Extensão dos Registros Nórdicos Sobre o Câncer: Eficácia a Longo Prazo da Vacinação Os países nórdicos organizaram programas de rastreamento em massa. Os países nórdicos organizaram programas de rastreamento em massa. Relato compulsório do Papanicolaou, biópsias, NIC/câncer Relato compulsório do Papanicolaou, biópsias, NIC/câncer Vinculação com o número do seguro social faz dos registros uma fonte importante para estudos prospectivos. Vinculação com o número do seguro social faz dos registros uma fonte importante para estudos prospectivos. Ao efetuar os estudos de Fase II na região, nós podemos avaliar: Ao efetuar os estudos de Fase II na região, nós podemos avaliar: duração da efetividade duração da efetividade dados para serem usados na avaliação da interação da vacinação com programas de rastreamento. dados para serem usados na avaliação da interação da vacinação com programas de rastreamento. segurança de longo prazo. segurança de longo prazo.

128 HPV (Papilomavírus Humano): Vacinação Profilática Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18): fundamentos da vacina quadrivalente L1 VLP contra HPV (Tipos 6, 11, 16 e 18) Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18): fundamentos da vacina quadrivalente L1 VLP contra HPV (Tipos 6, 11, 16 e 18) Programa clínico da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Programa clínico da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Métodos Métodos Fase II Fase II Fase III Fase III Programa contínuo Programa contínuo Informações Adicionais Informações Adicionais

129 Métodos: Detecção do DNA do HPV em Esfregaços e Tecidos Amostragem Amostragem Esfregaços endo-ecto cervicais, esfregaços lábio/vulvo/períneo/perianais para coleta de material em cada consulta Esfregaços endo-ecto cervicais, esfregaços lábio/vulvo/períneo/perianais para coleta de material em cada consulta Teste do DNA do HPV também executado em amostras para biópsia das lesões detectadas: em secções de tecido fino em cortes adjacentes a secções usadas para análise histopatológica 1 Teste do DNA do HPV também executado em amostras para biópsia das lesões detectadas: em secções de tecido fino em cortes adjacentes a secções usadas para análise histopatológica 1 Detecção do HPV Detecção do HPV A Merck Sharp & Dohme desenvolveu ensaios multiplex de reação em cadeia pela polimerase (PCR + ) altamente sensíveis e específicos. A Merck Sharp & Dohme desenvolveu ensaios multiplex de reação em cadeia pela polimerase (PCR + ) altamente sensíveis e específicos. Detecção simultânea de genes de L1, E6 e E7 de um tipo especifico de HPV. Detecção simultânea de genes de L1, E6 e E7 de um tipo especifico de HPV. Para uma amostra ser considerada positiva para PCR do HPV, um mínimo de 2 genes devem ser detectados, confirmando desta forma a positividade de um tipo especifico de PCR. Para uma amostra ser considerada positiva para PCR do HPV, um mínimo de 2 genes devem ser detectados, confirmando desta forma a positividade de um tipo especifico de PCR. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. PCR= Polymerase chain reaction, reação em cadeia pela polimerase

130 Métodos: Detecção de Anticorpos dos HPVs Tipos 6, 11, 16 e 18. Imunoensaio baseado em Luminex xMAP ® (multianalyte profiling) competitivo para tipo especifico (cLIA) 1 Imunoensaio baseado em Luminex xMAP ® (multianalyte profiling) competitivo para tipo especifico (cLIA) 1 Títulos de anticorpos são comparados com um soro de referência padrão, corrigido por diluição e relatados em unidades milli MSD/ml (mMU/ml). 1 Títulos de anticorpos são comparados com um soro de referência padrão, corrigido por diluição e relatados em unidades milli MSD/ml (mMU/ml). 1 Pelo fato de que os títulos dos soros de referência não são idênticos, não é possível tirar conclusões dos números absolutos com relação à imunogenicidade relativa dos 4 componentes PSV da vacina. 2 Pelo fato de que os títulos dos soros de referência não são idênticos, não é possível tirar conclusões dos números absolutos com relação à imunogenicidade relativa dos 4 componentes PSV da vacina Opalka D, Lachman CE, MacMullen SA, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2003;10:108– Ruiz W, McClements WL, Jansen KU, Esser MT. J Immune Based Ther Vaccines. 2005;3:2.

131 GMT ++ mMU/ml Vacina Tipo µg (n= 13) 40 µg (n= 45) 80 µg (n= 24) Tempo (Meses) Vacina Tipo µg (n= 28) 20 µg (n= 28) 50 µg (n= 28) 100 µg (n= 28) GMT ++ mMU/ml Tempo (Meses) Estudos de Escalonamento da Dose com os Protótipos das Vacinas Monovalentes Contra o HPV da Merck Sharp & Dohme RIA= radioimunoensaio/radioimmunoassay GMT= média geomátrica dos títulos/geometric mean titers of serum antibodies 1. Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA, et al. Vaccine 2004;22:2943–2952. Anti-HPV-16 GMTs p/ RIA + após vacinação com o protótipo da vacina PSV L1 do HPV-16 1 Anti-HPV-11 GMTs ++ após vacinação com protótipo da vacina PSV L1 do HPV

132 Grupo PSV HPV-6 (µg) PSV HPV-11 (µg) PSV HPV-16 (µg) PSV HPV-18 (µg) PSV Total (µg) Placebo00000 Dose Dose Dose Estudo de Fase II de Imunogenicidade do Escalonamento da Dose e Eficácia da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) Estudo duplo-cego, controlado por placebo Estudo duplo-cego, controlado por placebo mulheres de 16–23 anos de idade (Brasil, Europa, Estados Unidos) mulheres de 16–23 anos de idade (Brasil, Europa, Estados Unidos) Acompanhadas por 3 anos Acompanhadas por 3 anos Três formulações da vacina contra o HPV ou placebo foram aplicadas no momento da inscrição, mês 2 e mês 6 Três formulações da vacina contra o HPV ou placebo foram aplicadas no momento da inscrição, mês 2 e mês 6 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271– Formulação da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18)

133 Caraterísticas no período basal Vacina PSV L1 contra o HPV-16 (n= 1204) Placebo (n= 1205) Média de idade antes da primeira vacinação, anos. 20,020,1 Características étnicas, % Brancas Negras Hispano-americanas Asiáticas Outras 76,2 7,8 7,4 5,7 2,8 73,8 9,5 7,7 6,1 3,0 Número de parceiros sexuais durante a vida, % 0 1 2–3 4–5 4,8 22,8 39,4 32,5 4,5 23,2 37,6 34,5 Diagnóstico de Papanicolaou no dia 1, % Negativo ASCUS + SIL ++ 83,4 8,1 8,3 83,2 9,1 7,6 Total da população, positiva para HPV-6, 11, 16 ou 18 no dia 1, % Por sorologia Por PCR +++ Por sorologia ou PCR ,2 8,7 17,9 14,9 8,4 19,4 Estudo de Eficácia Prova-de-Princípio da Vacina Contra o HPV-16 + ASCUS= células escamosas atípicas de significância indeterminada; ++ SIL= neoplasia intraepitelial escamosa de baixo/alto grau; +++ PCR = reação em cadeia pela polimerase

134 Estudo de Fase II de Imunogenicidade do Escalonamento da Dose e Eficácia da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Dados Demográficos Basais 1 Média de idade à inclusão= 20,0±1,7 anos Média de idade à inclusão= 20,0±1,7 anos Média de idade durante a iniciação sexual= 16,7±1,8 anos Média de idade durante a iniciação sexual= 16,7±1,8 anos Número médio de parceiros sexuais= 2 Número médio de parceiros sexuais= 2 Resultados de Papanicolaou Resultados de Papanicolaou Negativo para lesões escamosas intraepiteliais (SILs)= 88,4% Negativo para lesões escamosas intraepiteliais (SILs)= 88,4% SILs= 11,6% SILs= 11,6% Status sorológico anti-HPV e status da PCR + do HPV no dia 1 Soropositivo (%)PCR* positivo (%) HPV-6, 11, 16, ou 18 HPV-6 HPV-11 HPV-16 HPV-18 18,2 6,6 2,3 10,5 4,2 12,1 2,7 1,1 8,2 1,8 + PCR = reação em cadeia pela polimerase 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278.

135 Subestudo de Fase III de Imunogenicidade em Adolescentes da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Dados demográficos 10–15 anos Mulheres n= –15 anos Homens n= –23 anos Mulheres n= 513 Idade, média/ano (desvio-padrão [DP]) 12,6 (1,6) 20,0 (2,1) Peso, média/kg (DP)50,8 (15)53,1 (17)60,6 (13) Índice de massa corporal, média/kg/m 2 (DP) 20,8 (4,8)20,8 (4,5)23,0 (4,6) Região Demográfica, % Estados Unidos e Canadá América Latina Ásia - Pacífico Europa

136 Subestudo de Fase III de Imunogenicidade em Adolescentes da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Status do HPV no Dia 1 por Sorologia e PCR + 10–15 anos Mulheres n= –15 anos Homens n= –23 anos Mulheres n= 513 Status do Composto HPV- 6/11/16/18 n/N ++ % % % Positivo para HPV-6, 11, 16 ou 18 Por sorologia 19/506 3,8 7/5081,470/51113,7 Por PCR + N/A /4999,6 Por sorologia ou PCR + N/A /50119,4 + PCR= reação em cadeia pela polimerase + + n/N= número de indivíduos que eram positivos (por sorologia, PCR, ou ambos) no dia 1 p/ pelo menos 1 dos tipos de HPV-6, 11, 16, 18, ou de outra forma não tiveram dados perdidos (sorologia, PCR, ou ambos) no dia 1 para HPV-6, 11, 16 e 18/número de indivíduos na categoria respectiva ***N/A= Não aplicável

137 Estudo de Prova-de-Princípio da Vacina Contra o HPV-16 Análise da Neoplasia Intra-epitelial Cervical (NIC) + em Decorrência de Qualquer Tipo de HPV: Análise de Todos os indivíduos Todos os indivíduos receberam 1 vacina independente do status do HPV; Inclui indivíduos + com infecção anterior Desfecho Casos de Vacina HPV-16 (N=1193) ++ Casos de Placebo (N= 1198) ++ Eficácia da Vacina (%) Intervalo de Confiança 95% NIC –44 NIC 2 ou + grave NIC 2 NIC –67 <0–63 26–90 + Mulheres 16–23 anos de idade. Desfecho definido como indivíduos que desenvolveram NIC 30 dias após dia 1 independente do tipo de infecção pelo HPV. ++ N = números de indivíduos distribuídos de maneira randômica para o respectivo grupo de vacinação que receberam pelo menos 1 injeção.

138 Slides de Apoio Amostragens e Ensaios Escalonamento da Dose Dados da População Incluída Eficácia Geral Duração da Proteção Resultados de Segurança Detalhados

139 + GMTs de soro L1Ab (mMU/ml) em indivíduos que receberam dose de 40 µg do protótipo da vacina PSV L1 HPV- 16 e completaram a consulta de 24 meses; as barras de erro representam IC de 95%. 104 indivíduos foram distribuídos de maneira randômica para receber dose de 40 µg da vacina PSV L1 HPV-16, dos quais 23 eram soropositivos para HPV-16 por sorologia RIA no período basal. + + cRIA= radioimunoensaio competitivo (competitive radioimmunoassay) GMT= média geomátrica dos títulos (geometric mean titer) 1. Adaptado de Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80:601–610. Estudo Preliminar com o Protótipo da Vacina Contra o HPV-16: Os Níveis de Anticorpos Sorológicos em Mulheres Anteriormente Infectadas é Reforçado pela Vacina +, Tempo (meses) Soro cRIA ++ GMT ++ +, mMU/ml (Escala Log 10 ) Mulheres vacinadas sem anticorpos sorológicos no período basal Mulheres vacinadas com anticorpos sorológicos no período basal

140 Desfecho Vacina quadrivalente contra HPV (n= 275) Placebo - L (n= 135) indivíduos com acompanhamento,n Temperatura máxima (Oral), % <37,8 C ou normal 37,8 C e <38,9 C ou anormal 38,9 C e <39,9 C 39,9 C 90,4 9,2 0,4 0,0 94,0 6,0 0,0 Todos os indivíduos distribuídos de maneira randômica para vacina quadrivalente contra o HPV ou placebo correspondente Fase de Eficácia dos Estudos de Fase II da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Alteração de Temperatura (Dia 1 a 5 após Qualquer Vacina)

141 Resultados da Gravidez para Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) Protocolo 005Protocolo 007 Protocolo 016 Vacina HPV (n= 1191) Placebo (n= 1196) Vacina HPV (n= 863) Placebo (n= 292) Vacina HPV (n= 509) Casos de gravidez, n Resultados conhecidos Resultados desconhecidos Em mulheres grávidas com resultados conhecidos, n Gravidez completa: sem complicações para a mulher e a criança Gravidez completa: complicação para a mãe Prematuridade Aborto espontâneo ou induzido Interrupção facultativa * Gêmeos nascidos prematuramente com sindrome do desconforto respiratorio Indivíduos que receberam pelo menos 1 dose da vacina

142 Meninas 10–15 anos n= 506 Meninos 10–15 anos n= 508 Mulheres 16–23 anos n= 509 indivíduos do estudo com acompanhamento, n(%) 501(99)500(98)497(98) indivíduos com EAs +, n(%) 290 (58)256(51)301 (61) indivíduos por índice máximo de intensidade de EAs +, n(%) Leve Moderado Grave Desconhecido 124(25) 126(25) 36(7) 4(1) 99(20) 107(21) 46(9) 4(1) 94(19) 157(32) 47(10) 3(1) Subestudo de Fase III de Imunogenicidade em Adolescentes da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Indivíduos com Relato de Evento Adverso Sistêmico por Índice Máximo de Intensidade + EA = evento adverso ocorridos em 15 dias da vacinação

143 Subestudo de Fase III de Imunogenicidade em Adolescentes da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Indivíduos com Temperaturas Elevadas por Consulta de Vacinação Meninas 10–15 anos n= 506 Meninos 10–15 anos n= 508 Mulheres 16–23 anos n= 509 Indivíduos do estudo com acompanhamento, n(%) 499 (99)500 (98)493 (97) Máxima Temperatura Oral, n(%) <37,8° C (100º F) ou normal 37,8º C (100º F) e <38,9º C (102º F) 38,9º C (102º F) e <39,9º C (103,8º F) 39,9º C (103,8º F) 435 (87) 53 (11) 9 (2) 2 (<1) 431 (86) 52 (10) 14 (3) 3 (1) 457 (93) 32 (7) 3 (1) 1 (<1)

144 Implementação de Programas de Vacinação: Fatores Importantes para o Sucesso Definição da população a ser incluída na vacinação de rotina Definição da população a ser incluída na vacinação de rotina Complemento à triagem Complemento à triagem Lições aprendidas com modelos de trabalho em progresso Lições aprendidas com modelos de trabalho em progresso Aceitação dos pacientes e cobertura esperada Aceitação dos pacientes e cobertura esperada

145 Modelo reduzido em casos de hepatite B com base em várias estratégias de imunização Por que Vacinar Toda a População e Não Somente os Grupos de Alto-Risco? A vacinação de rotina visa a alcançar os transmissores mais potenciais de um vírus No exemplo da hepatite (hep) B, a vacinação universal teve resultados excelentes 1 No exemplo da hepatite (hep) B, a vacinação universal teve resultados excelentes 1 Adaptado de Margolis et al. 1. Margolis H, Alter M, Krugman S. In: Hollinger BF, Lemon SM, Margolis H, eds. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1991:720– % -90% -80% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10% 0% Redução (%) de casos de hep B Em Grupos de Risco Crianças Adolescentes Crianças e Adolescentes Crianças, Adolescentes, e Grupos de Risco

146 Risco de Aquisição do HPV Após a Primeira Relação Sexual 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H et al. BJOG 2002;109:96– Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–226, com permissão da Oxford University Press. Risco cumulativo de infecção pelo HPV no colo do útero em adolescentes do sexo feminino com apenas um parceiro sexual 1 Meses desde a primeira relação sexual Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) N= 242 Meses desde a primeira relação sexual Estudo em estudantes universitárias 2 N= 603 Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) Adaptado de Collins e cols. 1 Adaptado de Winer e cols. 2

147 Qual Outro Grupo Etário Poderia Beneficiar-se da Vacinação? Novo Casos por <1010–1415 – 1920 – 2425 – 2930 – 3435 – 3940 – 4445 – n= 5.095/ casos em coletados por meio de plano de saúde. 1. Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. Clin Infect Dis 2003;36:1397–1403. Novos casos de verrugas genitais em mulheres, por idade 1 – um marcador da infecção pelo HPV nos Estados Unidos + Idade

148 Qual Outro Grupo Etário Poderia Beneficiar-se da Vacinação? Adaptado de Schiffman et al. 1. Schiffman M, Kjaer SK. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:14–19. Pesquisas de prevalência do HPV nos Estados Unidos e na Costa Rica,

149 Mulheres ou Homens + Mulheres Vacinação da rubéola: estudo de caso da Suécia 1 Política Política 1973–1982: vacinar estudantes do sexo feminino do 1º grau e no pós-parto 1973–1982: vacinar estudantes do sexo feminino do 1º grau e no pós-parto 1982: vacinação contra caxumba/sarampo/varicela (CSV) de crianças de ambos os sexos aos 18 meses e aos 12 anos de idade 1982: vacinação contra caxumba/sarampo/varicela (CSV) de crianças de ambos os sexos aos 18 meses e aos 12 anos de idade Cobertura >90% da população com ambas as políticas Cobertura >90% da população com ambas as políticas Resultados Resultados 1973–1982: circulação da rubéola não alterada substancialmente 1973–1982: circulação da rubéola não alterada substancialmente Década de 1970–início da década de 1980: mudança da epidemia em direção a indivíduos do sexo masculino não imunizados Década de 1970–início da década de 1980: mudança da epidemia em direção a indivíduos do sexo masculino não imunizados Período de quatro anos de vacinação universal contra CSV: redução acentuada do número total de casos de rubéola Período de quatro anos de vacinação universal contra CSV: redução acentuada do número total de casos de rubéola 1. Böttiger M, Forsgren M. Vaccine 1997;15:1538–1544.

150 Implementação dos Programas de Vacinação: Principais Fatores de Sucesso Definição da população para inclusão na vacinação de rotina Definição da população para inclusão na vacinação de rotina Sinergias com triagem Sinergias com triagem Lições aprendidas com o trabalho de modelagem contínua Lições aprendidas com o trabalho de modelagem contínua Aceitabilidade de pacientes e cobertura esperada Aceitabilidade de pacientes e cobertura esperada

151 O Teste para o HPV: Inadequado para Identificar a População Elegível para a Vacinação Preventiva contra o HPV O teste para o HPV detecta infecções correntes e não as que já desapareceram 1,2 O teste para o HPV detecta infecções correntes e não as que já desapareceram 1,2 Uma mulher livre de infecções com todos os tipos de vírus existentes na vacina e que pode estar naturalmente imune a esses tipos, ainda assim, deveria ser considerada elegível para a vacinação Uma mulher livre de infecções com todos os tipos de vírus existentes na vacina e que pode estar naturalmente imune a esses tipos, ainda assim, deveria ser considerada elegível para a vacinação O teste de rotina para o HPV não é específico para os diferentes tipos do vírus 1 O teste de rotina para o HPV não é específico para os diferentes tipos do vírus 1 Uma mulher infectada com um tipo pode beneficiar-se da proteção da vacina contra outros tipos 3 Uma mulher infectada com um tipo pode beneficiar-se da proteção da vacina contra outros tipos 3 1. Food and Drug Administration. Decisões finais da PMA de março de Disponível em: pmamar99.html. Acessado em 14 de julho de Franco EL, Harper DM. Vaccine 2005;23:2388– Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278.

152 Modelos Necessários para Ajudar na Decisão Efeito da vacina Efeito da vacina Nos resultados clínicos e econômicos a longo prazo, que não podem ser avaliados apenas por estudos clínicos 1,2 Nos resultados clínicos e econômicos a longo prazo, que não podem ser avaliados apenas por estudos clínicos 1,2 No impacto global na incidência de câncer do colo do útero por tipos de HPV de alto risco 3 No impacto global na incidência de câncer do colo do útero por tipos de HPV de alto risco 3 Efeito da vacinação Efeito da vacinação Em coortes de mulheres vacinadas 1,2,4 Em coortes de mulheres vacinadas 1,2,4 Na dinâmica de transmissão e no benefício à população, inclusive em mulheres não vacinadas 3,5 Na dinâmica de transmissão e no benefício à população, inclusive em mulheres não vacinadas 3,5 Pesquisa de estratégias alternativas Pesquisa de estratégias alternativas Incorporação a programas de triagem 1,2 Incorporação a programas de triagem 1,2 População População –De alto risco ou mais ampla 3,4 –Mulheres ou ambos os sexos? 3 –Cobertura necessária para controlar a disseminação da infecção 5 1. Kulasingam SL, Myers ER. JAMA 2003;290:781– Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. Epidemiology 2002;13:631– Sanders GD, Taira AV. Emerging Infect Dis 2003;9:37– Garnett GP. J Infect Dis 2005;191(suppl 1):S97–S106.

153 Os Mais Importantes Achados de Pesquisa Obtidos a partir de Modelos até o Momento Benefícios da Vacinação Benefícios da Vacinação Reduziu a incidência do câncer, mesmo em um cenário de manutenção da triagem 1 Reduziu a incidência do câncer, mesmo em um cenário de manutenção da triagem 1 Evitou novas triagens e tratamentos de lesões desnecessários 1 Evitou novas triagens e tratamentos de lesões desnecessários 1 É preciso pesquisar o impacto da doença causada pelos vírus HPV-6 e 11 2 É preciso pesquisar o impacto da doença causada pelos vírus HPV-6 e 11 2 O impacto da vacina depende de: O impacto da vacina depende de: Eficácia 3 Eficácia 3 Sinergia entre os tipos de HPV 4 Sinergia entre os tipos de HPV 4 Cobertura da população: vacinação seletiva improvável de funcionar 2 Cobertura da população: vacinação seletiva improvável de funcionar 2 Duração da proteção versus duração do risco 1,3 Duração da proteção versus duração do risco 1,3 Taxas de transmissão 2,4 Taxas de transmissão 2,4 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. Epidemiology 2002;13:631– Kulasingam SL, Myers ER. JAMA 2003;290:781– Elbasha EH, Galvani AP. Mathamatical Biosci 2005;197:

154 Impacto da Vacinação e da Triagem no Câncer do Colo de Útero: Modelos da História Natural Modelos de Markov de câncer do colo do útero 1,2 Modelos de Markov de câncer do colo do útero 1,2 Descreve a história natural da doença, fixando probabilidades para ir de um estágio da doença para outro Descreve a história natural da doença, fixando probabilidades para ir de um estágio da doença para outro Incorpora recorrência e algoritmos de tratamento em intervalos repetidos Incorpora recorrência e algoritmos de tratamento em intervalos repetidos Avaliação do impacto da vacina + triagem nos indivíduos vacinados 1,2 Avaliação do impacto da vacina + triagem nos indivíduos vacinados 1,2 Adaptado de Goldie et al. NIC= neoplasia intra-epitelial cervical. 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Kulasingam SL, Myers ER. JAMA 2003;290:781–789. Normal HPVNIC 1NIC 2,3 Câncer invasivo

155 + Modelo matemático para a simulação da história natural da infecção pelo HPV em uma coorte de mulheres com 15 a 85 anos de idade. 1. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB. Am J Epidemiol 2000;151:1158–1171. O Efeito da Mudança na Incidência do HPV na Incidência do Câncer: o Modelo de Duke 1+

156 Impacto da Vacinação e da Triagem no Câncer do Colo do Útero: Transmissão 1. Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. Epidemiology 2002;13:631– Prendiville W, Davies P, eds. London, UK. Taylor & Francis; Modelos de transmissão dinâmicos 1,2 Modelos de transmissão dinâmicos 1,2 Descrevem a transmissão do vírus em uma população Descrevem a transmissão do vírus em uma população Podem ser estendidos para incorporar os efeitos da infecção e da história natural da doença Podem ser estendidos para incorporar os efeitos da infecção e da história natural da doença Avaliação do impacto da vacina + triagem na população como um todo 1,2 Avaliação do impacto da vacina + triagem na população como um todo 1,2 –Indivíduos vacinados e seus contatos –Prevalência global a longo prazo –Cobertura da vacina variável entre os diferentes grupos etários e entre sexo

157 Os Mais Importantes Achados de Pesquisa Obtidos a partir de Modelos até o Momento Benefícios da Vacinação Benefícios da Vacinação Reduziu a incidência do câncer, mesmo em um cenário de manutenção da triagem 1 Reduziu a incidência do câncer, mesmo em um cenário de manutenção da triagem 1 Evitou novas triagens e tratamentos de lesões desnecessários 1 Evitou novas triagens e tratamentos de lesões desnecessários 1 É preciso investigar o impacto da doença causada pelos vírus HPV-6 e 11 2 É preciso investigar o impacto da doença causada pelos vírus HPV-6 e 11 2 O impacto da vacina depende de: O impacto da vacina depende de: eficácia 3 eficácia 3 sinergia entre os tipos de HPV 4 sinergia entre os tipos de HPV 4 cobertura da população: vacinação seletiva improvável de funcionar 2 cobertura da população: vacinação seletiva improvável de funcionar 2 duração da proteção versus duração do risco 1,3 duração da proteção versus duração do risco 1,3 taxas de transmissão 2,4 taxas de transmissão 2,4 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. Epidemiology 2002;13:631– Kulasingam SL, Myers ER. JAMA 2003;290:781– Elbasha EH, Galvani AP. Mathamatical Biosci 2005;197:

158 Implementação de Programas de Vacinação: Fatores Importantes para o Sucesso Definição da população a ser incluída na vacinação de rotina Definição da população a ser incluída na vacinação de rotina Complemento à triagem Complemento à triagem Lições aprendidas com modelos de trabalho em progresso Lições aprendidas com modelos de trabalho em progresso Aceitação dos pacientes e cobertura esperada Aceitação dos pacientes e cobertura esperada

159 O Ponto de Vista da Paciente: A Aceitação da Vacina Contra o HPV Em uma pesquisa com mulheres islandesas com 18 a 23 anos de idade, 60% demonstraram interesse em participar de um teste de vacinação contra o HPV 1+ Em uma pesquisa com mulheres islandesas com 18 a 23 anos de idade, 60% demonstraram interesse em participar de um teste de vacinação contra o HPV 1+ Em uma pesquisa com estudantes universitárias americanas, 74% afirmaram ser a favor da vacinação contra o HPV 2++ Em uma pesquisa com estudantes universitárias americanas, 74% afirmaram ser a favor da vacinação contra o HPV 2++ Em outra pesquisa americana com mulheres de 14 a 18 anos de idade e de 20 a 50 anos de idade, os critérios mais importantes para a aceitação da vacina foram eficácia, recomendação médica e custo 3+++ Em outra pesquisa americana com mulheres de 14 a 18 anos de idade e de 20 a 50 anos de idade, os critérios mais importantes para a aceitação da vacina foram eficácia, recomendação médica e custo Pesquisa com 300 mulheres. ++ Pesquisa com 256 universitárias. +++ Pesquisa com 40 mulheres americanas (n= 20, idade: 14-18; n= 20, idade: 20-50). 1. Gudmundsdóttir T, Tryggvadóttir L, Allende M, Mast TC, Briem H, Sigurdsson K. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:345– Boehner CW, Howe SR, Bernstein DI, Rosenthal SL. Sex Transm Dis 2003;30:774– Zimet GD, Mays RM, Winston Y, Kee R, Dickes J, Su L. J Womens Health Gend Based Med 2000;9:47–50.

160 O Ponto de Vista da Paciente: A Aceitação da Vacina Contra o HPV Em uma pesquisa com 278 participantes, o desejo dos pais de vacinar seus filhos adolescentes contra doenças sexualmente transmissíveis depende mais da gravidade da doença e da eficácia da vacina do que da transmissibilidade da doença 1 Em uma pesquisa com 278 participantes, o desejo dos pais de vacinar seus filhos adolescentes contra doenças sexualmente transmissíveis depende mais da gravidade da doença e da eficácia da vacina do que da transmissibilidade da doença 1 1. Zimet GD, Mays RM, Sturm LA, Ravert AA, Perkins SM, Juliar BE. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:132–137.

161 Conclusão Se o objetivo da vacina contra o HPV é alcançar a cobertura necessária para reduzir substancialmente a incidência de câncer do colo do útero, lesões do colo do útero relacionadas ao HPV e verrugas genitais, há ainda diversas questões relacionadas à implementação que precisam ser respondidas Se o objetivo da vacina contra o HPV é alcançar a cobertura necessária para reduzir substancialmente a incidência de câncer do colo do útero, lesões do colo do útero relacionadas ao HPV e verrugas genitais, há ainda diversas questões relacionadas à implementação que precisam ser respondidas Acesso à população adolescente Acesso à população adolescente Avaliação dos benefícios da vacinação de mulheres adultas Avaliação dos benefícios da vacinação de mulheres adultas Avaliação da estratégia de vacinação de ambos os sexos Avaliação da estratégia de vacinação de ambos os sexos Identificação da melhor estratégia para alcançar obter sinergia com a triagem Identificação da melhor estratégia para alcançar obter sinergia com a triagem Impacto global da vacina no custo da doença Impacto global da vacina no custo da doença Comunicação pública para otimização da aceitação da vacina Comunicação pública para otimização da aceitação da vacina Direitos autorais © 2005 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

162 Desfecho Casos no grupo vacina (N=568) Casos no Grupo Placebo (N=580) (N=580) HPV- 6/11/16/18- CIN ou AIS 9494 Desfecho Casos no grupo vacina (N=1242) Casos no Grupo Placebo (N=1283) (N=1283) HPV- 6/11/16/18- CIN ou AIS 05 Desfecho Casos no grupo vacina (N=8,625) Casos no Grupo Placebo (N=8,673) HPV- 6/11/16/18- CIN ou AIS 9143 Desfecho Casos no grupo vacina (N=797) Casos no Grupo Placebo (N=768) (N=768) HPV- 6/11/16/18- CIN ou AIS 7091 Impacto da Vacina Quadrivalente na Redução da incidência de NIC 1 Baseado no Status do HPV no Dia 1; Análise combinada Soronegativo/PCR- negativo 1. Dados de arquivo, MSD. Soronegativo/PCR- positivo Soropositivo/PCR- negativo Soropositivo/PCR- positivo As Tabelas refletem os casos de CIN causados pelos tipos de HPV para os quais os indivíduos eram positivos no dia 1

163 Impacto na População Geral: Redução de NIC 2/3 ou AIS relacionados ao HPV-16 ou 18 avaliados entre 2 a 4 anos 1 População MITT-3 Incidência Cumulativa (%) de NIC 2/3 ou AIS relacionadas aos HPV-6, 11, 16 ou 18 Em cada triagem, o impacto da vacina se torna mais nítido Tempo desde o mês 1(meses) Altas taxas de prevalência no início 39% Placebo e 95% IC Vacina quadrivalente e 95% IC 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil.

164 Impacto na População Geral: Redução de NIV, NIVa, ou Verrugas Genitais Relacionados ao HPV-6/11/16/18 Avaliados entre 2 a 4 anos 1 Incidência Cumulativa (%) de NIV, NIVa, ou verrugas genitais 2/3 ou AIS relacionadas aos HPV-6, 11, 16 ou 18 Doença prevalente no início % Placebo e 95% IC Vacina quadrivalente e 95% IC 1. Dados de arquivo, MSD. População MITT-3 Em cada triagem, o impacto da vacina se torna mais nítido Tempo desde o mês 1(meses)

165 Eficácia da Vacina - Por-Protocolo 1. Villa LL et al. Lancet Oncology. 2005;6: Harper DM for the FUTURE I Study Group. Oral presentation: Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; San Francisco, CA. December 16-19, Koutsky L for the FUTURE II Study Group. Oral presentation at: Infectious Disease Society of America Annual Meeting; San Francisco, CA. October 6-9, Desfecho Primário N Eficácia (IC) Casos Doença ou infecção relacionada aos tipos de HPV-6/11/16/ % (71-97) 4 vacina/36 placebo NIC 1-3 ou AIS relacionados aos HPV-6/11/16/18 5, % (87-100) 37 (placebo) NIV 1-3, NIVa 1-3 e verrugas genitais por HPV-6/11/16/18 5, % (88-100) 40 (placebo) NIC 2/3 ou AIS relacionados aos HPV-16/18 12, % (76-100) 21 (placebo)

166 Status Composto de HPV por PCR e Sorologia na inclusão Positivo para HPV- 6, 11, 16 ou 18 VacinaPlacebo (N= 9,087) (%)(%) Sorologia PCR Sorologia ou PCR N= Número de indivíduos distribuídos de maneira randômica

167 Populações da Análise de Segurança Todos os indivíduos em todos os estudos (N= ) Vacina Monovalente HPV ou Placebo (N = 3.464) Vacina Quadrivalente com doses mais elevadas de VLP ou Alumínio (N= 552) Vacina Quadrivalente com doses mais baixas de VLP ou Alumínio (N= 1.524) Eventos Adversos Graves Gravidezes Intercorrências Médicas População de Segurança Vacina ou Placebo (N= ) População de Segurança detalhada (N = 10,224) Vaccination Report Card (VRC) (EAs não graves) Protocolo 015 Sites selecionados (N= ) Reporte espontâneo (EAs não graves)

168 Sumário dos EAs Graves, Óbitos e Descontinuações de Tratamento População da Análise de Segurança Intervalo de1 a 15 dias de Qualquer Dose Indivíduos em follow-up Número de indivíduos com EAs graves com EAs graves VR 1 que foram a óbito 2 Descontinuações p/ EA Descontinuações p/ EAS Descontinuações por EA VR + Resultados n (0,5) (0,0) (0,1) (0,0) (%) n (0,4) (0,0) (0,1) (0,0) (%) Vacina (N= ) Placebo (N=9.686) + relacionado a vacina 1 Um indivíduo que recebeu a vacina relatou um EA grave relacionado à vacina após o dia 15 de uma dose. 2 Sete indivíduos que receberam a vacina e 6 que receberam placebo morreram em prazo superior a 15 dias após qualquer dose.

169 Sumário Geral dos EAs População da Análise de Segurança Intervalo de 1 a 15 dias de Qualquer Dose Indivíduos em acompanhamento Número de indivíduos c/ 1 ou + EAs EAs no local da injeção EAs sistêmicos c/ EAs graves c/ EAs graves VR que foram a óbito Descontinuação p/ EA Descontinuação p/ EAS Descontinuação p/ EAS VR Resultado n (89,9) (83,0) (59,2) (0,6) (0,0) (0,2) (0,0) (%) , n (85,5) (73,4) (60,4) (0,7) (0,0) (0,2) (0,1) (0,0) (%) Vacina (N= 6.160) Placebo (N= 4.064)

170 Temperaturas Máximas População Detalhada de Segurança Intervalo de 1 a 15 dias de Qualquer Dose Indivíduos c/ follow up Indivíduos c/ Febre (37,8 C) 37,8 C e <38,9 C 38,9 C e <39,9 C 39,9 C Resultado ,4% 9,9% 1,3% 0,2% ,6% 8,6% 0,9% 0,2% Vacina (N= 6.160) Placebo (N= 4.064) Todas as temperaturas foram orais ou equivalentes

171 Conclusões de Segurança A vacina foi geralmente bem tolerada em indivíduos de 9 a 26 anos de idade A vacina foi geralmente bem tolerada em indivíduos de 9 a 26 anos de idade A vacina foi associada a: A vacina foi associada a: aumento dos EAs no local da injeção em comparação ao placebo aumento dos EAs no local da injeção em comparação ao placebo maior incidência de febre baixa em comparação ao placebo maior incidência de febre baixa em comparação ao placebo Indivíduos entre 9 e 26 anos de idade, raramente descontinuaram a vacinação em razão de EAs Indivíduos entre 9 e 26 anos de idade, raramente descontinuaram a vacinação em razão de EAs A vacina foi geralmente bem tolerada em indivíduos de 9 a 26 anos de idade, em indivíduos que eram positivos para 1 tipos de HPV presentes na vacina A vacina foi geralmente bem tolerada em indivíduos de 9 a 26 anos de idade, em indivíduos que eram positivos para 1 tipos de HPV presentes na vacina As gravidezes que ocorreram inadvertidamente durante a vacinação tiveram evolução semelhante no grupo vacina e placebo As gravidezes que ocorreram inadvertidamente durante a vacinação tiveram evolução semelhante no grupo vacina e placebo O monitoramento de farmacovigilância continuará após o lançamento comercial O monitoramento de farmacovigilância continuará após o lançamento comercial


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