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Antivirais.

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Apresentação em tema: "Antivirais."— Transcrição da apresentação:

1 Antivirais

2 Vírus Parasitas intracelulares obrigatórios
Material Genético – DNA ou RNA Capsídio – envoltório protéico do vírus. Protege o ácido nucléico e tem a capacidade de combinar-se quimicamente com substâncias na superfície da célula. Vírion Especificidade viral Não possuem parede celular nem sistemas enzimáticos

3 Classificação dos Vírus
DNA vírus: Herpes vírus (varicela, herpes) Adenovírus (dor de garganta, conjuntivite) Poxvírus (varíola) Papilomavírus (HPV) Vírus da hepatite B Bacteriófagos RNA vírus: Retrovírus (HIV, SIV, HTLV I e II) Ortomixovírus ( Influenza) Vírus da hepatite A, C e D Vírus da febre hemorrágica (dengue, hantavírus, Ebola) Vírus da raiva

4 Replicação de Vírus DNA
Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

5 Replicação de Retrovírus - RNA

6 ANTIVIRAIS Amplo espectro Inibição completa da replicação viral
CARACTERÍSTICAS DESEJADAS: Amplo espectro Inibição completa da replicação viral Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro Toxicidade mínima Atividade frente a mutantes resistentes

7 Atuação dos agentes antivirais:
Inibição da fixação, penetração e liberação do material genético viral. Inibição da síntese de ácidos nucléicos Inibição da tradução do RNAm viral Inibição da transcriptase reversa Inibição das proteases

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9 H1N1 De Clercq Nature Reviews Drug Discovery 5, 1015–1025 (December 2006) | doi: /nrd2175

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11 Amantadina / Rimantadina 1966 / 1995
Influenza e Hepatite C crônica baixas [ ] inibe adsorção e maturação viral (inibe a ligação da hemaglutinina (HA) viral ao ácido siálico da membrana celular) altas [ ] liga a proteína M2, bloq transferência de prótons e inibe a  pH endossomal necessária ao desnudamento e ou maturação viral

12 Inibidores de Neuraminidase
inibe adsorção e maturação viral (inibe a ligação da hemaglutinina (HA) viral ao ácido siálico da membrana celular)

13 Interferons Fator antiviral natural.
Glicoproteínas produzidas por células de mamíferos ou em bactérias por técnicas de recombinação genética. Tipos: ,  e  - apenas o  é utilizado em infecções virais. Liga em receptores de superfície em células infectadas – inibe transcrição e tradução de RNAm viral, inibe o processamento das proteínas e a maturação viral. Eficazes em infecções por vírus da Hepatite B, hepatite C, papilomavírus, herpes e câncer (sarcoma de Kaposi). Imunomoduladores e antiproliferativos. RAM  febre, cansaço, cefaléia, mialgia, DMO, exantema, alopécia, alterações cardiovasculares e tireoidites

14 Interferon alfa peguilado
Inibe a penetração, desnudamento, síntese do RNAm, tradução e liberação. Interferon alfa peguilado Polietilenoglicol (PEG) ligado ao IFN. Lentifica a absorção. Aumenta a meia – vida. Reduz o clearance. Doses menos frequentes (1x por semana). Alto custo. Imunomoduladores e antiproliferativos.

15 Fármacos que atuam na replicação do DNA / RNA viral

16 Estrutura dos ácidos nucléicos

17 Nucleosídeos de DNA Nucleosídeos de RNA

18 Fármacos inibidores da DNA polimerase
Uridinas – análogos da timidina, inibem vírus DNA (herpes vírus, poxvírus e citomegalovírus (CMV)

19 Fármacos inibidores da DNA polimerase
Aciclovir (1982) - Derivado da guanosina, alta especificidade herpes vírus (herpes labial, varicela, herpes zoster) Uso clínico: Profilaticamente pacientes tratados com imunosupressores / radioterapia – sujeitos a infecção por herpes vírus devido a reativação vírus latente Profilaticamente indivíduos recidivas frequentes vírus herpes simples

20 Aciclovir

21 Análogos do Aciclovir Éster L-Valil do aciclovir
Pró-fármaco do aciclovir Eficácia semelhante Efeitos indesejáveis mínimos: náusea, diarréia, cefaléia mais tóxico mais ativo frente a CMV, EB, mutantes resit. a aciclovir Imunodeprimidos Tempo de ação mais prolongado Depressão de medula óssea e potencial carcinogênico

22 Análogos do Aciclovir Pró-droga éster diacetil 6-desoxipenciclovir
Rapidamente convertido em penciclovir Uso clínico: HSV 1 e 2; VZV Penciclovir maior t1/2 e 100X menos potente Metabólito ativo do fanciclovir Uso tópico na herpes labial recorrente

23 Cidofovir Análogo da citosina Inibe a DNA polimerase Nefrotóxico
Uso clínico: HSV 1 e 2, HPV e poxvírus (tópico) Retinite por CMV em soropositivos (IV)

24 Ribavirina Inibe a replicação de vírus RNA e DNA.
Uso clínico: Influenza, Hepatite A, B e C e Herpes. Mecanismo de ação – altera os reservatórios de nucleotídios virais e interfere com a síntese de RNAm. Teratogênica e embriotóxica em animais. Neutropenia e anemia.

25 se liga ao sítio de ligação do pirofosfato das RNA/DNA polimerases
Foscarnet análogo do pirofosfato  desenvolvido 70 - não necessita ser fosforilado se liga ao sítio de ligação do pirofosfato das RNA/DNA polimerases Uso clínico: Herpes vírus, CMV e o HIV. Nefrotóxico. Venda restrita hospitalar.

26 Fármacos Anti-retrovirais

27 Mais de 30 milhões de pessoas infectadas.
AIDS Mais de 30 milhões de pessoas infectadas.

28 HIV HIV-1 / HIV-2 Mecanismo de infecção Mutações Janela imunológica

29 Terapia Anti-HIV Coquetel 3 ou mais fármacos (HAART)
Brasil – atualmente 17 fármacos a disposição, sendo 09 de produção nacional Eficácia (80-85%) Contras: Resistência ao(s) fármaco(s) Vários comprimidos por dia Reações adversas significativas Frequente abandono do esquema posológico (ADESÃO)

30 1ª fase: fármacos específicos
(NUCLEOTÍDICO) Tenofovir diisopropil- TDF 2ª fase: infecções oportunistas

31 Zidovudina (AZT) Primeiro agente antiretroviral efetivo (1987).
Análogo da timidina Potente contra HIV-1 e HIV-2, EB vírus Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo 3’-OH Causa anemia macrocítica, neutropenia, granulocitopenia

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33 Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
Zidovudina Azidotimidina Zalcitabina didesoxiCitidina Didanosina didesoxInosina pirimidinas purina

34 Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
Zidovudina (AZT) – timidina Estavudina (d4T) – timidina Abacavir (ABC) - guanosina Lamivudina (3TC) - citosina Zalcitabina (ddC) - citosina Didanosina (ddI) - adenosina (NUCLEOTÍDICO) Tenofovir diisopropil- TDF - guanosina Lamivudina e zalcitabina – hepatite B

35 Inibidores da Transcriptase Reversa NUCLEOSÍDICOS / NUCLEOTÍDICO
EFEITOS ADVERSOS Sintomas leves* Neuropatia Pancreatite Acidose lática Síndome de hipersensibilidade Flatulência Zidovudina x Didanosina Estavudina Zalcitabina Lamivudina Abacavir Tenofovir * Neutropenia, cansaço, mal-estar, mialgia, náuseas, anorexia, dor-de-cabeça e insônia.

36 Próximo antiviral que foi desenvolvido ??????????

37 Ligação direta à enzima
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa Ligação direta à enzima ALTERAÇÃO CONFORMACIONAL Resistência cruzada. Atuam só no HIV-I.

38 Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
Nevirapina (NVP) infecções por HIV resistente a AZT Uso em combinação com AZT e DDI Aumento nas células CD4 Efavirenz (EFZ) Uso em combinação com indinavir Delavirdina Uso combinado com inibidores nucleosídicos da TR está em estudo clínico fases II e III Efavirenz quebra de patente em 2007

39 Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
Aspectos farmacocinéticos INDUTOR CYP3A4 INIBIDOR INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

40 Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa
Efeitos adversos: Sintomas neurológicos Síndrome de Stevens-Johnson Teratogenicidade alergia com eritema, lesão da conjuntiva e mucosa bucal e necrólise epidérmica

41 Inibidores de Protease

42 Proteases aspárticas Alta especificidade pelo HIV

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44 Inibidores da Protease
Efeitos adversos: Distúrbios gastrintestinais Intolerância a glicose Resistência a insulina Lipodistrofia hi

45 Dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo
Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004). Grupo farmacológico 1.ª escolha 2.ª escolha Dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo Zidovudina+ Lamivudina Estavudina+ Inibidor de transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo Efavirenz Nevirapina Inibidores de Protease Lopinavir + Ritonavir Nelfinavir ou Saquinavir Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões CIF/CCS

46 Enfuvirtida (subcutâneo)
INIBIDORES DE FUSÃO Enfuvirtida (subcutâneo) Ativo contra HIV-1 Mecanismo de ação: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as mudanças conformacionais necessárias para a fusão entre as membranas celular e viral

47 Novas perspectivas Inibidores de integrase Raltegravir (MK 0518)
Souza e Almeida Quim. Nova, Vol. 26, No. 3, , 2003

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49 Cunico et al., Quím. Nova vol.31 no.8 São Paulo  2008

50 Novas pesquisas Vencer resistência viral Favorecer melhor adesão ao tratamento Doença letal doença controlável

51 OBRIGADA 


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