4. Pâncreas Endócrino.

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1 4. Pâncreas Endócrino

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3 Corte histológico do pâncreas
Ilhotas de langerhans células acinares ilhotas Corte histológico do pâncreas

4 Cada ilhota contém, em média, 2.500 células.
Ilhota pancreática Há aproximadamente 1 milhão de ilhotas, elas constituem 1 a 1,5% da massa pancreática. Cada ilhota contém, em média, células.

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6 Estrutura do receptor para a insulina
4.1. Hormônio Insulina Ativação do receptor das células –alvo pela insulina. Estrutura do receptor para a insulina Extracelular Citoplasma

7 Receptor para a insulina

8                                                                            

9 Mecanismo de ação da insulina
A insulina se liga à subunidade  do receptor tetramérico para a insulina, produzindo alteração de sua conformação. Esta alteração ativa a tirosina cinase na subunidade , que fosforila a si mesma, em presença de ATP. Ou seja, a subunidade  se autofosforila. A tirisina cinase ativada fosforila várias outras proteínas ou enzimas que participam das ações fisiológicas da insulina, incluino proteínas cinases, fosfatases, fosfolipases da membrana e proteínas G. Essa fosforilação ativa ou inibe essas proteínas, para produzir as diversas ações metabólicas da insulina. O complexo insulina-receptor é internalizado por endocitose. A insulina é degradada por proteases intracelulares. O receptor é degradado por proteases, ou é

10 armazenado ou reciclado para a membrana celular, para ser usado novamente. A insulina regula para baixo (down-regulation) seus receptores, por diminuir a velocidade de sua síntese ou por aumentar a intensidade de sua degradação. A regulação para baixo do receptor para a insulina é, em parte, responsável pela menor sensibilidade à insulina dos tecidos-alvo, na obesidade. Além destas ações, a sinalização intracelular pela insulina, também estimula ou inibe a expressão gênica, de modo semelhante aos das somatomedinas (IGF-I e IGF-II). É possível que o hormônio internalizado também tenha ações diretas no núcleo, controlando a expressão gênica. Meia-vida da insulina é de aproximadamente 6 min.

11 4.1.2. Ações da insulina Sobre o metabolismo dos carboidratos
Sobre o metabolismo dos lipídeos Sobre o metabolismo das proteínas

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13 Ação da insulina promove o deslocamento de GLUT4 do citoplasma para a membrana. Este efeito ocorre nos tecidos insulino-dependente (tecidos adiposo e muscular).

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15 Transporte de glicose

16                                                                                                                                                                                                                Músculo ou adipócito

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22 Transportadores de glicose Afinidade pela Glicose
Nome Locais de expressão Afinidade pela Glicose GLUT 1 Rede vascular cerebral, hemácias e todos os tecidos Alta (Km=1mmol/l) GLUT 2 Fígado, células , rim e intestino. Baixa (km= 15 – 20 mmol/l) GLUT 3 Neurônios cerebrais e em todos os tecidos GLUT 4 Músculo e adipócitos Média (Km=2,25 - 5mmol/l) GLUT 5 Jejuno e fígado Média (Km=6mmol/l)

23 Tecido insulino-dependente

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25 Feedback negativo simples
Regulação da secreção de insulina Feedback negativo simples

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28 Concentração de insulina no plasma (uU/mL)
A secreção de insulina aumenta de forma proporcional à glicemia: Glicemia (mg/mL) Concentração de insulina no plasma (uU/mL) 80 à 100 (jejum) 10 (nível basal) 120 à 160 (estado alimentado) 5 à 10 vezes acima do basal Acima de 250 15 à 24 vezes acima do basal.

29 4.1.4. Mecanismo de secreção de insulina, pelas células beta, estimulada pela glicose.

30 Mecanismo de secreção de insulina pela célula beta panceática.

31 Canais de K+ ATP-dependente glicose
GLUT2 glicose Canal de Ca++ voltagem dependente Insulina secretada Vesículas com insulina

32 A insulina exibe uma resposta bifásica a um estímulo contínuo de glicose. Dentro de alguns segundos após a exposição à glicose, há pulso imediato de liberação de insulina, que atinge seu pico em 1 minuto e, depois, volta em direção á linha de base. Após 10 minutos de estimulação contínua, começa uma segunda fase de secreção com subida mais lenta da insulina a um segundo patamar, mais duradouro. Foram sugeridas explicações para a resposta bifásica: (1) existem compartimentos lábeis e estáveis de armazenamento que contém grânulos com diferentes sensibilidade à glicose; (2) a primeira fase representa a secreção de insulina previamente armazenada no citoplasma e a segunda fase representa a insulina recentemente sintetizada e resulta da estimulação do processo de síntese pela glicose.

33 Secreção bifásica da insulina

34 Fatores que afetam a secreção de insulina
Estimuladores da secreção Amplificadores da secreção de insulina induzida por glicose Inibidores da secreção glicemia; aa (arginina e leucina); AGL; estimulação parassimpática (ach); sulfoniluréias Glucagon; GH; cortisol; peptídeo inibidor gástrico; CCK; secretina Glicemia; Estimulação simpática via receptor 2 adrenérgico; somatostatina.

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36 Diabetes Mellitus Tipo I ou Diabetes Mellitus insulino – dependente (DMID).
5 á 10% dos casos de diabetes. Normalmente desenvolve-se na infância ou adolescência (diabetes juvenil). As células beta estão lesadas e não secretam o hormônio insulina, portanto faz-se terapia hormonal diariamente. Desenvolvimento abrupto. Causas: autoimunidade / genético; virus.

37 4.1.5. Fisiopatologia da insulina
Tipos de Diabetes Diabetes Mellitus Tipo II ou Diabetes Mellitus insulino – independente (DMII). Diabetes Mellitus Tipo I ou Diabetes Mellitus insulino – dependente (DMID).

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39 Incidência do diabetes tipo 1 e tipo 2

40 Acredita-se que o DMID resulte de processo infeccioso ou tóxico dirigido às células  em pessoas geneticamente pedispostas cujo sistema imune destrói as células , enquanto ataca o agente invasivo (autoimunidade). O sistema imune erroniamente atinge as proteínas das células  que compartilham homologia com alguns peptídeos virais. Fatores associados à resposta autoimune: - Vírus (caxumba, rubéola e coxsackie); agentes químicos tóxicos, como vácor (um veneno para rato-nitrofeniluréia), e outras citotoxinas destrutivas como o cianeto de hidrogênio da tapioca estragada ou raiz da mandioca.

41 Manifestações agudas do DMID (Tipo I)
Hiperglicemia Aumento do débito urinário (poliúria) Perda de glicose na urina (glicosúria) Aumento da ingestão de água (Polidipsia) Polifagia (aumento da ingestão alimentar) Perda de peso corporal Cansaço constante Visão turva

42 Aumento da degradação do tecido adiposo (lipólise)
Aumento da degradação das proteínas do tecido muscular (proteólise). Hipercalemia (elevação da concentração de K+ no LEC). Desidratação intracelular e extracelular.

43 Glicemia no diabetes (acima de 180mg/dL) Glicemia normal (100mg/dL)
Porque ocorre poliúria e polidipsia? Glicemia no diabetes (acima de 180mg/dL) Glicemia normal (100mg/dL)

44 Diabete Tipo I Metabolismo da glicose Metabolismo dos lipídeos
Metabolismo das proteínas Captação de glicose pelos tecidos-alvo. Oxidação da glicose. Lipólise [ácidos graxos] no sangue. Oxidação dos ácidos graxos. Formação de corpos cetônicos. Proteólise [aa] no sangue. Hiperglicemia Perda de massa magra Perda de massa gorda Cetose Glicosúria, poliúria, desidratação intracelular e extracelular, aumento da ingestão de água (polidpisia).

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46 Diabetes Mellitus Tipo II ou Diabetes Mellitus insulino – independente (DMII).
Causado pela diminuição da sensibilidade dos tecidos- alvo (tecidos muscular e adiposo) à ação da insulina (resistência á insulina). Mais comum que o DMID (Tipo I), responsável poe cerca de 80 à 90% dos casos de diabetes. Inicia-se após os 40 anos de idade. Desenvolve-se de maneira gradual. Está associado com aumento da concentração de insulina no plasma (hiperinsulinemia).

47 85% dos diabéticos tipo II são obesos, possuindo uma insensibilidade endógena à insulina positivamente correlacionada à presença de uma distribuição abdominal de gordura que produz uma razão cintura-quadril anormalmente alta. Localização da gordura na parte superior do corpo (abdome, tórax, face e pescoço). Estudos tem mostrado que uma obesidade visceral relaciona-se com resistência à insulina, enquanto a gordura nos tecidos subcutâneos do abdome tem pequena ou nenhuma associação com insensibilidade à insulina. Alguns autores consideram que o Diabetes tipo II é consequência da denominada Síndrome X - caracterizada pela resistência à insulina, obesidade, hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia e hipertensão. Eles consideram que o comprometimento da ação da insulina predispõe à hiperglicemia, que, por sua vez, induz à hiperinsulinemia, pela qual, sendo de magnitude insuficiente para corrigir a hiperglicemia, surgirá o diabete tipo II.

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50 O excesso de hormônio cortisol é considerado o fator mais importante no desencadeamento da síndrome X. Grande número de hormônios, direta ou indiretamente produzem hiperplasia das células  e levam a um aumento crônico da secreção de insulina. A lista inclui, além do cortisol, o GH, estrogênio, lactogênio placentário humano e os hormônios da tireóide. Esses hormônios aumentam a secreção de insulina, sobretudo por antagonizarem sua ação e aumentarem sua necessidade pelos tecidos periféricos. O hiperinsulinismo consequente pode aumentar ainda mais a resistência periférica à insulina pela regulação decrescente dos receptores da insulina. Há também uma regulação decrescente dos GLUT4.

51 Biology of Insulin Response

52 Resistência à insulina e suas causas

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54 Associação entre o obesidade e o desenvolvimento do diabetes

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57 Teste de tolerância oral a glicose em pré-diabéticos e diabéticos Tipo II.

58 4.2. Hormônio Glucagon Ações do glucagon: Sobre o metabolismo dos carboidratos Sobre o metabolismo dos lipídeos Sobre o metabolismo das proteínas

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61 Catabolismo durante o jejum

62 4.2.2. Regulação da secreção de glucagon

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65 5. Resumo da regulação da glicemia
Durante os estados alimentado e de jejum o mecanismo de feedback para secreção se insulina e glucagon mantém a glicemia controlada entre 80 à 100mg/dL.

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68 Metabolism

69 Secreção de catecolaminas pelas medulas adrenais,
Durante o estado de hipoglicemia (stress), além da secreção de glucagon, ocorre a estimulação de glicoreceptoes hipotalâmicos que determinam: Secreção de catecolaminas pelas medulas adrenais, Secreção de cortisol pelo córtex adrenal, Secreção de GH. Todos esses hormônios promovem efeitos metabólicos que elevam e restabelecem a glicemia. Durante outras situações de stress, por exemplo, durante atividade física, esses hormônios têm suas secreções estimuladas, uma vez que, o exercício aumenta o consumo de glicose e ácidos graxos.

70 RESTABELECENDO A GLICEMIA
HIPOGLICEMIA GLICOCEPTORES (HIPOTÁLAMO) ATIVAÇÃO DO SNS HIPÓFISE INIBIÇÃO DO SNP ACTH SECREÇÃO DE GH ATIVAÇÃO DAS MEDULAS SUPRA-RENAIS Supara-renal PÂNCREAS Cortisol SECREÇÃO DE CATECOLAMINAS Diminuem a captação de glicose pelos tecidos adiposo e muscular; Diminuem a utilização intracelular de glicose (-glicólise), com exceção dos neurônios; Estimulam a lipólise e desviam o metabolismo periférico para a utilização de ácidos graxos como fonte de energia Estimulam a neoglicogênese e a glicogenólise hepática. GLUCAGON INSULINA RESTABELECENDO A GLICEMIA

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72

73 fígado

74 Elevam a glicemia

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