Dorothea D. Jenkins, Donald B. Wiest, Denise M. Mulvihill et al (USA) J Pediatr. 2016 Jan;168:67-76 Apresentação: Marlon S. Lopes; Matheus Roos Vale; Leonardo.

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1 Dorothea D. Jenkins, Donald B. Wiest, Denise M. Mulvihill et al (USA) J Pediatr. 2016 Jan;168:67-76 Apresentação: Marlon S. Lopes; Matheus Roos Vale; Leonardo W. Juliani Coordenação: Paulo R. Margotto Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília, Internato, 6ª Série Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF www.paulomargotto.com.brwww.paulomargotto.com.br – Brasília, 23/1/2016 Efeitos fetal e neonatal da N-acetilcisteína quando usada para neuroproteção na corioamnionite materna Fetal and Neonatal Effects of N-Acetylcysteine When Used for Neuroprotection in Maternal Chorioamnionitis

2 Consultem o artigo Integral! Fetal and Neonatal Effects of N-Acetylcysteine When Used for Neuroprotection in Maternal Chorioamnionitis. Fetal and Neonatal Effects of N-Acetylcysteine When Used for Neuroprotection in Maternal Chorioamnionitis. Jenkins DD, Wiest DB, Mulvihill DM, Hlavacek AM, Majstoravich SJ, Brown TR, Taylor JJ, Buckley JR, Turner RP, Rollins LG, Bentzley JP, Hope KE, Barbour AB, Lowe DW, Martin RH, Chang EY. J Pediatr. 2016 Jan;168:67-76

3 Introdução Infecção intrauterina é relacionada com lesão com lesão da substância branca e cinzenta de recém nascidos; É particularmente importante na patogênese da Leucomalácia Periventricular e Paralisia Cerebral; 1,2

4 Fisiopatologia 3,4 Patógeno via toll-like receptorCitocinas na placenta e líquido amnióticoInflamação do cordão e feto Citocinas + Resposta celular Produção de oxidantes – Resposta Inflamatória Fetal (RIF)

5 Fisiopatologia A RIF leva rapidamente à Neuroinflamação (1-4h em modelos animais);5 Resposta no SNC, predispondo a lesão por hipóxia isquêmica, mesmo quando a interrupção do fluxo sanguíneo sistêmico é,moderado durante o nascimento; 6,7,8,9 Diminui resistência ao trabalho de parto (bradicardia e desacelerações), que pode comprometer a perfusão cerebral, podendo piorar o dano cerebral.

6 N-Acetilcisteína (NAC) Desativa diretamente radicais livres de oxigênio Diminui estresse oxidativo e produção de citocinas no SNC (Ultrapassa a barreira hematoencefálica-BHE) Renova Glutationa – Antioxidante intracelularEm modelos animais a NAC: Neuroproteção se iniciado antenatal NAC possui bom uso por overdose paracetamol, mas em ovelhas com choque séptico tevê maior mortalidade com uso de NAC por hipoxemia

7 Desenho do Estudo Gestantes ≥ 24s + Dx há 4h de corioaminionite Grupo NAC (100mg/Kg/dose) Grupo Salina

8 Desenho do Estudo – Avaliação Efeitos do NAC em: Fluxo sanguíneo cerebral Oximetria Função Cardíaca Perfil de coagulação Pressão Arterial Citocinas séricas RM espectroscopia

9 Método Estudo prospectivo, duplo cego, com consentimento informado. Corioaminionite: Febre ≥ 38°C + BR ou 2 critérios: útero doloroso, leucocitose materna (> 15000), Taquicardia fetal (> 160 bpm) ou LA fétido. Exclusão materna do estudo: Uso de broncodilatador ou corticoide, asma, epilepsia, comorbidade grave, peso e diâmetro bi-parietal menor que percentil 10 para IG

10 Dose das Drogas/ Eventos adversos Mãe: NAC ou Salina (NAC: 100mg/Kg/dose) – aplicado IV durante 1h de 6/6h até parto; RN: Pré termo: 12,5mg/Kg/dose ; Termo: 25mg/Kg/dose – 6h após última dose materna de 12/12h até 5 doses. NAC é passada na placenta na proporção 1:1 EA esperados: NAC: reações histamínicas mediadas, sangramento, hipotensão, convulsão, aumento do TPA, broncoespasmo Infecção: hipotensão, hemorragia intraventricular, convulsão, CIVD, trombocitopenia, IRA, Hipertensão Pulmonar, falência de orgãos, enterocolite necrotizante, Leucomalácia e morte.

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12 Dose das Drogas/ Eventos adversos EAs potenciais esperados com o tratamento com NAC são: reações histaminérgicos ou broncoespasmo nas mães, maior PT, e menor pressão arterial média em mães e bebês. Complicações esperadas da corioamnionite são hipotensão: disfunção cardíaca, hemorragia intraventricular (HIV), convulsões, coagulação intravascular disseminada (CID, trombocitopenia, insuficiência renal, hipertensão pulmonar, insuficiência respiratória, insuficiência de múltiplos órgãos, enterocolite necrosante (ECN), leucomalácia periventricular (LPV) e morte nos bebês. 20

13 Avaliação das Variáveis Estudos de coagulação materna antes da infusão da droga e no parto; Dosada NAC sérica e citocinas no tempo: 0’ 5’ 15’ 30’ 1h 2h 3h 4h 6h até parto; Placentas e cordões umbilicais foram graduados para funisite e corioamnionite; 21 Avaliada sepse no recém-nascido (RN): hemograma, cultura, punção lombar;uso de antibiótico conforme protocolo; Estudada a coagulação do bebê a partir do sangue do cordão e com 48 hs de vida.

14 Avaliação das Variáveis Amostras sangüíneas seriadas para NAC e os níveis de citocinas foram retiradas do cordão,antes e durante 15 minutos e 8, 12, 36 e 48 horas após a primeira dose infantil de NAC / soro fisiológico; A punção lombar foi realizada para contagem de células, cultura e os níveis de citocinas antes de 12 horas de idade, se a criança era estável sem coagulopatia;. Replicar amostras de soro e no líquido cefalorraquidiano (LCR)foram preparadas para análise de citocina, como descrito anteriormente; 22 Eletroencefalogramas (EEG) foram feitos durante o primeira dose de NAC / salina; Ultrassom craniano foi realizado após a admissão e repetido com 48 ou 7 dias horas para a detecção de HIV ou outras anormalidades Ressonância magnética foi realizada na idade equivalente a termo Seguimento: Neonatal 12-24m / Pediátrico 3-4a

15 Avaliação das Variáveis Fluxo sanguíneo Doppler foi medido antes e após a administração da NAC, na artéria cerebral média umbilical e / ou fetal (ACM) antes do nascimento, quando possível, e pós-natal na artéria cerebral anterior (ACA), ACM e artéria basilar (BA) antes e depois da primeira dose (0-6 horas de vida e com 12, 24, 36 e 48 horas.

16 Avaliação das Variáveis Espectroscopia infravermelho na testa avaliou a oxigenação cerebral regional(RcSO 2 ) durante e após a administração da NAC / solução salina, em 0-6, 12, 24, 36 e 48 horas de vida. Ecocardiogramas foram realizados antes da primeira dose e com 12, 24 e 48 horas de vida. NAC As concentrações plasmáticas e farmacocinética foram determinados por cromatografia. 14,19 A administração da NAC á mãe passa rapidamente pela placenta e a farmacocinética da NAC é diferentes entre RN pré-termos e a termo. 19 ( Antenatal pharmacokinetics and placental transfer of N- acetylcysteine in chorioamnionitis forfetal neuroprotection. Antenatal pharmacokinetics and placental transfer of N- acetylcysteine in chorioamnionitis forfetal neuroprotection. Wiest DB, Chang E, Fanning D, Garner S, Cox T, Jenkins DD. J Pediatr. 2014 Oct;165(4):672-7). Artigo Integral!

17 Análise Estatística Kruskal-Wallis ou t teste para variáveis entre grupos; ANOVA ou Modelo misto linear generalizado para medidas repetidas; Correlação de Spearman ou de Pearson para concentração sérica da NAC; Significância se p < 0,05; Foi usada correção de Bonferroni.

18 Resultados Inscritos a partir de agosto de 2008 a janeiro de 2010: Vinte e duas mães (12 prematuros/10 a termo ) e 24 crianças, incluindo 2 conjuntos de gêmeos. Não houve diferenças significativas nos dados demográficos entre o grupo tratado com NAC e controles (Tabela 1)

19 Efeitos adversos - Materno / Fetal Não houve diferenças no efeito adverso materno entre o grupo tratado com NAC ou soro fisiológico. Um único efeito adverso materno foi relatado em uma mãe de controle (24 sem): hipotensão, anormalidade fetal cardíaca, líquido amniótico purulento e grave corioamnionite necrosante. Seu filho morreu na Sala de Parto com acidose mista grave.

20 Hemodinâmica Fetal Duas mães (uma mãe tratada com NAC e um controle) tinham traçados com desacelerações tardias e bradicardia fetal. Uma mãe tratada com NAC com 39,4 ° C teve um novo episódio de taquicardia fetal. O fluxo de sangue do cordão umbilical foi medida antes do doseamento (n = 13), e pós-dose (n = 10; NAC 8, solução salina 2), e manteve-se estável, sem inversão do fluxo na diástole.

21 Hemodinâmica Fetal Média do índice de pulsatilidade do cordão foi semelhante pré-NAC e pós-NAC. Foi observado um aumento no tempo de velocidade média máxima (TAMX) da artéria cerebral média (ACM) fetal após a administração NAC nos 4 fetos prematuros. (Figura 1)

22 Figura 1 Figure 1.Mean fetal umbilical cord and MCA blood flow velocity (TAMX) before and after NAC dosing by treatment and GA (n = 4 preterm, n = 2-3 term) with 95% CIs. Doppler measures could not be obtained in preterm control fetuses.

23 Eventos adversos infantis Oito lactentes tiveram acontecimentos adversos graves Eventos relacionados à sepse - Sepse Listeria - morte (1 controle) e pneumonia ao nascimento (1 NAC) Enterocolite Necrosante (NEC) antes de 30 dias de vida ocorreu em 1 NAC /Controle e tardia em 1 NAC.

24 Eventos adversos infantis No total, 4 prematuros tiveram hemorragia intraventricular (HIV)graus II-III durante a primeira semana de vida (3 tiveram coagulação intravascular disseminada - 2 bebês tratados com NAC e um controle). Tempo de protrombina no geral não foi significantemente diferente entre NAC/Controle.

25 As variáveis ​​ hemodinâmicas em bebês Medidas cardiovasculares (ritmo cardíaco, pressão arterial sistólica, diastólica e media), não demonstraram relevância farmacodinâmica pós administração da NAC/Controle. Não foi utilizado vasopressores durante o período de infusão da NAC. (Figura 2)

26 Figura 2 Figure 2. Systolic, diastolic, and mBPs before and after first NAC/saline dose (0-6 HOLs) by GA. Reference line represents normal BP measure for first week of life by GA.23 P, preterm infants; T, term infants.

27 Fluxo sanguíneo cerebral - Velocidade e Resistência Vascular no RN Fluxo sanguíneo cerebral(FSC) médio em vasos cerebrais não foram significativamente diferentes antes ou após a administração ou entre grupos de tratamento em qualquer coorte de idade gestacional (IG). (Figura 3) O sexo masculino teve um efeito significativo sobre a ACM (P = 0,014) e resistência na BA (P = 0,032), que varia de acordo com IG. (Figura 4) FSC médio e medidas cardíacas não foram significativamente diferentes em prematuros com e sem hemorragia intraventricular (HIV). (Figura 5)

28 Figura 3 Figure 3. A, Infant CBF velocity (TAMX) and resistive indices (corrected resistive index [CRI]) in the ACA, MCA, and BA before and after initial dose of NAC or saline in preterm (n = 6 NAC, n = 5 control), and B, term (n = 5 NAC, n = 4 control) cohorts (mean,95% CI). No significant differences in TAMX or CRI between NAC and control infants in any vessel. * P <.016; † P <.007; z P <.05, all versus predosing (0 hour).

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31 * NAC mantém relações Cérebro-arteriais normais apesar Corioamnionite Índices de resistência e velocidade do fluxo de sangue são normalmente fortemente correlacionado nos principais vasos cerebrais de um indivíduo. 24 Corioamnionite perturba essa correlação em crianças nascidas a termo; 26 o fluxo sanguíneo em diferentes regiões do cérebro podem ser afetados por fatores neuroinflamatórias e aumento da demanda metabólica. NAC pode restaurar autorregulação cerebral e a resposta ao óxido (NO). 27,28

32 * NAC mantém relações Cérebro-arteriais normais apesar Corioamnionite Foi investigado o padrão de correlação do FSC em ACA, ACM, e BA (artéria basilar) em lactentes individuais, para efeitos benéficos da NAC sobre a interrupção induzida pela neuroinflamação do fluxo sanguíneo cerebral (FSC). Velocidades do FSC na ACM foram fortemente associado com aqueles em ACA (P = 0,0003) e AB(P = 0,003) no grupo tratado com NAC de 0-48 horas do estudo, mas não no grupo de controle. Resistência na ACA também foi significativamente associada com a ACM (P = 0,001) e BA (P = 0,0004) no grupo tratado com NAC, mas marginalmente associada com ACM (P = 0,018) no grupo de controlo ao longo do tempo.

33 Função Cardíaca e oxigenação cerebral A média de medições ecocardiográfica não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento, antes e após a primeira dose de NAC ou em 12, 24, e 48 horas, em nenhuma coorte de IG e não se correlacionou com as concentrações séricas da NAC de nenhum modo. (Figura 6)

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35 Citocinas As concentrações de Soro de Fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF2) foram significativamente menores em mães tratadas com NAC em comparação com o grupo controle (Figura 7A). FGF2 é produzido por células endoteliais ativadas, e potencia o recrutamento de leucócitos e extravasamento nos locais de inflamação. 32 Interleucina (IL) -17 diminuiu após a administração apenas no grupo NAC (P = 0,01 ​​ a IL-17 é secretada por um subconjunto de células auxiliares de T-17, que são responsivos a uma infecção bacteriana e inflamação. 33

36 Citocinas Os RN tratados com NAC apresentaram baixo nível sérico do fator de crescimento proinflamatório vascular endotelial (VEGF) e aumento do antagonista do receptor antinflamatório IL-1 (IL-1Ra) ao longo do tempo em comparação com controles. (Figura 7 B)

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38 Citocinas VEGF contribui para a lesão cerebral precoce como fator associado à permeabilidade hematoencefálica por rompimento da barreira, hemorragia e isquemia. 36 (IL-1Ra) proporciona neuroprotecção significativa em modelos animais com lesão por corioamniotite e hipoxia isquêmica - bloqueia a atividade da interleucina 1b, a infiltração de leucócitos e a ativação da microglia. 37

39 Discussão Neste estudo piloto de neuroproteção em RN prematuros e a termo expostos a corioamnionite, a administração da NAC pré- natal e pós-natal para os RN, não resultou em efeitos adversos significativos no FSC,na oxigenação cerebral, na função cardíaca, nas avaliações da coagulação, ou na pressão arterial.

40 Discussão Crianças tratadas com NAC mostraram efeitos benéficos, com a NAC restaurado o acoplamento cérebro-vascular normal entre os principais vasos cerebrais, diminuindo o VEGF pró-inflamatória e aumentando a ILRa anti-inflamatória em comparação com crianças que receberam soro fisiológico; Mães tratadas com NAC tiveram também menos citocinas associadas com a ativação do endotélio e o recrutamento de leucócitos durante a inflamação; Resposta inflamatória sistêmica fetal com elevada resposta a IL-6 circulante e anomalias da coagulação ocorreram na maioria dos lactentes, sugerindo fortemente a presença de ativação endotelial fetal e neuroinflamação

41 Discussão Em bebês humanos e modelos animais de corioamnionite, o estado inflamatório fetal e neuroinflamação causam lesões ao sistema nervoso central (SNC) e outros órgãos através da direta toxicidade pelos mediadores das citocinas, desrregulação do NO e alterações na perfusão e autorregulação cerebral, que ocorre muito precocemente após a infecção. Lesão endotelial vascular resulta na desrregulação do FSC fetal e neonatal, 8,38 como visto com diminuição da resistência vascular cerebral e aumento do FSC dentro de 12-24 horas,particularmente no sexo masculino. Além disso, a perda imediata da correlação entre FSC e resistência nos 3 principais vasos cerebrais após o nascimento é consistente com início da neuroinflamação e disfunção vascular intraútero. 26,39

42 Discussão Apesar de não incluir um grupo de controle pré-termo e nascidos a termo sem exposição a corioamnionite, outro relato encontrou desacoplamento do FSC e resistência em recém-nascidos expostos à corioamnionite, em comparação com bebês nascidos a termo não expostos à corioamnionite. 26 Além disso, o FSC anormal tem sido documentada na sepse precoce e em recém-nascidos prematuros que desenvolvem HIV. 25,30 Cascata inflamatória fetal também predispõe os RN a termo e pré-termo a morbidades significativas (HIV, síndrome hipóxico-isquêmica, lesão da substância branca, ECN) nas quais a insuficiência vascular pode ser um fator contribuinte. 25,30

43 Discussão NAC pré-natal pode neutralizar a neuroinflamação fetal associada com corioamnionite por vários mecanismos,incluindo eliminação de radicais livres de oxigênio, restaurando os níveis de glutationa intracelular e diminuindo a produção de citocinas inflamatórias. 10-13 A NAC estabiliza o FSC, melhora a autorregulação e restabelece a reatividade vascular normal,que depende da síntese endotelial de NO. 27,40 A NAC inibe a conversão de NO para peroxinitrito, preservando, assim,a biodisponibilidade de NO para a capacidade de resposta vascular normal sob estresse oxidativo. 27,41

44 Discussão A NAC também não teve efeitos indesejáveis sobre a perfusão cerebral ou sistêmica no feto ou criança quando iniciada dentro de 4 horas do diagnóstico clínico de corioamnionite e administrada durante as primeiras 48 horas após o nascimento; Em um semelhante período de tempo em pacientes adultos com choque endotóxico, a NAC aumentou o índice de débito cardíaco, oferta de oxigênio e resistência vascular sistêmica; 42 No entanto, os efeitos da NAC são mais variáveis quando inicia depois de 24 horas na sepse. 43 Além disso, doses elevadas da NAC tem sido associada com reduzido trabalho sistólico do ventrículo esquerdo em um número pequeno de pacientes adultos, quando administrados mais do que 24 horas a partir de início do choque séptico; 44 Se grupos sulfidrilas estiverem presente em excesso, a NAC pode reagir com NO para formar S- nitrosotióis, uma forma estável e armazenada de NO que pode causar vasodilatação. 45

45 Discussão Embora o tratamento foi instituído dentro de 4 horas do diagnóstico da corioamnionite no presente estudo,considerou-se que a NAC poderia interagir com vulnerabilidades específicas da fisiologia fetal e neonatal para produzir hipotensão. Com vasta acompanhamento fisiológico antes e após a administração da NAC,os presente autores não encontraram alterações hemodinâmicas adversas com 100 mg/kg nas mães ou 12,5- 25 mg/kg/ dose nos bebes, quando comparada com tratamento com solução salina; Os fetos tinham significativa as concentrações plasmáticas de NAC, mas as velocidades umbilical e FSC eram estáveis antes e depois da dose materna. 19

46 Discussão Não foram encontradas diferenças na pressão arterial das crianças ou RcSO2 (oxigenação cerebral regional) mais de 2 dias após a dose da NAC em relação aos bebês com solução salina, ao contrário de um relato em ovelhas fetais; 18 Neste modelo de choque séptico, a administração diária de lipopolissacarídeo foi seguida por 5 horas de infusão de 50, 100, ou 200 mg/kg de NAC, durante 5 dias (n = 2 por dose), 18 que causa significante hipoxemia e hipotensão por 3- 24 horas neste modelo. 46

47 Discussão No presente estudo a NAC não afetou negativamente a perfusão sistêmica, a função cardíaca, ou o FSC antes e após a administração da NAC ou mais de 48 horas comparação com bebês de controle expostos à corioamnionite. Nenhuma das medições farmacodinâmicas da hemodinâmica, da perfusão cerebral ou variáveis se correlacionaram com as concentrações plasmáticas simultâneas da NAC. Isto indica que estas medições farmacodinâmicas não são influenciados pela NAC nas doses utilizadas em recém-nascidos expostos à corioamnionite.

48 Discussão O pequeno tamanho da amostra deste estudo de segurança é uma limitação potencial. No entanto, outros estudos têm documentado que não há efeitos adversos em fetos de mães que receberam a NAC por overdose de paracetamol, ou em bebês muito prematuros que receberam a NAC continuamente durante os primeiros 6 dias de vida para prevenir displasia broncopulmonar; 16,17 A presente incidência de ECN e HIV após a corioamnionite é semelhante a outros relatos,mas o tamanho desta amostra não é grande o suficiente para avaliar os efeitos do tratamento da NAC nestas complicações.

49 Discussão Mais de metade das crianças do presente trabalho com estudo da coagulação tiveram significante CID DENTRO DAS PRIMEIRAS 24 HORAS APÓS O NASCIMENTO, independente do tratamento; Coagulopatia foi observada em outros relatos em 25% -30% dos bebês expostos a corioamnionite e fornece evidência laboratorial de ativação da reposta inflamatória sistêmica; 47,48 Além disso, estes achados sugerem que anormalidades da coagulação e precoce aumentos no FSC podem contribuir para uma maior incidência de HIV e os atrasos do desenvolvimento neurológico em recém-nascidos expostos à corioamnionite.

50 Discussão Embora o tamanho da amostra é limitado, não foram observados efeitos adversos da NAC no FSC, na função cardíaca ou na oxigenação cerebral Compostos neuroprotetores que podem ser utilizados nesta população são raros, e estes dados suportam ainda mais a avaliação da NAC para neuroproteção neonatal. Uma facilidade para realização de ensaios clínicos futuros é a rapidez que a NAC atravessa a placenta podendo ser medido na corrente sanguínea do cordão umbilical do RN, fazendo a administração pré- natal viável para neuroproteção em casos de corioamnionite. 19

51 Conclusão Nesta coorte de recém-nascidos expostos a corioamnionite, o uso da N-acetilcisteína pré-natal e pós-natal foi segura, preservou a regulação cerebrovascular e aumentou proteína anti-inflamatória Dorothea D. Jenkins, MD, Departm ent of Pediatrics, Medical Univers ity of South Carolina, MSC 917, 165 Ashley Ave, Charleston, SC 29425- 9170. E-mail: jenkd@musc.edujenkd@musc.edu

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56 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Aqui e Agora!

57 Há ligação potencial entre inflamação perinatal, sepse neonatal e lesão cerebral (observado há mais de 30 anos), quando dados da autópsia e posteriormente estudos de ultrassonografia craniana mostraram uma aumento do risco de leucomalácia periventricular periventricular (LPV) em recém-nascidos (RN) expostos à infecção materna ou sepse neonatal. A associação entre a infecção materna, corioamnionite e um risco aumentado de paralisia cerebral não estava restrito apenas a recém- nascido pré-termo, mas também foi bebês a termo. A lesão mais frequente associada com inflamação em prematuros é a da substância branca, que é caracteriza-se por leucomalácia periventricular focal, necrose difusa ou ambos. Inflamação induzida por infecção e lesão cerebral em prematuros Autor(es): Tobias Strunk, Terrie Inder, Xiaoyang Wang, David Burgner, Carina Mallard, Ofer Levy.Apresentação:Juliana Ferreira Gonçalves, Liv Janoville Santana Sobral

58 Intervenções futuras! As novas intervenções de proteção podem incluir a inibição radicais livres, drogas anti-apoptóticos e anti-inflamatórios e os compostos dirigidos a redução da resposta inflamatória do hospedeiro ao produtos microbianos, por exemplo, lipopeptídeos bacterianos e ácidos lipoteicóicos (TLR2), lipopolissacarídeo (TLR4), peptidogycans (Nod1), e outros;

59 N-acetilcisteína A droga antioxidante N-acetilcisteína responsável pela eliminação de radicais livres, atravessa facilmente a placenta e é considerado seguro durante a gravidez e no recém -nascido pré-termo; Ela pode impedir a degeneração dos oligodendrócitos e a redução da mielinização no cérebro do rato em desenvolvimento; Esse efeito é associado com atenuação da reação inflamatória intracerebral, levando a concentrações reduzidas de TNF, interleucina-1, e a expressão de indutível da sintase do óxido nítrico; Sugere-se que a N-acetilcisteína tenha um valor terapêutico potencial, especialmente tendo em conta o efeitos protetores da administração pré-natal em animais com corioamnionite, um cenário onde intervenção pós-natal pode ser de pouco benefício;

60 A CH tem relação apenas com Paralisia Cerebral, sendo maior o risco quanto maior a gravidade da inflamação. CH: corioamnionite histológica 2,45 Corioamnionite histológica e neurodesenvolvimento do pré-termo Soraishmam AS et al. Apresentação:Silvia Caixeta de Andrade, Paulo R. Margotto

61 Corioamnionite e Lesão Cerebral Corioamnionite grave (altos níveis de citocinas) - no SNC inibe a proliferação de precursores neuronais, - ativa a astrogliose e - estimula a morte de oligodendrócitos, aumentando o risco de lesão na substância branca.

62 Corioamnionite vs Paralisia Cerebral: Mecanismos Lesão celular direta Interrupção da troca gasosa e fluxo sanguíneo placentários, com hipóxia cerebral fetal Febre materna, aumentando a temperatura fetal que atrapalha o desenvolvimento cerebral, podendo causar isquemia Infecção dos tecidos neurológicos fetais, embora seja raro. Corioamnionite e Lesão Cerebral

63 Há evidências, principalmente em estudos com animais, de que a endotoxina leva à lesão na substância branca, provavelmente por um efeito direto na mielinização periventricular das células gliais ou devido a efeito no endotélio vascular, com impacto secundário nas células gliais. A endotoxina estimula a produção, a partir dos leucócitos e de células endoteliais, de várias citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina-2, que são altamente tóxicos à oligodendróglia. Há evidências atuais de que as citocinas podem ser mediadoras da lesão neuronal e da substância branca. Kadhim et al. detectaram alta expressão de TNF-alfa nos cérebros dos RN com leucomalácia periventricular, principalmente no grupo com infecções bacterianas, assim como alta expressão de interleucina-2, que por sua vez poderia induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias neurotóxicas (TNF-alfa e interleucina -1 β ). Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro: patogenia, fatores de risco, diagnóstico e tratamento Autor(es): Paulo R. Margotto (capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição, ESCS, 2013

64 Amniorrexe prematura no rec é m-nascido pr é - termo: visão do neonatologista (XV Jornada Cient í fica dos M é dicos Residentes do HRAS/HMIB/SES/DF-21 a 23/2/2013) Autor(es): Paulo R. Margotto Vejamos o papel do corticosteróide pré-natal na corioamnionite clínica e histológica na proteção da lesão cerebral

65 Corticosteróide pré-natal e resultados neonatais após corioamnionite HISTOLÓGICA Diminuição significativa da hemorragia intraventricular, incluindo Graus 3-4 Been, 2011

66 Corticosteróide pré-natal e resultados neonatais após corioamnionite CLÍNICA Portanto: O corticosteróide pré-natal é seguro e reduz resultados adversos neonatais associados com a corioamnionite. O esteróide pré-natal protege este RN da lesão cerebral minimizando as graves conseqüências no amanhã destes bebês Been, 2011

67 Os corticosteróides diminuem a síntese de interleucinas 1, 2, 4, 6 e 10, fator α de necrose tumoral e interferon tanto in vitro como em vivo. Assim, postula-se que os esteróides suprimem a produção de citocinas neurotóxicas e assim, podem prevenir a leucomalácia no contexto da inflamação intraútero. Corticosteróide pré-natal e resultados neonatais após corioamnionite Kent, 2005

68 Em um grande estudo perspectivo os autores mostraram que níveis elevados de citocinas (TNF-alfa, IL-1 e IL-6) no soro e Líquido céfalo-raquidiano (LCR) estavam associadas com severa corioamnionite e vasculite fetal (p=0,023;0,034; 0,0037 no soro e p=0,01; 0,036 e 0,045 no LCR). Os níveis de citocinas no RN e não na mãe estava correlacionado com a presença e a severidade da corioamnonite e a vasculite umbilical, reforçando a hipótese de que a citocina que leva a inflamação fetal é de origem fetal. Doze RN (3,8%) tiveram Leucomalácia Periventricular (O R= 3,58. IC a 95%: 1,55-8,29). INF-Y e IL-1 estiveram significativamente aumentado n LCR dos bebes com leucomalácia periventricular (p= 0,037; p= 0,02, respectivamente). As citocinas podem atuar no cérebro através de um ou mais dos seguintes mecanismos: rotura da barreira hemato-encefálica, penetração no cérebro ou síntese no sistema nervoso central. Vários tipos de células no cérebro são capazes de secretar citocinas: micróglia, astrócito, células endoteliais e neurônios. Há evidências também do envolvimento de citocinas também do envolvimento de citocinas periféricas na inflamação cerebral. A barreira hemato-encefálica é permeável às células da linhagem imune, fagócitos mononucleares derivados da periferia, linfócitos T, células naturais Killer e leucócitos polimorfonucleares que produzem e secretam citocinas, todos podendo contribuir para a inflamação do sistema nervoso central e gliose. INFLAMAÇÃO, CITOCINAS E INJÚRIA CEREBRAL PERINATAL Autor(es): E. Saliba, C. Rausset, S. Cantagrel, A. Henrot, S. Chalon, C. Andres Há 14 anos!

69 Metanálise de Wu e Colford (JAMA 2000; 284:1417-1424), compreendendo 30 estudos, incluindo 2000 casos, evidenciou a associação significativa, nos pré-termos, entre corioamnionite clínica e paralisia cerebral (RR 1,9; 95% intervalo de confiança, 1,4-2,5; 11 estudos) e LPV (RR: 3,0; 2,2-4,0; 6 estudos) e entre corioamnionite histológica e LPV(RR: 2,1; 1,5-2,9; 2 estudos); no entanto, a associação entre corioamnionite histológica e paralisia cerebral não alcançou significação estatística (RR 1,6; 0,9-2,7; 5 estudos). No geral, o risco para o RN pré-termo de ter paralisia cerebral nos casos de corioamnionite (independente da definição) foi de 1,8 (intervalo de confiança:1,5-2,3), havendo significante heterogeneidade entre os estudos. Para os RN a termo, há uma significante associação entre paralisia cerebral com a corioamnionite, tanto clínica (RR: 4,7, IC 1,3-1,6; dois estudos), como histológica (RR: 8,9; IC de 1,9-4,0, um estudo) Portanto, o risco de paralisia cerebral ou LPV é quase o dobro nos RN pré-termos expostos a corioamnionite, sendo importante que seja realizado um acurado diagnóstico desta condição, com o objetivo de estratégias efetivas no manuseio, particularmente nos RN pré-termos, nos quais, o tempo e o modo do nascimento podem ser cruciais na melhora do prognóstico a longo prazo. INFECÇÃO MATERNA NA GENESE DA LEUCOMALÁCIA PERIVENTRICULAR Autor(es): Endla Anday Há 12 anos!

70 Amniorrexe prematura no recém-nascido pré-termo: visão do neonatologista (XV Jornada Científica dos Médicos Residentes do HRAS/HMIB/SES/DF-21 a 23/2/2013) Autor(es): Paulo R. Margotto

71 A seguir, dois estudos sobre corioamnionite realizados na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF pelos Drs. Geraldo Fernandes e Isabel Firmino Apresentados no Chorioamnionitis, mechanical ventilation and sepsis as modulators of bronchopulmonary dysplasia Autor(es): Geraldo Magela Fernandes, Izabel Cristina Leal Firmino, Paulo R. Margotto (1st Congress of Joint European Neonatal Societies (jENS), 16th-20th 2015) Study of histological chorioamnionitis association as a modulator of brain injury in premature infants Autor(es): Geraldo Magela Fernandes, Izabel Cristina Leal Firmino, Paulo R. Margotto (1st Congress of Joint European Neonatal Societies (jENS), 16th-20th 2015)

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74 Portanto... Já é do conhecimento de todos que a corioamnionite ocorre entre 33-57% dos pré-termos < 30 semanas (50-55% subclínica), Na amniorrexe prematura do pré-termos, pode ocorrer em até 71%. Há produção de citocinas pró- inflamatórias na interface materna ocasionando displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular e particularmente, lesão da substância branca com paralisia cerebral. A produção de oxidantes em resposta celular às citocinas leva a resposta inflamatória fetal que leva rapidamente á neuroinflamação além de diminuir a resistência ao trabalho de parto (bradicardia e desacelerações), que pode comprometer a perfusão cerebral, podendo piorar o dano cerebral. A N-acetilcisteína (NAC) desativa diretamente os radicais livre de oxigênio, diminui o estresse oxidativo e produção de citocinas no SNC (atravessa a barreira hematoencefálica) e renova a glutationa, um antioxidante intracelular (em modelos animais, tem efeito de neuroproteção se iniciado no pré-natal). No presente estudo, 22 mães <24 semanas com o diagnóstico de corioamnionite dentro de 4 horas (12 pré-termos e 10 a termo) foram randomizadas com os seus 24 bebês (2 pares de gêmeos) para receber NAC ou solução salina, no pré-natal e no pós- natal. A administração da NAC pré-natal e pós-natal para os RN pré-termo e a termo, não resultou em efeitos adversos significativos no fluxo sanguíneo cerebral,na oxigenação cerebral, na função cardíaca, nas avaliações da coagulação ou na pressão arterial. Mães tratadas com NAC tiveram também menos citocinas associadas com a ativação do endotélio e o recrutamento de leucócitos durante a inflamação, evidenciando que a NAC pré-natal pode neutralizar a neuroinflamação fetal associada com corioamnionite. Assim, o uso da N-acetilcisteína pré-natal e pós-natal foi segura, preservou a regulação cerebrovascular e aumentou proteína anti- inflamatória. Nos links, o papel do corticosteróide pré-natal na corioamnionite: diminui significativamente a hemorragia intraventricular e a leucomalácia periventricular. Os corticosteróides diminuem a síntese de interleucinas 1, 2, 4, 6 e 10, fator α de necrose tumoral e interferon tanto in vitro como em vivo. Assim, postula-se que os esteróides suprimem a produção de citocinas neurotóxicas e assim, podem prevenir a leucomalácia no contexto da inflamação intraútero. Paulo R. Margotto

75 OBRIGADO! Ddos Matheus, Marco Antônio, Isadora,Marlon, Leonardo,Jaqueline e Dr. Paulo R. Margotto

76 Concluído na Fazenda Paula Cristina (São João D´Aliança,Goiás) Dr. Paulo R. Margotto ao lado do Moisés (boi) S6Edge