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Internato em Pediatria – HRAS/HMIB/SES/DF Ana Flávia Oliveira Carlay Antunes Ludimilla Alves Coordenação:Paulo R. Margotto, Márcia Pimentel de Castro Brasília,

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1 Internato em Pediatria – HRAS/HMIB/SES/DF Ana Flávia Oliveira Carlay Antunes Ludimilla Alves Coordenação:Paulo R. Margotto, Márcia Pimentel de Castro Brasília, 25 de março de Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed2014;99:F110–F115 Lactobacillus reuteri para a prevenção da enterocolite necrosante nos recém-nascidos de muito baixo peso: ensaio randomizado e controlado

2 Doutorando Carlay, Ana e Ludimilla ESCS!

3 Que já é conhecido Enterocolite necrosante (ECN) é uma importante causa de morbidade e mortalidade em crianças prematuras. Os resultados sobre os benefícios de probióticos em redução da freqüência da ECN são conflitantes.

4 INTRODUÇÃO A Enterocolite necrosante (ECN) representa a mais frequente emergência intra-abdominal adquirida nos pré-termos com risco inversamente proporcional a idade gestacional (IG) e peso 1. 85% dos casos ocorrem em bebês de muito baixo peso Prevalência estimada exagerada de 7% a 11% 2,3. Causa de morbi/mortalidade em UTIN Fatores que contribuem para enterocolite necrosante 4 Imaturidade intestinal Uso de fórmula alimentar Resposta inflamatória intestinal a microorganismos locais A despeito de grandes avanços no cuidado intensivo, a ECN constiui importante causa de morbimortalidade na UTI Neonatal, 1,5. Probióticos: microorganismos vivos que colonizam de forma comensal o intestino e tem mostrado efeito protetor contra a ECN

5 INTRODUÇÃO Fator protetor do probiótico 6-11 : Regula resposta imune Aumenta citocinas anti-inflamatórias Compete com bactérias patogênicas Reduz intolerância alimentar Reduz tempo de internação hospitalar Não há comprovação desses fatores protetores- resultados de estudos são conflitantes (probióticos contendo Bifidobacterium e Lactobacillus species tem–se mostrado protetores1 2,13, no entanto, outros estudos não relataram proteção 14.) Metanálise da Cochrane não mostrou evidência de significante redução da sepse nosocomial na UTI Neonatal com o uso de probióticos 5. Objetivo: avaliar o efeito da administração profilática de probióticos ( Lactobacillus reuteri) para prematuros Objetivo: avaliar o efeito da administração profilática de probióticos ( Lactobacillus reuteri) para prematuros Objetivo primário: enterocolite necrosante ou morte; Objetivo primário: enterocolite necrosante ou morte; Objetivo secundário: sepse, intolerância alimentar, duração da hospitalização Objetivo secundário: sepse, intolerância alimentar, duração da hospitalização

6 MÉTODOS Estudo prospectivo duplo-cego randomizado por placebo UTIN de Zekai Tahir Burak Maternity Hospital, Ankara – Turquia Fevereiro de 2012 a Fevereiro de 2013 Seleção de pacientes Pais autorizam participação no estudo Prematuros <= 32 semanas e peso <= 1500g que se alimentam por via entérica Exclusão: malformação congênita e falta de consentimento dos pais Randomização Sequências geradas pelo centro de informação da UTIN Placebo e probiótico eram manipulados da farmácia do hospital, eram idênticos e tinham um número de identificação/randomização Iniciados com a primeira alimentação da criança fosse fórmula ou leite humano- 10 a 20ml/kg, administrado 5 gotas 1x/dia

7 MÉTODOS Desfechos primários Morte além do 7 dia de vida ECN >= 2 (Classificação Bell) Desfechos secundários Sepse comprovada por cultura Intolerância alimentar Tempo para atingir a nutrição enteral plena Duração da hospitalização Seguimento Dieta enteral quando: sinais vitais estáveis, ruídos hidroaéresos presentes, sem distensão abdominal, sem bile ou sangue por sonda nasogástrica Se sinais de intolerância- resíduos gástricos > a metade do administrado, distensão abdominal, sangue nas fezes- a dieta enteral seria interrompida Bebê menos 1000g recebiam Nutrição parenteral total até que metade das calorias fossem supridas pela via enteral. Se suspeita de ECN, o bebê foi avaliado por 2 médicos cegos aos grupos (estágio 2 de Bell foram considerados). Se dieta fosse suspensa por intolerância alimentar ou ECN, o probiótico foi suspenso, retornando ao voltar com a dieta. Todos receberam nistatina profilática- rotina na Unidade

8 MÉTODOS Análise estatística Cálculo da amostra baseado na incidência de desfechos primários na UTI Taxa de 15% de desfecho primário, erro alfa 0.05 e erro beta 0.2, redução relativa de 50% dessa taxa, ou seja amostra de no mínimo 190 bebês em cada grupo SPSS Windows v 17.0 Teste t para amostras independentes para variáveis contínuas. Teste χ2 foi usado para variáveis categóricas. Análise dos pacientes foram estratificados de acordo com o peso ao nascer (<1000 g e ) para a avaliação de desfechos primários e secundários. p< 0.05 é estatisticamente significativo

9 RESULTADOS Um total de 400 RN completaram o estudo, sendo 200 no grupo do probiótico e 200 no grupo placebo

10 Sem diferenças nas características demográficas e clínicas

11 Desfechos primários: Semelhança na freqüência de morte ou ECN entre os grupos (RR=1,4;IC a 95%:0,76-2,59-p=0,27) Freqüência de morte e ECN individualmente também foram semelhantes nos 2 grupos (MORTE: RR=1,37;IC a 95%:0,68-2,76 ECN:RR=1,26;IC a 95%:0,48-3,27) Tabelas 2 e 3 Ausência de diferença na incidência de morte por NEC entre ambos os grupos(3 de 200 versus 4 de 200)

12 Resultados primário sem diferença significativa ao avaliar RN < g ou entre 1000 e 1500g Observou-se menor idade mediana de diagnóstico da ECN no grupo placebo (19 dias-14-48) versus tratado com probiótico 925 dias-14-41) (veja tabela 1)

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14 Desfechos secundários:veja a tabela 4 Sepse comprovada por cultura foi menos frequente no grupo do probiótico (GPb) do que no grupo placebo (GPl) ( RR 2,05 IC 95 % 1,01-4,14, p = 0,041) Etiologia nos lactentes sépticos de cultura positiva: 53% (n=20) Gram + (GPb (n = 6, 46,1 %) vs GPl (n = 14, 56%)) 37 % (n = 14) Gram- (GPb (n = 6, 46,1 %) vs GPl (n = 8, 32)) 10 % (n = 4) fungos (GPb (n = 1, 7,7 %) vs GPl (n = 3,12%)) Não houve diferença significativa para a distribuição de patógenos entre os grupos Nenhuma das hemoculturas positivas cresceu Lactobacillus reuteri - L. reuteri (que foi o probiótico usado) Sem outros eventos adversos atribuídos ao L reuteri administração foram observados em qualquer um dos lactentes incluídos na análise

15 Menor intolerância alimentar no GPb (28% vs 39,5 %, p = 0,015 ) Menos de 72 h de intolerância alimentar em ambos os grupos 16 (8%) crianças do GPb e 22 (11%)do GPl tiveram mais de 2 episódios de intolerância alimentar Tempo menor para atingir a dieta enteral plena no GPb (9 dias±3,2 no grupo do probiótico x 10 dias±4,3 no grupo placebo – p=0,006)

16 Duração da hospitalização foi menor no GPb (38 dias versus 46 dias p = 0,022) Desfechos secundários com diferenças significativas em RN com peso de nascimento < 1000g Nos RN entre 1000 e 1000g, diferenças significativas apenas na duração da hospitalização

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18 DISCUSSÃO Este estudo demonstrou que a suplementação com L reuteri: Reduziu significativamente a frequência de sepse documentada, a taxa de intolerância alimentar e a duração da hospitalização; Sem redução estatisticamente significativa na redução da taxa de ECN/morte. Resultados conflitantes em estudos prévios 12-14,20,21 Metanálise Cochrane por Alfaleh et al (2011) 5 : Probióticos diminuíram a frequência de ECN graus II e III com RR de 0,35 (IC 95%: 0,24-0,52); Subgrupo de crianças com peso ao nascer < 1500g: IC 95% 0,23- 0,50 Subgrupo de crianças com peso ao nascer < 1000g: dados insuficientes Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants Consultem a metanálise!

19 O efeito dos probióticos nessa metanálise (10 estudos) 5 : Taxa de mortalidade em prematuros -> RR=0,40 (IC 95% 0,27-0,60) Taxa de mortalidade relacionada à ECN -> RR=0,31 (IC 95% 0,10-0,94) Frequência de sepse (sem diferença significativa) -> RR=0,90 (IC 95% 0,76- 1,07) Redução significativa na duração da NPT (2 estudos) e da nutrição enteral (3) Metanálise Cochrane incluiu todas as espécies de probióticos utilizadas nas literatura, que pode ter sido a maior limitação para conclusões para espécies específicas Quando foi usado somente o probiótico específico (L. reuteri) -> Rojas et al 22 : Coorte 750 crianças com peso ao nascer <2000g Diminuição na taxa de infecção hospitalar no grupo probiótico (p=0,06) Sem redução estatisticamente significativa na frequência de ECN/morte Diminuição nas taxas de intolerância alimentar e na duração da internação hospitalar (crianças com peso ao nascer<1500g)

20 Dois agentes probióticos x agente probiótico único (L reuteri) O uso de um único probiótico neste estudo poderia explicar, em parte, o menor efeito do tratamento ocorrido neste estudo Mecanismo da diminuição da intolerância alimentar: regulação da motilidade intestinal; estímulo à atividade da lactase da mucosa intestinal; redução do pH intestinal Redução no tempo de internação hospitalar: devido a melhora do funcionamento intestinal e diminuição da intolerância alimentar Prevenção da sepse: mudança na microflora intestinal Pouco conhecimento sobre o uso e eficácia de probióticos em crianças com peso ao nascer < 1000g

21 Ensaio clínico randomizado por Al-Hosni et al 24 : 50 crianças no grupo probiótico (2 probióticos: L. rhamnosus GG e Bifidobacterium infantis) X 51 no grupo controle Incidência de ECN, morte e sepse foram similar entre os dois grupos Coorte por Hunter et al 25 (agente único: L. reuteri): 311 crianças Redução significativa da incidência de ECN no grupo probiótico (p=0,0475) Não houve diferença estatística na taxa de sepse tardia entre os 2 grupos Limitações do estudo: Foi conduzido em um único Centro; desenho retrospectivo; único probiótico Não houve randomização adequada no subgrupo de crianças com peso ao nascer < 1000g, tendo diferença no número da amostra entre os 2 grupos e houve falhas na análise deste subgrupo Não foi possível realizar swab retal de forma aleatória para confirmar a presença de colonização

22 Maior estudo na avaliação da eficácia do probiótico (L. reuteri) na prevenção de ECN em prematuros com peso ao nascer < 1500g Não houve redução estatisticamente significativa nas taxas de ECN/morte no grupo estudado Apenas redução em relação à sepse documentada, intolerância alimentar e duração da internação hospitalar CONCLUSÕES

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24 O que este estudo acrescenta Lactobacillus reuteri reduz taxas de sepse comprovada, intolerância alimentar e duração da internação hospitalar. L. reuteri não parece afetar a taxa total de enterocolite necrosante e/ou morte

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27 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Estudando juntos Aqui e Agora! Probióticos e Enterocolite necrosante MICROBIOTA INTESTINAL

28 Incidência de Enterocolite necrosante na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno Infantil de Brasília/SES/DF [Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil]. de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet May;34(5): Portuguese. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] Free Article. Artigo IntegralFree Article Risco de óbito entre grupos 25sem e 30 sem: 2,1 (IC a 95%:1,2-3,8-p=0,02) Clique Aqui!

29 Os mecanismos pelos quais os probióticos protegem os RN do risco de desenvolver ECN e/ou sepse são. *Maior barreira para migração de bactérias e seus produtos através da mucosa. *exclusão de agentes patogênicos *modificação da resposta do hospedeiro *aumento da resposta da IgA secretada pela mucosa. *aumento da nutrição enteral que inibe o crescimento de patógenos. * upregulation das resposta imune Probi ó ticos reduz o risco de enterocolite necrosante em rec é m-nascidos pr é -termos: metan á lise Autor(es): Alfaleh K, Anabrees J, Bassler D. Apresenta ç ão: Rafael Andrade, Josileide G Castro probióticos preveniram a enterocolite necrosante severa em 68% (40% a 83%): OR de 0,32 com intervalo de confiança 0,17-0,60). O número necessário para tratar foi de 25, ou seja, para evitar uma enterocolite necrosante você precisa de tratar 25 recém-nascidos

30 Cohort Study of Probiotics in a North American Neonatal Intensive Care Unit. Janvier A, Malo J, Barrington KJ. J Pediatr Jan 7 Numa coorte de 317 RN com uso de prebióticos versus 294 RN com o uso de probióticos, os autores mostraram, redução significativa de enterocolite necrosante (ECN) e Morte ou ECN. Não houve caso de sepse ocasionado pelos microrganismos do probiótico. Não houve diminuição da sepse pelo uso do probiótico (HCAI, na tabela: Health care-associated infection ) (Tabela II). Houve redução da duração da nutrição parenteral Foram usados 4 misturas de diferentes bifidobactérias (0,5g/dia), iniciando com a primeira dieta até 34 semanas de idade gestacional. Estudo de coorte de probióticos na Unidade de Cuidado Intensivo Na América do Norte

31 HCAI: Health care-associated infection

32 Para os RN <1000g ao nascer, as percentagens de redução de ECN, ECN/Morte foram semelhantes entre os grupos e os autores atribuem a falta de poder suficiente para este subgrupo de recém-nascidos (Tabela III). Porque o pouco uso do probiótico? -falta de melhor entendimento do seu mecanismo -falta de preparação disponível e a preponderância de estudos de Unidades e Redes com alta incidência de ECN -falta de estudos nos Estados Unidos

33 Probiotic Supplementation in Preterm Infants: It Is Time to Change Practice. Editorial Tarnow-Mordi W, Soll RF. J Pediatr Feb 8 Os probióticos são pouco usados nos EUA (em 2012, somente 8%-9% dos RN de muito baixo peso na Vermon Oxford Network receberam probióticos). A rápida introdução do colostro e leite humano fresco é uma estratégia racional (evidência de ensaios com 343 recém- nascidos e recentes dados observacionais). No entanto, o uso do probiótico pode prevenir em torno de 2500 casos de ECN por ano nos EUA ou 200 casos por mês. Os probióticos reduzem a mortalidade como o surfactante para a doença da membrana hialina, hipotermia para síndrome hipóxico-isquêmica e o uso de corticosteróide antenatal no parto prematuro Suplementação com probiótico nos recém-nasciods pré-termos: É hora de mudar a prática

34 Intestinal microbial ecology and environmental factors affecting necrotizing enterocolitis. Torrazza RM, Ukhanova M, Wang X, Sharma R, Hudak ML, Neu J, Mai V. PLoS One Dec 30;8(12):e Free PMC Article. Artigo Integral!Free PMC Article Ecologia microbiana intestinal e fatores ambientais que afetam a enterocolite necrosante -Parece que a microbiota de bebês que desenvolver posteriormente enterocolite necrosante (ECN) é diferente daquela dos que não desenvolvem. -Diferenças nos padrões de colonização e ECN foram vistos dependendo da Unidade de Terapia Intensiva Neonatal. - A utilização de leite humano ao invés de fórmula foi também associada com uma taxa inferior de ECN

35 A manutenção da integridade e promoção do crescimento intestinal pós-natal requer um delicado equilíbrio entre microbiota intestinal e o sistema imune dos prematuros, que podem ser afetadas por vários fatores ambientais. Padrões de colonização microbiana aberrantes ou respostas anormais à microbiota normal pode perturbar este equilíbrio e contribuem para o desenvolvimento da ECN.

36 No presente estudo, os autores abordam estas questões, testando a hipóteses de que: a) a ontogenia da microbiota fecal difere em crianças que posteriormente desenvolvem ECN daqueles que permanecem livre da ECN e b) fatores ambientais (por exemplo, antibióticos exposição, dieta) podem ajudar a explicar a variação na prevalência ECN na UTI Neonatal

37 Amostras de fezes de bebês prematuros <32 semanas de gestação foram analisadas com base em métodos 16S rRNA com 2, 1 e 0 semanas, antes do diagnóstico da ECN em 18 casos com ECN e 35 controles. Fatores ambientais, como o uso de antibióticos, tipo de alimentação (leite humano contra fórmula) e a localização da Unidade de Terapia Intensiva neonatal (UTIN) também foram avaliados. Composição da microbiota diferiu entre as três Unidades Neonatais onde foram observadas diferenças no uso de antibióticos. Em casos de ECN os autores observaram uma proporção mais elevada de Proteobacteria (61%), duas semanas e de Actinobactérias (3%) 1 semana antes de diagnóstico de ECN em comparação com controles (19% e 0,4%, respectivamente ) e menor número de contagens de Bifidobacteria e proporções Bacteroides nas semanas antes do diagnóstico de ECN.

38 Muitos fatores podem afetar um padrão normal de colonização intestinal, como tipo de parto, tipo de alimentação e exposição a antibióticos. Estudos epidemiológicos mostram ASSOCIAÇÃO entre DURAÇÃO DA ANTIBIOTICOTERAPIA e ECN Cesariana e parto normal não foram relacionados com o desenvolvimento da doença, mas o consumo de leite humano exclusivo versus fórmula comercial foi maior em pacientes que não desenvolveram ECN. Estudos anteriores sugerem que crianças nascidas por cesariana e / ou que são predominantemente alimentadas com fórmula infantil tem um padrão similar de colonização intestinal composto de Proteobacterias predominantemente tais como Escherichia coli, e Firmicutes, incluindo alguns patógenos potenciais, tais como Clostridium e Staphylococcus. Em contraste, os lactentes alimentados predominantemente com leite humano desenvolvem uma mais desejável flora intestinal saudável, composta principalmente de Lactobacilos, Bacteroides e Actinobactérias ( Bifidobacterium ). Exposi ç ão a antibi ó tico na UTI neonatal e o risco de enterocolite necrosante Autor(es): Alexander NV et al. Apresenta ç ão: Juliana Lobato, Mariana Amui, Mariana Fontenele, Paulo R. Margotto Antibioticoterapia emp í rica prolongada associa-se com resultados adversos nos rec é m-nascidos pr é -termos Autor(es): Kuppala VS, Menzen-Derr J, Morrow AL, Schibler KR. Realizado por Paulo R. Margotto

39 A predominância de Proteobacteria duas semanas antes do diagnóstico da ECN e Actinobacteria uma semana antes do diagnóstico de ECN nos casos em relação aos controles poderia, em parte, sugerir que a diferença no tipo de alimentação ou a exposição a antibióticos tenha desempenhado papel. Com efeito, a exposição a antibióticos pode reduzir a diversidade da microbiota intestinal, atrasar a colonização de bactérias benéficas e potencialmente predispor os recém-nascidos prematuros a ECN Bifidobactérias têm sido descritas como bactérias benéficas para o desenvolvimento intestinal e função e sua prevalência maior pode ter sido relacionada a uma maior utilização de leite materno nos recém-nascidos controle

40 Estes padrões alterados de microbiota intestinal podem ser modulados pelas diferentes modalidades de tratamento que os bebês foram submetidos. Uma melhor compreensão dos fatores que estabelecem uma microbiota intestinal saudável ou que induzem disbiose, oferece oportunidades para intervenções precoces que reduzam o risco de ECN.

41 O microbioma intestinal das crianças e o uso de probióticos The intestinal microbiome of infants and the use of probiotics. Indrio F, Neu J. Curr Opin Pediatr Apr;23(2): Artigo Integral! The intestinal microbiome of infants and the use of probiotics. Os probióticos são microrganismos emergentes de origem humana, não patogênico, aderente ao epitélio intestinal, colonizam o trato intestinal, produzem substâncias antimicrobianas e modulam respostas imune. A hipótese é que os probióticos agem para regular negativamente organismos patogênicos e proteger contra a inflamação intestinal. A falta de colonização adequada nos recém-nascidos pré-termos poderia colocá-los em um risco aumentado para a ECN neonatal. Portanto, vários estudos clínicos têm sido realizados em lactentes prematuros para avaliar a segurança e a eficácia da suplementação de probiótico. Uma metanálise recente sugere uma eficácia. Apesar destes resultados iniciais promissores, várias questões permanecem, que impedem o seu uso como um padrão de cuidados para recém-nascidos pré-termos. Em primeiro lugar, há diversas espécies que têm sido utilizadas em vários estudos, os quais possuem diversos efeitos e a preparação não tem sido esclarecida. Além das espécies, pouco se sabe sobre a dose ótima, a dosagem e se probióticos vivos ou atenuados são ideais para esta condição.

42 Além disso, sugere-se que a colonização do intestino com estes organismos é importante, no entanto, nenhum estudo têm confirmado que a colonização ativa é necessária para a prevenção de doenças. Assim, informações adicionais são necessárias para confirmar que esta abordagem é segura nesta população de alto risco. Apesar de mais de 1000 bebês prematuros foram completadas, a preparações têm divergido na especificidade do organismo e há pouca regulamentação federal de probióticos quando comercializado como aditivos alimentares. Esta regulamentação federal é necessária, pois estudos demonstraram que algumas preparações não contêm os probióticos ativos referidos e outras têm organismos patogênicos na preparação. Finalmente, os efeitos a longo prazo desta abordagem deve ser avaliada, uma vez que estes organismos podem alterar as respostas imunológicas e microbianas e, portanto, pode resultar em vários efeitos a longo prazo

43 O intestino funciona como uma grande interface entre nossos ambientes internos e externos. A evidência é que os micróbios que residem no interior do trato intestinal desempenham papéis importantes no desenvolvimento do sistema imunitário e interragem com o intestino, assim com o sistema nervoso central. As implicações destas interações na saúde e na doença estão tornando-se cada vez mais evidente e em alguns casos, as manipulações do microbiana sugerem benefício significativo. A maioria dos estudos até a presente data usando probióticos para manipular a microbiota intestinal e para evitar ou tratar a doença tem sido empírico e muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas interações com o desenvolvimento do trato intestinal antes de podermos rotineiramente manipular o ecossistema microbiano intestinal.

44 As observações em modelos animais com ECN e em culturas de células humano-fetais intestinais, têm sugerido que o feto e o recém-nascido prematuro tem uma resposta inflamatória excessiva aos estímulos dos microbianos luminais, tais respostas alteraram as barreiras de proteção do intestino. Extensas bases de estudos imunológicos da mucosa intestinal indicam que após o início da colonização microbiana pós-natal, o intestino humano adapta-se ao aumento desse estímulo microbiano por meio de modificações na resposta imune inata do epitélio intestinal A diminuição da diversidade microbiana pode reduzir a resistência da colonização, pois essa diversidade protegem o hospedeiro contra patógenos hospitalares adquiridos que podem causar a resposta inflamação intestinal Enterocolite necrosante (Necrotizing enterocolitis) Autor(es): Josef Neu, Alan Walker. Apresenta ç ão: Alexandre J. S. Silva, Rodrigo de Souza Lima, S é rgio do Prado Silveira, Paulo R. Margotto

45 Várias observações clínicas também demonstram que a resposta inflamatória excessiva serve de estímulos para o desenvolvimento da lesão intestinal. Por exemplo, os níveis séricos de várias citocinas inflamatórias foram relatadas em níveis elevadas em pacientes prematuros com ECN em relação aos não prematuros. Entre estes aumentos de citocinas, a interleucina- 8, 36 que é produzida por células epiteliais e medeia a migração de neutrófilos para o local da inflamação e sua ativação, pode causar necrose e aumento da produção de proteínas de fase aguda no intestino. 37

46 Leite materno versus fórmula na colonização do intestino Bfiidobactérias são os organismos predominantes nas fezes de bebês amamentados, enquanto que enterobactérias são predominantes em crianças alimentadas com fórmula. Em 1 mês de idade, bifidobactérias são os organismos mais prevalentes em ambos os grupos de crianças, mas o número desses organismos nas fezes de crianças alimentadas com mamadeira é aproximadamente um décimo de crianças amamentadas ao seio. Essa característica do leite materno, o qual promove o crescimento das bifidobactérias e inibe o crescimento de coliformes e outros organismos potencialmente patogênicos, teoricamente, deveria ajudar a diminuir a incidência de doenças neonatais causadas por estes organismos. Probióticos e o mecanismo da enterocolite necrosante Probiotics and the mechanism of necrotizing enterocolitis. Chen CC, Allan Walker W. Semin Pediatr Surg May;22(2):94-100

47 Alimentação com o leite materno pode reduzir a colonização por microrganismos patogênicos e induzir colonização por organismos comensais. Isto pode modular reações inflamatórias, diminuindo, assim, a lesão intestinal. Prematuros alimentados com leite materno ou colostro parecem têm uma menor incidência de ECN do que aqueles alimentados com fórmula. Os mecanismos do efeito aparente protetor estão sob investigação. O leite de mães de recém-nascidos pré-termos difere daquele das mães de bebês nascidos a termo. A interleucina-10, que regula negativamente a inflamação e a produção de citocinas pró-inflamatórias, é indetectável no leite de mães cujos recém-nascidos de muito baixo peso desenvolveram ECN. Embora o leite materno de Banco de Leite é uma alternativa para prematuros cujas mães são incapazes de fornecer leite suficiente, a análise de citocinas presentes no leite materno antes e após a pasteurização mostra que a pasteurização afeta a estabilidade das citocinas. Essa observação pode explicar porque o leite materno do Banco de Leite é tão benéfico quanto ao leite da própria mãe.

48 Recentemente, dois editoriais publicados no Pediatrics, um pró (Tarnow-Mordi WO et al, 2010)e um negativo (Soll RF, 2010) avaliaram os vários prós e contras de dados de metanálise para determinar o potencial papel dos probióticos no tratamento de rotina para recém-nascidos pré-termos. O efeito dos probióticos na profilaxia da ECN em recém-nascidos pré-termos pode ser significativo, mas é importante para desenvolver e testar a apropriada preparação do probiótico para esta população frágil. Com base nas revisões da literatura, a recomendação para a profilaxia contra a ECN deve ser em prematuros com peso ao nascer inferior a g e idade gestacional entre semanas de idade gestacional. A dose deve variar de 1 x 10 8 a 6x10 9 CFU /d durante pelo menos 17 dias a 6 semanas. As estirpes probióticas comuns que foram utilizados nestes publicações includem Bifidobacterium breve, B. infantis, B. bifidus, B. lactis, Bifidobacterium longum, L. GG, L. acidophilus, Lactobacillus casei, Streptococcus thermophilus e Saccharomyces boulardii. Os possíveis mecanismos de ação dos probióticos que previnem a ocorrência da ECN nos pré-termos de alto risco podem estar associados com a redução da translocação bacteriana e melhora de defeitos da barreira epitelial intestinal.

49 A resposta inflamatória do inadequado intestino imaturo, uma característica marcante da ECN, é devido a imaturidade do desenvolvimento da resposta imune inata. Os efeitos possíveis dos probióticos sobre a profilaxia da ECN pode ser a redução da translocação bacteriana e modulação da imunidade da mucosa. A administração de probióticos nesses pacientes pode não só afetar temporariamente a colonização bacteriana, mas a influência a longo prazo do padrão bacteriano

50 Quando ocorre a ENC? Ocorre quando os RN estão doentes? Quando estão no ventilador? A maioria da forma clássica de ECN acontece depois, ou seja, este conceito de hipoxia/isquemia primária não é mais considerada uma causa de ENC. A constrição da artéria mesentéricas inferior por si só poderá causar a isquemia intestinal, mas isto não é realmente o que acontece com os RN prematuros; eles tem sim necrose intestinal e isto está associado com a necrose de coagulação e esta se deve a isquemia, mas insto não é necessariamente um evento primário; os mediadores podem diminuir o tamanho de um pequeno vaso sanguíneo no trato gastrintestinal, mas não pensamos mais que este seja um grande contribuinte para a ECN. Medidas preventivas: leite humano, de preferência da própria mãe e aumentar lentamente a nutrição. Devemos sempre iniciar a alimentação dos bebês pré-termos logo após o nascimento para manter a integridade do intestino, para prevenir a atrofia intestinal e a translocação bacteriana. 7o Simp ó sio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro (24 a 26/6/2010): Enterocolite necrosante: considera ç ões cl í nicas e cir ú rgicas Autor(es): Josef Neu (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

51 Em maio deste ano, no Pediatric foi publicado estudo da Austrália de Deshpande G et al ((Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Deshpande G, Rao S, Patole S, Bulsara M. Pediatrics May;125(5):921-30) que fizeram uma metanálise de 11 estudos sobre o risco de ECN e morte e observaram que o risco de ECN diminuiu muito no grupo tratado com probiótico. Não houve diferença na incidência de sepse nesta metanálise. Na discussão do trabalho, disseram que a evidência é grande e não há mais necessidade de estudos controlados com placebo, se houver a disponibilidade de probióticos adequados. Esta afirmação é muito forte. Então não vamos mais precisar de estudos sobre probióticos e vamos dar probióticos para todos os prematuros? Associado a isto, há um comentário de Tarnow-Modi et al (Probiotics reduce all-cause mortality and necrotizing enterocolitis: it is time to change practice. Tarnow-Mordi WO, Wilkinson D, Trivedi A, Brok J.Pediatrics May;125(5): ): por quê que há ainda dúvidas sobre o uso de probióticos? Onde estiver disponíveis probióticos, deveriam ser usados para os bebes que atendem as especificações. Sabendo o que sabemos será que temos o direito de negar esta opção aos pais? Este estudo ainda sugeriu que não seria ético não administrar probióticos a prematuros.Vejam vocês que é uma afirmação muito forte.Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates.Probiotics reduce all-cause mortality and necrotizing enterocolitis: it is time to change practice.

52 Então, vamos pensar sobre o que foi dito: Um outro comentário de Soll na mesma Edição da Revista (Probiotics: are we ready for routine use? Soll RF. Pediatrics May;125(5):1071-2): os 11 estudos avaliados continham RN mais maduros do que aqueles bebes com maior risco de ECN. Olhando estes estudos, a maior parte dos bebês era grande e a análise fornece poucos dados de estudos randomizados controlados para tratar dos efeitos nesta população de alto risco. O que é muito importante dizer é que 10 diferentes probióticos foram empregados nestes 11 estudos. Será que todos os 11 probióticos são úteis? As metanálises podem nos levar para caminhos errados e não devem ser interpretadas de maneira exagerada.Probiotics: are we ready for routine use? Shuster JJ um especialista em metanálises examinou a metanálise publicada pelo grupo australiano e observou falhas graves nesta metanálise. Se a metanálise está com falhas, temos que ter uma grande preocupação quanto a isto. Os estudos relatados não cuidaram da causa morte destes RN. Ninguém diz por que os RN morreram nos estudos. Há outro estudo realizado na Finlândia de Luoto et al em um grupo de 5 hospitais com probiótico em um período de 12 anos e encontraram maior incidência de ECN (Incidence of necrotizing enterocolitis in very-low-birth-weight infants related to the use of Lactobacillus GG.Luoto R, Matomäki J, Isolauri E, Lehtonen L.Acta Paediatr Mar 8 (este estudo será publicado em agosto de 2010, volume 99, pg ).Incidence of necrotizing enterocolitis in very-low-birth-weight infants related to the use of Lactobacillus GG.

53 A patogênese da ECN é multifatorial; temos mais que uma doença na ECN; se quisermos evitar a ECN temos que considerar alvos mais realísticos (nutrientes, microbioma). A ECN é uma doença multifatorial e depende muito mais do ambiente microbiano e também de respostas inflamatórias do trato gastrintestinal. Os resultados dos estudos parecem ser promissores, mas temos muito que aprender para prevenir, antes de recomendar o uso rotineiro de probióticos. Ensaios adicionais são necessários para entender a prevenção e a terapia ótima.

54 Os probióticos são microorganismos vivos que, administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro. São, por natureza, não patogênicos, resistem ao processamento técnico e à passagem pelo estômago e bile; são capazes de aderir ao epitélio intestinal, colonizar por algum tempo o trato digestivo, produzir substâncias antimicrobianas, modular a resposta imune e influenciar atividades metabólicas humanas (assimilação de colesterol, síntese de vitaminas...) A maioria dos probióticos estudados pertencem aos gêneros Lactobaccilus, Bifidobacteria e Sacharomyces, além do Streptococcus thermophilu. Tem sido demonstrado que s eu uso em prematuros aumenta a resposta da mucosa à IgA e a produção de citocinas anti-inflamatórias, melhora a barreira protetora e diminui a permeabilidade da mucosa intestinal. O padrão de colonização pode ser favoravelmente influenciado pelos probióticos, que excluem competitivamente os microorganismos patogênicos do trato digestivo. Estudos vêm apontando para seu benefício na prevenção da ECN e na menor intensidade do quadro, quando ocorre. Embora seu efeito benéfico já esteja comprovado em pesquisas com animais, maiores estudos garantindo a eficácia de probióticos específicos e a segurança do seu uso a curto e longo prazo em recém nascidos prematuros necessitam ser feitos. Enterocolite necrosante Autor(es): Martha G. Vieira, Paulo R. Margotto Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013, pg

55 Em contato com Josef Neu, um estudioso da microbiota intestinal neonatal ( Department of Pediatrics, College of Medicine University of Florida, Gainesville, Florida, United States of America ) questionamos a sua opinião sôbre o uso de probióticos na prevenção da enterocolite necrosante, nos respondeu que virão comentários adicionais na literatura nos próximos meses a respeito dos probióticos e a nossa necessidade de proceder com cuidado Dear Paulo,there will be additional commentaries coming out in the literature in next few months about probiotic and our need to proceed carefully. Best regards, Joe Neu Vamos acompanhar...

56 A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for necrotizing enterocolitis. Fallon EM1, Nehra D, Potemkin AK, Gura KM, Simpser E, Compher C; American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors,Puder M. JPEN J Parenter Enteral Nutr Sep;36(5): doi: / Epub 2012 Jun 29. Artigo Integral! Fallon EMNehra DPotemkin AKGura KMSimpser ECompher CAmerican Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of DirectorsPuder MJPEN J Parenter Enteral Nutr. Os probióticos reduzem o risco de enterocolite necrosante (ECN)? Recomendação : Não existem dados suficientes para recomendar o uso de probióticos em crianças em risco de ECN. Mais pesquisas são necessárias. Justificativa : Tem havido muito debate sobre a administração de probióticos orais na prevenção da ECN. Sete ensaios clínicos randomizados avaliando o uso de probióticos em prematuros e recém-nascidos de muito baixo peso ao nascer preencheram os critérios de inclusão para essas diretrizes. A ECN, definida como estágio II de Bell II, foi o ponto final primário em 6 de 7 estudos. O tipo de bactéria, a dosagem, frequência e duração do tratamento variou muito entre os estudos (probióticos vivos e mortos; comparação de probióticos com leite humano e fórmulas)

57 Todos os sete ensaios clínicos randomizados demonstraram uma menor incidência de ECN no grupo de crianças que receberam os probióticos, em comparação com aqueles que não receberam os probióticos, embora 1 de 7 estudos não demonstrou significância estatística entre os grupos. Embora a implementação de um " probiótico " resultou em uma menor incidência de ECN em todos os estudos, é importante enfatizar que estes estudos utilizaram diferentes tipos de probióticos, com alguns administrando uma combinação de probióticos. É também importante mencionar que não há aprovação do Drug Administration (FDA) até o momento para o uso rotineiro destes produtos. Mais estudos são necessários para determinar o mais efetivo tipo (s) de probióticos, a dose e duração do Portanto, nenhuma recomendação sobre o uso de probióticos em crianças em situação de risco para a ECN pode ser feita até este momento.

58 E então... Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de risco para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria dos Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis das metanálises. Acreditamos que seria inoportuna comparar o uso de probióticos a estratégias solidamente estabelecidas como o uso de surfactante e corticosteróides antenatais,como proposto pelo australiano Tarnow-Mordi W em recente Editorial publicado online no Journal of Pediatrics (2014). Ainda há incertezas não totalmente resolvidas, como:clareza nas preparações dos probióticos, diversas espécies com diferentes efeitos, dosagem, vivos ou atenuados, falta de regulação federal dos probióticos como aditivos alimentares, número insuficiente de recém- nascidos<1000g para a avaliação (maior risco de enterocolite necrosante), menor taxa de uso de leite humano nos estudos e o desconhecimento de efeitos a longo prazo da alteração da microbiota intestinal. Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da própria mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos de risco, evidência sólida de que estamos promovendo o crescimento das bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes e outros organismos potencialmente patogênicos). A administração de probióticos nesses pacientes pode influência a longo prazo do padrão bacteriano. Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas interações com o desenvolvimento do trato intestinal antes de podermos rotineiramente manipular o ecossistema microbiano intestinal. Após estes esclarecimentos, no futuro talvez venhamos usar probióticos Paulo R. Margotto

59 OBRIGADO! Doutorandos Carlay, Ludimilla, Ana e Drs. Paulo R. Margotto e Márcia Pimentel de Castro


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