Exposição a antibiótico na UTI neonatal e o risco de enterocolite necrosante J Pediatr 2011;159:392-7 Apresentação: Juliana Lobato, Mariana Amui, Mariana.

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1 Exposição a antibiótico na UTI neonatal e o risco de enterocolite necrosante J Pediatr 2011;159:392-7 Apresentação: Juliana Lobato, Mariana Amui, Mariana Fontenele Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) – internato Pediatria / HRAS Brasília, setembro de 2011

2 Ddas Juliana Lobato, Mariana Amui, Mariana Fontenele

3 ENTEROCOLITE NECROSANTE (ECN)
Ocorre principalmente em prematuros 1-5% RN de muito baixo peso Taxa de mortalidade de 25-30% Doença multifatorial Prematuridade Baixo peso ao nascer Alimentação enteral Alteração na colonização bacteriana do trato gastrointestinal The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

4 ECN Recém-nascido a termo (RNT) em aleitamento materno
Colonizados por várias espécies de micróbios (Bifidobacterium e Lactobacillus) Resistência a colonização por bactérias altamente patogênicas Estimula a produção de citocinas anti-inflamatórias Recém-nascido pré-termo (RNPT) hospitalizados Menor diversidade microbiana e poucos anaeróbios Colonizados por Escherichia coli, espécies de Enterococcus e Klebsiella pneumoniae Invasão da parede intestinal, translocação e produção de citocinas inflamatórias The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

5 Objetivo Determinar se a duração da exposição a antibiótico em neonatos é um fator de risco independente para ECN. Uso de ATB Colonização aberrante do intestino Crescimento de organismos patogênicos Diminuição da flora intestinal normal Injúria na barreira epitelial intestinal ECN

6 Metodologia Retrospectivo 2:1 controle-caso
DN: 1º de janeiro de 2000 a 31 de dezembro de 2008 Local: Newborn Special Care Unit (NBSCU) do Yale-New Haven Children’s Hospital NBSCU: 54 leitos, UTIneo nível IIIc The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

7 Metodologia 1 caso neonato com estádio ≥IIA de Bell 2 controles
neonatos sem ECN emparelhamento: idade idade gestational (±1 semana) PN (±200 g) ano de admissão no hospital (±1 ano) The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

8 Metodologia Critérios de exclusão
Malformações congênitas importantes Neonatos transferidos de outros hospitais Banco de dados eletrônico e entrevista Dados demográficos The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

9 Metodologia Potenciais fatores de risco
Exposição antenatal a corticosteróides Apgar 5º minuto PIG Síndrome do desconforto respiratório PCA Hemocultura Uso de cateter umbilical The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

10 Metodologia Prática alimentar Exposição a antibiótico
Dia da primeira dieta enteral Tipo de dieta (LME, fórmula ou combinação) Volume máximo alcançado na dieta enteral (ml/kg/dia) Dia de vida que foi alcançado dieta enteral plena Exposição a antibiótico Duração (nº cumulativo de dias) Terapia antimicrobiana empírica Sepse precoce  ampicilina e gentamicina Sepse tardia  vancomicina e gentamicina ECN  ampicilina + gentamicina e clindamicina The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

11 Metodologia Consequências Displasia broncopulmonar
Duração da ventilação mecânica Duração da nutrição parenteral Duração da internação Morte The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

12 Definições Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR): desconforto respiratório e necessidade de oxigênio indicando intubação e administração de surfactante. Displasia broncopulmonar (DBP): necessidade de oxigênio suplementar em recém-nascido (RN) com 36 semanas de idade gestacional (IG) pela data da última menstruação (DUM), associado a alterações radiográficas. Persistência do canal arterial (PCA): presença de sinais clínicos (sopro contínuo, precórdio hiperdinâmico, pulsos amplos, pressão de pulso elevada, aumento da trama vascular e cardiomegalia na radiografia de tórax, aumento da necessidade de oxigênio), confirmação ecocardiográfica por um cardiologista pediátrico, e tratamento subsequente com indometacina ou ibuprofeno. Sepse: confirmação laboratorial de infecção na hemocultura de acordo com os critérios do CDC. The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

13 Análise estatística Análise retrospectiva
bivariada  significativo  multivariada OR não-ajustado e ajustado α < 0,05 Aprovado pelo Human Investigation Committee da Yale University School of Medicine. The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

14 Resultados Foram pareados 124 casos de ECN com 248 controles.
Os RN com ECN foram diagnosticados, em média, com dias de vida, dos quais 51% receberam tratamento clínico e 49% intervenção cirúrgica. Idade gestacional: 28,2 ± 3,4 semanas em casos, e 28,1 ± 3,4 semanas em controles.(p = 0,849) Peso ao nascer :1162 g± 573g em casos, e 1169 ± 584 g no grupo controle.(p = 0,902) Peso de nascimento: <750 g: 647± 60 g em casos vs 660 ±77 g em controles (p =0,290) ; ≥750 g: 1319 ± 567g em casos vs 1324 ± 583 g em controles (p =0,479). Ano de admissão ao NBSCU (p = 1,000). The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

15 Resultados O diagnóstico de SDR e PCA foi significativamente maior no grupo controle em comparação com os casos. (Tabela I e II). Recém-nascidos com ECN apresentaram maior probabilidade de obter um volume maior de alimentação enteral ou atingir alimentação enteral plena (Tabela II); requereram maior tempo em ventilação mecânica e nutrição parenteral total durante toda a permanência hospitalar, e tiveram uma maior taxa de mortalidade antes da alta em comparação com indivíduos controle (Tabela I). The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

16 Resultados Uma proporção maior de neonatos com ECN foi diagnosticada com a cultura positiva para sepse (Tabela II). O grupo de controle recebeu o diagnóstico de sepse, em média, uma semana mais cedo do que o grupo de casos (Tabela II). Mais sepse (65%) ocorreu dentro de 24 horas ou simultaneamente com o diagnóstico ECN no grupo caso, sendo que 71% desses pacientes foram submetidos à cirurgia para ECN em seguida. The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

17 Resultados Nenhuma diferença significativa foi observada entre os casos e controles com relação ao sexo, a proporção de pequenos para a idade gestacional, a exposição pré natal a corticosteróides, Apgar de 5 minutos, uso de cateter umbilical, o momento da primeira alimentação enteral, DBP e tempo de estadia na NBSCU (Tabelas I e II). The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

18 The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

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20 Resultados Em relação ao tipo de antibiótico usado, houve uma maior proporção de uso de clindamicina no grupo caso em relação ao grupo controle. Quanto a duração da exposição individual a cada antibiótico, não foram observadas diferenças significativas entre casos e controles com relação à ampicilina (5,2 vs 4,5 dias, p = 0,149), gentamicina (5,9 vs 5,0 dias; p = 0,238), vancomicina (5,3 vs 4,6 dias; p = 0,893), clindamicina (5,8 vs 6,0 dias; p = 0,967) e cefotaxima (5,0 vs 6,6 dias, p = 0,337). A alimentação enteral plena(p = 0,028) permaneceu como um preditor significativo de ECN , e SDR (p = 0,018) foi um fator de proteção.

21 Resultados A interação entre sepse e uso de antibióticos foi significativa (Tabela III). Tendências perto da significância incluem pequeno para a idade gestacional como um fator de risco e leite materno como um fator protetor para ECN (Tabela III). The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

22 Resultados Quando o grupo com sepse foi analisado, observou-se uma diminuição do risco de ECN com o aumento da duração de antibioticoterapia. Em neonatos com sepse, o uso de 1-2 dias de antibiótico prévio, mostrou um risco aumentado de desenvolvimento de ECN 24,54 vezes. Este risco diminui gradativamente com o número de dias de antibiótico: 15,59 por 3 a 4 dias, 9,90 para 5 a 6 dias, 6.29 para 7 a 8 dias, 4,00 de 9 a 10 dias, e 2,54 para> 10 dias. The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

23 SGA: pequeno para a idade gestacional
RDS: Síndrome do desconforto respiratório NEC:Enterocolite necrosante The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

24 Resultados Naqueles sem sepse, 84% da população do estudo, a exposição aos antibióticos foi um importante fator de risco independente para a ECN(Tabela III). Foi observado ainda, um risco crescente de ECN com a duração dos antibióticos. (Figura) The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

25 Nos RN sem sepse, que representou 84% desta população estudada, a exposição ao antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN. O risco de ECN aumentava assim que a exposição cumulativa de antibiótico aumentava (veja a figura). Após 1-2 dias de exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a aumentar com a exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias; 2,45 para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias)

26 Nos RN sem sepse, que representou 84% desta população estudada, a exposição ao antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN. O risco de ECN aumentava assim que a exposição cumulativa de antibiótico aumentava (veja a figura). Após 1-2 dias de exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a aumentar com a exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias; 2,45 para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias)

27 Discussão Aumento da duração à exposição de antibióticos em pacientes UTIN pode aumentar o risco de ECN Devido à relação pouco clara entre uso de antibióticos e sepse, isso só foi verificado em neonatos que não tinham bacteremia antes documentada Uso de antibióticos em neonatos tem sido descrito como um fator de risco potencial para o desenvolvimento de ECN The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

28 Discussão Estudo de coorte retrospectivo realizada por Cotten et al incluiu extremo baixo peso ao nascer (<1000 g), nascidos entre a , com coleta de dados maternos e neonatais durante os 03 primeiros dias de vida ABT prolongada foi analisada como um fator de risco potencial para ECN (OR ajustado: 1,07; 95% CI: 1,04-1,10) ABT prolongada e aumento do risco de ECN ou morte (OR ajustado: 1,30; 95% CI: 1,10-1,54) Apesar de o tamanho da amostra ser menor, este estudo também determinou que ABT prolongada pode ser associado com aumento do risco de ECN entre crianças sem sepse. Diferenças entre os dois estudos ABT: antibioticoterapia The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

29 Discussão Não foram observadas diferenças com relação à duração da ABT comparando casos e controles Causa infecciosa para a ECN foi sugerida anteriormente pela ocorrência periódica de ECN em grupos e associações entre ECN e infecção por Enterobacterias, Clostrídios e Estafilococos coagulase-negativo Acredita-se que infecção em pacientes com ECN é decorrente de uma deficiência na barreira intestinal levando a translocação da flora intestinal e bacteremia No estudo, sepse ocorreu simultaneamente com o diagnóstico de ECN Separados da maioria da coorte Naqueles com sepse, o risco de ECN foi maior no 1° e 2° dias de ABT e diminuiu à medida que o tempo de exposição aumentava Associação íntima entre sepse e ECN, com diagnostico simultâneo The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

30 Discussão Excluídos os fatores confundidores de sepse, a duração da ABT aumentou a probabilidade de ECN em 20% por dia de exposição (OR = 1.2) ATB por mais de 10 dias praticamente triplica o risco de desenvolvimento de ECN Aproximadamente 93% recebeu pelo menos 5 dias de ABT empírica Resultado preocupante comparado com Cotten et al Estudo retrospectivo recente observacional aplicada no Center for Disease Control and Prevention’s, com base em diretrizes para avaliar a prescrição de antimicrobianos em quatro UTINs Aproximadamente 25% dos cursos de antibióticos e dias de antibiótico, com base nestas orientações, foram considerados inapropriados A maioria da utilização inadequada de antibióticos ocorreu com a continuação, e não com a iniciação Implementação de um programa de controle de antibióticos em UTIN pode ajudar a evitar o uso de antibióticos em excesso e, potencialmente, diminuir o risco de morbidades associadas. The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

31 Discussão Existem várias limitações devido à natureza retrospectiva do estudo Pode ter sido útil a coleta de dados adicionais com fatores de risco maternos Modo de entrega, corioamnionite, antibioticoterapia materna, hipertensão e deslocamento placentário Não foi coletado dados sobre uso de bloqueadores H2 - fator de risco independente para ECN É possível que a duração da ABT seja apenas um marcador de gravidade Inclusão de escore de gravidade da doença pode ter sido útil Inclusão de um grupo controle maior e critérios mais precisos para correspondência, provavelmente teria melhorado a validade dos resultados. The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

32 Conclusão Aumento da exposição a antibióticos em recém-nascidos na UTIN está associada com um risco aumentado de desenvolvimento de ECN A abordagem cautelosa para o início e continuação de antibióticos, especialmente em recém-nascidos com culturas estéreis, devem ser consideradas, dada esta associação. The Journal of Pediatrics, Vol. 159, nº 3, September 2011

33 Abstract Objective To determine whether duration of antibiotic exposure is an independent risk factor for necrotizing enterocolitis (NEC). Study design A retrospective, 2:1 control-case analysis was conducted comparing neonates with NEC to those without from 2000 through Control subjects were matched on gestational age, birth weight, and birth year. In each matched triad, demographic and risk factor data were collected from birth until the diagnosis of NEC in the case subject. Bivariate and multivariate analyses were used to assess associations between risk factors and NEC. Results One hundred twenty-four cases of NEC were matched with 248 control subjects. Cases were less likely to have respiratory distress syndrome (P = .018) and more likely to reach full enteral feeding (P = .028) than control subjects. Cases were more likely to have culture-proven sepsis (P < .0001). Given the association between sepsis and antibiotic use, we tested for and found a significant interaction between the two variables (P = .001). When neonates with sepsis were removed from the cohort, the risk of NEC increased significantly with duration of antibiotic exposure. Exposure for >10 days resulted in a nearly threefold increase in the risk of developing NEC. Conclusions Duration of antibiotic exposure is associated with an increased risk of NEC among neonates without prior sepsis. (J Pediatr 2011;159:392-7).

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38 OBRIGADA! Dr. Paulo R. Margotto , Ddas Juliana Lobato, Mariana Amui, Mariana Fontenele