Tratamento farmacológico da hipercolesterolemia genética na infância e adolescência Argumentos a favor Marcelo Chiara Bertolami Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia

Principal crescimento devido a acumulação de lípides Evolução da Aterosclerose ao longo do Tempo Células espumosas Estria de gordura Lesão intermediária Ateroma Placa fibrosa Lesão complicada/ruptura Disfunção Endotelial Desde a 1ª década Desde a 3ª década Desde a 4ª década Músculo liso e colágeno Trombose hematoma Principal crescimento devido a acumulação de lípides Adaptado de Stary HC et al. Circulation. 1995,:1355-1374

Hipercolesterolemia Familiar Faixa etária de óbitos Homozigotos: Homens – na infância Mulheres –  aos 30 anos Heterozigotos: Homens –  aos 40 anos Mulheres –  aos 60 anos

Esteróis de plantas Consumo de 2,3 g/dia por crianças (5 a 12 anos) com HF LDL-c reduziu em 14% vs placebo Não houve melhora da função endotelial de Jongh S et al. J Inherit Met Dis 2003; 26:343-51

FF Conference October 2003: Professor John Kastelein                                                                                                                                                        Table 1. Trials with Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Aspectos Psicosociais do uso de vastatinas em crianças Impacto emocional da morte prematura de um dos pais é muito maior do que da de ser portador da HF per se Estudo em 69 crianças com HF (idade média = 15,3 anos): 46% sofrem pelo fato de saber que têm a doença 62% sentem-se mais seguras tomando a medicação 81% não se importam de tomar medicação pela vida toda de Jongh et al. Acta Paediatr 2003; 92:1096-101

EFEITO DE UM MÊS DE TRATAMENTO COM SINVASTATINA SOBRE A FUNÇÃO ENDOTELIAL DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM HIPERCOLESTEROLEMIA Objetivo: avaliar o efeito de um mês de tratamento com sinvastatina 10 mg por dia sobre a função endotelial de crianças e adolescentes com hipercolesterolemia Métodos: 18 crianças HC (6 a 18 anos) e 18 controles (6 a 17 anos) saudáveis Avaliação da vasodilatação fluxo-mediada por US de alta resolução em todos os participantes ao ingresso no estudo e, no grupo HC, também ao final do tratamento. WALDINAI PEREIRA FERREIRA

- Após um mês de sinvastatina: - redução do CT -29%; p  0,001 EFEITO DE UM MÊS DE TRATAMENTO COM SINVASTATINA SOBRE A FUNÇÃO ENDOTELIAL DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM HIPERCOLESTEROLEMIA Resultados: - Antes do tratamento: CT, LDL-c, tg, apo B e fibrinogênio eram significantemente mais elevados no grupo HC - Após um mês de sinvastatina: - redução do CT -29%; p  0,001 - LDL-c -37%; p  0,001 apo B -36%; p  0,001) WALDINAI PEREIRA FERREIRA

Dilatação fluxo-mediada: Comparação dos grupos HC e controle antes do tratamento Mediana (controle): 13,5% Mediana (HC PRÉ): 4,5% p = 0,001 Teste t Student WALDINAI PEREIRA FERREIRA

Dilatação fluxo-mediada: efeito do tratamento Mediana (PRÉ): 4,5% Mediana (PÓS): 12,0% p = 0,01 Teste t-pareado WALDINAI PEREIRA FERREIRA

Dilatação fluxo-mediada: efeito do tratamento Controle x HC-pré: p = 0,001 (teste t Student)   HC-pré x HC-pós: p = 0,001 (teste t-pareado) HC-pós x controle: P = 0,28 WALDINAI PEREIRA FERREIRA

Avaliação da função endotelial em crianças HF – outros estudos de Jongh et al. J Am J Cardiol 2002; 40:2117-21 50 crianças hetero HF Média de idade = 14 anos LDL-c médio = 205 mg/dl Sinvastatina até 40 mg/dia por 28 semanas 40% redução do LDL-c – normalização da DFM Alonso R et al. Atherosclerosis 2001; 157:423-9 25 hetero HF Sinva para reduzir LDL-c em pelo menos 30% por 52 semanas Melhora significativa da DFM

Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. 214 crianças com HF (todas tinham pelo menos duas determinações de LDL-c em jejum  155 mg/dl, com tg < 350 mg/dl) Idades entre 8 e 18 anos Orientadas para dieta restrita em gorduras e exercícios físico regulares Randomizadas para: pravastatina 20 a 40 mg/dia vs placebo Seguimento por dois anos. Wiegman A et al. JAMA 2004; 292(3):331-7.

Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. Após 2 anos: IMT das carótidas: Grupo prava - regrediu 0.010 mm Grupo placebo – progrediu 0.005 mm p = 0,02 LDL-c: Grupo prava: - 24.1% Grupo placebo: + 0.3% p < 0,01 Crescimento, maturação, níveis hormonais e enzimas musculares e hepáticas = similares em ambos os grupos. Wiegman A et al. JAMA 2004; 292(3):331-7.

FF Conference October 2003: Professor John Kastelein IMT vs idade IMT (mm) 0.8 T T T 10 40 80 AGE (years) FF Conference October 2003: Professor John Kastelein

Conclusões Terapia com vastatinas é bem tolerada e eficaz em termos de reversibilidade da disfunção endotelial e regressão da espessura íntima média arterial anormal Inibidores da absorção intestinal do colesterol: Resinas – primeira escolha Ezetimibe – faltam dados

Com sintomas Sem sintomas

Argumentos para tratar crianças HF (1) Níveis de LDL em animais e no cordão umbilical de humanos = ~ 40 mg/dl Indivíduos com hipobetalipoproteinemia com LDL-c de 5 a 10 mg/dl – parecem nunca desenvolver aterosclerose e são longevos Aterosclerose não pode ser induzida em animais, sem exceção, a não ser que seus níveis de LDL-c sejam significativamente aumentados

Argumentos para tratar crianças HF (2) Dados de estudos epidemiológicos de múltiplos países mostraram que, em geral, o aumento do risco de IAM começa com CT > 150 mg/dl A diminuição do LDL-c é proporcional à redução do risco cardiovascular A diminuição do LDL-c em adultos reduz o risco em qualquer faixa de LDL-c estudada