Insulina e Glicagina IST/FML Mestrado em Engenharia Biomédica Metabolismo e Endocrinologia 2007/2008 Insulina e Glicagina Trabalho realizado por: Pedro Osório, 58391; Ana Isabel Portêlo, 58416; Carlos Carreiras, 58464.

Insulina e Glicagina Secreção hormonal e mecanismo de interacção com receptores de células alvo; Regulação do metabolismo glicídico pela insulina e glicagina; Regulação do metabolismo lipídico pela insulina e glicagina.

Mecanismo de Síntese de Insulina e Glicagina As hormonas são secretadas por glândulas ou células especializadas para a circulação sanguínea e actuam sobre a generalidade das células do corpo; Insulina e a glicagina são péptidos sintetizados no pâncreas, seguindo o mecanismo habitual de síntese proteica; Células-α: Glicagina Células-β: Insulina Células-δ: Somatostatina Ilhéu de Langerhans

Mecanismo de Síntese de Insulina e Glicagina Préprohormona (préproinsulina e préproglicagina) (elevado peso molecular). Clivagem Prohormona (proinsulina e proglicagina). Nas vesículas, proteases específicas clivam a prohormona originando a hormona activa (insulina e glicagina).

Mecanismo de Secreção - Insulina Transportador de glicose: GLUT-2 (elevada capacidade, baixa afinidade). Hexocinase: Glicocinase (hexocinase IV) (baixa afinidade) Sensor de Glicose das Células-β An increased calcium level causes activation of phospholipase C, which cleaves the membrane phospholipid phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate into inositol 1,4,5-triphosphate and diacylglycerol. Inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) binds to receptor proteins in the membrane of endoplasmic reticulum (ER). This allows the release of Ca2+ from the ER via IP3 gated channels, and further raises the cell concentration of calcium.

Mecanismo de Secreção - Insulina Estimuladores da secreção de insulina: Glicose; Ácidos Gordos livres; Aminoácidos; Hormonas gastrointestinais (gastrina, secretina, etc.); Glicagina, hormona do crescimento, cortisol; Estimulação β-adrenégica. A secreção da insulina é bifásica. Insulina armazenada nas vesículas. Inibidores da secreção de insulina: Baixa concentração de glicose no sangue; Jejum; Somatostatina; Estimulação α-adrenégica Insulina recém sintetizada.

Mecanismo de Secreção - Glicagina Transportador de glicose: GLUT-1 (elevada capacidade, elevada afinidade). Hexocinase: Glicocinase (hexocinase IV) (baixa afinidade) Sensor de Glicose das Células-α

Mecanismo de Secreção - Glicagina Secreção de insulina também é estimulada por aminoácidos; Evita hipoglicemia em dietas essencialmente proteicas. Estimuladores da secreção de glicagina: Baixa concentração de glicose no sangue; Aminoácidos; Exercício físico; Inibidores da secreção de glicagina: Elevada concentração de glicose no sangue; Insulina; Somatostatina;

Interacção da Insulina com receptores de células-alvo O receptor da insulina é um receptor transmembranar que pertence ao grupo dos receptores tirosina cinase. Fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato IRS-1; IRS-2; IRS-3; IRS-4. Fosfatidilinositol cinase (+) Cinase-1 (fosfoinositol dependente) Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato + Proteína Cinase B (PKB) (inactiva) PKB (activa) Efeitos sobre metabolismo glicídico e lipídico; Translocação de transportadores GLUT-4.

Interacção da Insulina com receptores de células-alvo Com a fosforilação do receptor, também há a transdução de um sinal para endocitose, que promove a degradação da insulina.

Interacção da Glicagina com receptores de células-alvo O receptor da glicagina é um receptor transmembranar que pertence ao grupo dos receptores associados a proteínas G. Proteínas G: proteínas ligadas ao nucleótido guanina. Gαs; Gαq; Gα9/11; Gα12/13. Importante na acção da glicagina.

Interacção da Glicagina com receptores de células-alvo Gαs Liga-se à adenilato ciclase, que catalisa a passagem do ATP a cAMP. Proteína Cinase A (PKA) (inactiva) cAMP + Pirofosfato Glicogénio fosforilase PKA (activa) Fosforilação de: Frutose-2,6-bisfosfatase Piruvato desidrogenase Lipase Acetil-Coa carboxilase Glicagénio sintase - Efeito inibidor da PKA - Efeito activador da PKA

Regulação do metabolismo glicídico pela insulina e glicagina O objectivo da glicólise e da glicogenólise é gerar a energia como ATP, proveniente do catabolismo dos carbohidratos. Se as células têm reservas suficientes de ATP, estas vias são inibidas e irão converter metabolitos em glicose (gliconeogénese) ou glicogénio (glicogénese).

Glicogénese e Glicogenólise A insulina e a glicagina têm efeitos antagónicos, na regulação das duas vias. Insulina: estimula glicogénese e inibe glicogenólise Glicagina: inibe glicogénese e estimula glicogenólise

Fig. 2. Regulation of glycogen metabolism by glucagon in the liver Fig. 2.   Regulation of glycogen metabolism by glucagon in the liver. Diagram outlines the effects of glucagon on glycogenolysis and glycogenesis in the liver. Overall directions of glycogenolysis and glycogenesis pathways are indicated with arrows located at the top and bottom portions of the diagram. GCG, glucagon; G-1-P, glucose 1-phosphate; G-6-P, glucose 6-phosphate; GP, glycogen phosphorylase; GPK, glycogen phosphorylase kinase; GS, glycogen synthase; GK, glucose kinase; HK, hexose kinase; +, promoted by glucagon; , inhibited by glucagon. No musculo n ha tantos receptores de glicagina

Gliconeogénese e Glicólise A insulina e a glicagina têm efeitos antagónicos, na regulação das duas vias. Insulina: inibe gliconeogénese e estimula glicólise Glicagina: estimula gliconeogénese e inibe glicólise

(I) (+) (I) (+) Fig. 3.   Regulation of glucose metabolism by glucagon in the liver. Diagram outlines the mechanisms by which glucagon regulates glycolysis and gluconeogenesis in the liver. Overall directions of the glycolysis and gluconeogenesis pathways are indicated with arrows located at the left and right of the diagram. F-6-P, fructose 6-phosphate; F(1,6)P2, fructose-1,6-bisphosphate; F(2,6)P2, fructose-2,6-bisphosphate; PEP, phosphoenolpyruvate; FPK1, phosphofructokinase-1; FBPase-1: fructose-1,6-bisphosphatase; PFK2, 6-phosphofructo-2-kinase; FBPase-2, fructose-2,6-bisphosphatase; PK, pyruvate kinase. Reactions occurring inside or outside of mitochondria are indicated. Details on how glucagon affects the processes are described in the text. Arrow with dotted line indicates that there are intermediate reactions omitted in the figure for the sake of simplicity.

Metabolismo dos Lípidos Fortemente regulado por: Insulina Glicagina

Síntese de Ácidos Gordos Regulação importante: Acetil-CoA carboxilase

Malonil-CoA inibe a carnitina aciltransferase.

Acção da Insulina: Aumento da entrada de Glicose nas células (em especial adipócito através de GLUT-4) -> + Acetil-CoA -> + síntese de ácidos gordos Conversão da forma inactiva da piruvato desidrogenase em forma activa -> + síntese de ácidos gordos Reduz a lipólise, diminuindo as cadeias de acil-CoA que inibem a síntese de ácidos gordos Estimulação da expressão genética das enzimas da via (enzimas adaptativas)

β-oxidação dos ácidos gordos Processo aeróbio, consome NAD+ e FAD, produz energia Formação de corpos cetónicos Essencial à gliconeogénese

Existem duas vias possíveis para os ácidos gordos livres que chegam ao fígado, a primeira é a β-oxidação que é regulada ao nível da CPT-I gateway, todos os que não seguem esta via são esterificados em acilgliceróis. A CPT-I é regulada pelo Malonil-CoA que é importante na síntese de ácidos gordos, e é sintetizado, como já vimos, pela acetil-CoA carboxilase. Esta enzima, como já foi expliacado, é inibida pela glicagina e activada pela insulina, pelo que p.ex. a presença de insulina em condições pós-pradiais leva à activação de acetil-CoA carboxilase e consequente inactivação da via da β-oxidação. A energia proveniente da β-oxidação é sempre a mesma, pelo que se existir muita β-oxidação o acetil-CoA vai enveredar pela via menos energética (cetogénese). Isto é particularmente grave no caso da diabetes em que a falta de insulina estimula a β-oxidação, e indirectamente a cetogénese, que leva a casos de cetoacidose.

Síntese de colesterol

Outros processos Glicagina (ou ausência de insulina) inibem os processos de elongação de adição de ligações duplas (insaturação) na síntese de ácidos gordos insaturados Insulina aumenta a síntese de lipoproteína lipase que degrada as lipoproteínas responsáveis pelo transporte de lípidos (que não os ácidos gordos livres) favorecendo absorção destes pelo adipócito

Adipócito Lipólise e Reesterificação constantes Insulina -> aumento de triacilgliceróis (glicose, lipoproteína lipase, piruvato desidrogenase, acetil-CoA carboxilase, glicerol fosfato acetil-transferase)

Com a insulina a inibir a a Hormone-sensitive lipase, existe redução da lipólise como já tinha sido referido atrás

Em Resumo

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