Câncer de Mama Triplo Negativo Internato de Ginecologia Wesley Küster 10º Período Câncer de Mama Triplo Negativo

INTRODUÇÃO O câncer de mama é a neoplasia mais comum entre as mulheres. O Câncer de Mama Triplo Negativo (TNBC) Representa 15% a 20% das neoplasias de mama. Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48.

ANATOMIA

Classificação histopatológica Carcinoma “in situ”: Ductal Lobular Carcinoma Infiltrante: Mucinoso Inflamatório ...

ESQUEMATIZAÇÃO DA DISTRIBUIÇÃO CELULAR NO TECIDO MAMÁRIO NORMAL Estroma Intralobular Célula Mioepitelial Lóbulo / Ducto Mamário Célula Luminal Membrana Basal Estroma Intralobular Designer: Wesley Küster

Classificação Molecular luminal A: expressão de RE, RP e Ki-67 =14%; HER- 2 negativo luminal B: RE e/ou RP positivo (s); Ki-67 > 14%; HER-2 negativo HER-2: RE e/ou RP negativo; HER-2 positivo Basal-símile: RE, RP e HER-2 negativos; EGFR e/ou citoqueratina 5 positivo. Invasive Breast Cancer: Recognition of Molecular Subtypes. Strehl JD, Wachter DL, Fasching PA, et al. Breast Care (Basel). 2011;6(4):258-264.

DEFINIÇÃO Ausência de receptor de estrogênio Ausência de receptor de progesterona Ausência de receptor de HER-2 (Receptor semelhante ao fator de crescimento de epidérmico) Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48.

Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas; Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. Breast Cancer Res. 2007;9(5):R65.

Associação com o Gene BRCA BRCA 1 e 2 Supressores Tumorais Codificam proteínas envolvidas no reparo de DNA Mutação envolvida no tumores de mama hereditários (90%) 90% dos pacientes com essa mutação são fenotipicamente triplo-negativo Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: a new direction for BRCA and triple-negative breast cancer? Plummer R. Breast Cancer Res. 2011 Aug 16;13(4):218.

Expressão Imunohistoquimica Receptores Triplo Negativo Basal Simile BRCA 1 Mutado Estrogênio - Geral – Geral - Progesterona HER-2 EGFR Freqüente + Geral + CK5 ou CK17 + Ciclina E Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48.

Schematic illustration of overlap among triple negative breast cancer (TNBC), basal-like, and BRCA1-related tumors

Epidemiologia 15% a 20 % dos tumores de mama Mulheres jovens, habitualmente antes da menopausa. Ascendência africana Ascendência hispânica ( EUA) Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48.

Epidemiologia Fatores de Risco: Menarca precoce Primeira gravidez precoce Aumento da paridade Diminuição do aleitamento materno IMC elevado Baixo nível socioeconômico Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options; Gucalp A, Traina TA; Chemother Res Pract. 2011;2011:696208.

Aspectos Clínicos O Câncer de Mama Triplo Negativo (TNBC) têm o pior prognóstico. É o mais agressivo das neoplasias de mama, observando alta tendência a disseminação precoce Há rompimento da correlação seqüencial Tamanho do tumor  comprometimento linfonodal  metástases sistêmicas Platinun-based chemoterapy in triple negative breast cancer; Eckstein N, Haas B; Dtsch Med Wochenschr. 2012 Feb ;137(7):333-6.

Padrões de Recorrência Maior recorrência de recidiva nos três primeiros anos e morte nos cinco primeiros anos. Recidivas além dos cinco anos são menos comuns Recidiva a distância ocorre em 33,9% Triple negative breast cancer: unmet medical needs. Pal SK, Childs BH, Pegram M. Breast Cancer Res Treat. 2011 Feb;125(3):627-36.

Padrões de Recorrência Fator Tempo Triplo Negativo Outros CA’s Mama Médio até a Morte 4,2 anos 6 anos Morte relacionado a neoplasia após o diagnóstico 10 anos 18 anos Médio para recidiva a distância 2,6 anos 5 anos Máximo para recidiva 8 anos 17 anos Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, et al. Clin Cancer Res. 2007 Aug 1;13(15 Pt 1):4429-34.

Triple-negative breast cancer: Recurrence and survival. Triple-negative breast cancer: Recurrence and survival. From Kim K, Lee E, Lee J et al.; Korea Breast Cancer Society. Clinicopathologic signature of TNBC patients with good prognosis. Paper presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2009; December 15, 2009; San Antonio, Texas; abstract 4065; doi: 10.1158/0008-5472.SABCS-09-4065, with permission. Hudis C A , Gianni L The Oncologist 2011;16:1-11 ©2011 by AlphaMed Press

Aspectos Radiológicos Mamografia: Presença de lesão em massa, com bordas lisas Geralmente sem presença de calcificações Geralmente sem presença de margens espiculadas USG: Ausência de halo ecogênico TC: Maior captação de contraste TNBCs são menos prováveis de ser detectado por qualquer exame de imagem (36% vs 18,6%) Maior chances de se apresentar entre mamografias regulares Mammographic features of triple receptor-negative primary breast cancers in young premenopausal women. Yang WT, Dryden M, Broglio K, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Oct;111(3):405-10.

Metástases Define prognóstico dos pacientes com TNBCs Pacientes com TNBC geralmente desenvolvem metástases viscerais Sobrevida média de 13 meses após diagnóstico metastático Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48

Metástases Triple-negative cancer Non-triple-negative cancer 10% Brain 30% 20% Lung 40% Liver 20% 30% Bones 10% 40% Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48. Figure 2. Sites of First Distant Recurrence in Cases of Metastatic Triple-Negative Breast Cancer as Compared with Non–Triple-Negative Breast Cancer.

Metástases Metástases Cerebrais Fatores de Risco: Aproximadamente 30% Mulheres Jovens Receptores hormonais negativos Aproximadamente 30% Ocorrência relativamente precoce Sobrevida média após diagnostico é de 3 meses Responsável por 24% das recidivas Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases; Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):621-7

Tratamento Cirúrgico, Radioterapia e Quimioterapia Base do tratamento é a Poliquimioterapia TNBC’s apresentam melhor resposta a quimioterapia Não responsivo a hormonioterapia ou inibidores da HER-2 (Transtuzumab) Maior taxa de resposta patológica completa (PCR) neoadjuvante, tendo a PCR valor preditivo Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors; Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1037-44.

Tratamento Medicações usadas habitualmente para tratar o câncer de mama: CMF (ciclofosfamida, metotrexato e 5- fluorouracil) CAF (ciclofosfamida, adriamicina e 5- fluorouracil) CEF (ciclofosfamida, epirrubicina e 5- fluorouracil) Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):53-61.

Tratamento Taxanos Docetaxel e Paclitaxel Há aumento da PCR em alguns estudos de até 100% com a adição de taxanos Redução dos indíces de recorrência Se houver alterações no BRCA-1, há diminuição da resposta dpos TNBC’s aos Taxanos Não há alterações na resposta quando há metastase instalada Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):53-61.

Tratamento Platinas Cisplatina e Carboplatina Estudos demonstram que pode ser usado como agente único na terapia neoadjuvante (PCR médio de 30%) Tumores com Mutação no BRCA1 são mais sensíveis. (PCR 70% como agente único neoadjuvante) Ensaios clínicos em pacientes metastáticos tem demonstrado superioridade das platinas aos esquemas convencionais. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Breast Cancer Res Treat. 2009 May;115(2):359-63 Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):53-61.

Perspectivas - Opções de Terapia Alvo Agentes antiangiogênicos Bevacizumab Portadores de TNBCs possuem maior expressão de VEGF (Fator de crescimento endotelial vascular) Utilizado em associação a quimioterapia neoadjuvante Estudos apontam maior PCR ( em média 15% ) quando a utilização do agente antiangiogênico. Triple-negative breast cancer: an update on neoadjuvant clinical trials. Amos KD, Adamo B, Anders CK. Int J Breast Cancer. 2012;2012:385978

Perspectivas - Opções de Terapia Alvo Inibidores da PARP (Proteína envolvida no reparo do DNA) Inipibaribe Atuante em tumores com mutação do gene BRCA 1 e 2 Impede reparo do DNA mutante  Aumento da apoptose Potencializa os efeitos dos quimioterapicos. Aumento da taxa de sobrevida global Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer; O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, et al. N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14.

Perspectivas - Opções de Terapia Alvo Inibidores do EGFR (Receptor do fator de crescimento epitelial) Cetuximab – Anticorpo Monoclonal Expressão de EGFR estão associados a menor sobrevida 60% dos TNBCs possuem receptor Não há ação quando atuando sozinho Gefitinib com carboplatina e docetaxel (Apresentam alta sinergia), com melhora da taxa de resposta. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer. Corkery B, Crown J, Clynes M, et al. Ann Oncol. 2009 May;20(5):862-7.

Conclusão Constitui um importante desafio clínico Falta consenso para tratamento desse subgrupo de tumores A identificação de outros biomarcadores é necessário para prever a resposta aos tratamentos específicos e melhorar ainda mais as estratégias de tratamento, seja através de novas opções de quimioterapicos ou no futuro com terapias alvo.

Conclusão O médico deve estar atento para a falta de associação entre o tamanho do tumor e positividade do linfonodo sentinela, com a tendência a desenvolver metástases viscerais, no início do curso da doença e altas taxas de recorrência distal.

Bibliografia Current Concept: Triple-Negative Breast Cancer; Foulkes W, Smith I, Reis J; New England J Medicine. 2010 Nov ; 363:1938-48. Invasive Breast Cancer: Recognition of Molecular Subtypes. Strehl JD, Wachter DL, Fasching PA, et al. Breast Care (Basel). 2011;6(4):258-264. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas; Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. Breast Cancer Res. 2007;9(5):R65. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition: a new direction for BRCA and triple-negative breast cancer? Plummer R. Breast Cancer Res. 2011 Aug 16;13(4):218. Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options; Gucalp A, Traina TA; Chemother Res Pract. 2011;2011:696208. Platinun-based chemoterapy in triple negative breast cancer; Eckstein N, Haas B; Dtsch Med Wochenschr. 2012 Feb ;137(7):333-6. Triple negative breast cancer: unmet medical needs. Pal SK, Childs BH, Pegram M. Breast Cancer Res Treat. 2011 Feb;125(3):627-36. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, et al. Clin Cancer Res. 2007 Aug 1;13(15 Pt 1):4429-34. Mammographic features of triple receptor-negative primary breast cancers in young premenopausal women. Yang WT, Dryden M, Broglio K, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Oct;111(3):405-10.

Bibliografia Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases; Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):621-7 Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors;Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1037-44. Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. Isakoff SJ. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):53-61. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Breast Cancer Res Treat. 2009 May;115(2):359-63 Triple-negative breast cancer: an update on neoadjuvant clinical trials. Amos KD, Adamo B, Anders CK. Int J Breast Cancer. 2012;2012:385978 Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer; O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, et al. N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14. Epidermal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer. Corkery B, Crown J, Clynes M, et al. Ann Oncol. 2009 May;20(5):862-7. Triple-negative breast cancer: Recurrence and survival. From Kim K, Lee E, Lee J et al.; Korea Breast Cancer Society. Clinicopathologic signature of TNBC patients with good prognosis. Paper presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2009; December 15

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