Regulação da Resposta Imune Prof. Vanessa Carregaro Departamento de Bioquímica e Imunologia FMRP-USP Ribeirão Preto Março, 2017

Regulação da Resposta Imune Conceito: é a capacidade do sistema imune de “perceber” e controlar/regular suas respostas

Fases da Resposta Imune Adaptativa Decline (homeostasis)

Regulação da Resposta Imune MECANISMOS DE REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE Resposta normal

FALHAS NOS MECANISMOS DE REGULAÇÃO Resposta excessiva Alergia Doenças Auto-imunes Tumores linfóides FALHAS NOS MECANISMOS DE REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE Resposta defeituosa Câncer Aumento infecções

1) Manutenção da homeostase IMPORTÂNCIA DA REGULAÇÃO 1) Manutenção da homeostase 2) Impedir reações exacerbadas 3) Tolerância a antígenos próprios 4) Modulação da resposta imune

Mecanismos de Regulação da R.I. Tolerância 1- Central Seleção Positiva e Negativa (Deleção clonal) Geração de células T reguladoras (Treg) 2- Periférica Ausência de sinais coestimuladores (Anergia) Apoptose (Fas/FasL) Supressão celular (Treg) Balanço de resposta imune

Função do Sistema Imune: Distinção do Próprio e Não-Próprio

Tolerância Imunológica: “Falta de resposta a um antígeno que deveria ser induzida por ter havido exposição anterior”

Desenvolvimento de células T no timo

Tolerância Imunológica 1- Central Seleção Positiva e Negativa (Deleção clonal) Geração de células T reguladorasr (Treg) 2- Periférica Ausência de sinais coestimuladores (Anergia) Apoptose (Fas/FasL) Supressão celular (Treg)

Tolerância Central

Tolerância de Células T

Seleção Positiva e Seleção Negativa

Geração de Células T reguladoras (Treg)

Desenvolvimento Tímico de Células T Reguladoras SAKAGUCHI, Cell, May 2008, 775.

Regulador de Autoimunidade: AIRE William R. Heath & Hamish S. Scott. Nature 420, 468-469, 2002

Tolerância Periférica

Mecanismo de Anergia de Células T

Anergia

Anergia por Moléculas Inibidoras : CTLA-4

Mecanismo de Ação de CTLA-4

Anergia por Moléculas Inibidoras: PD1 Arlene H. Sharpe & Gordon J. Freeman Nature Reviews Immunology 2, 116-126, 2002

Tolerância Periférica: Apoptose

Vias de Apoptose

Tolerância Periférica: Supressão

Supressão: Células T reguladoras

Fenótipo de TREGs

Papel de IL-2 em Tregs SAKAGUCHI, Cell, May 2008, 775.

Mecanismos de Supressão de Treg

Perda de Função de APC: Células Dendríticas Tolerogênicas Adrian E. Morelli*‡ and Angus W. Thomson*‡ Nature Review Immunol 610 | AUGUST 2007 | VOLUME 7

T reguladoras favorecendo patógenos Belkaid and Rouse, 2005

Regulacao de Linfócitos B

Tecidos Imunoprivilegiados Características dos sítios imunoprivilegiados: -Comunicação entre o si e o corpo é atípica: o líquido extracelular nao passa para os linfáticos; -Predomínio de citocinas reguladoras como TGF-b -Expressão de FasL no tecido, induzindo apoptose em linfócitos

Oftalmia Simpática

MODULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE TH17

Diferenciação de Linfócitos Th

Linfócitos TH17

IL-17: Mecanismo de Ação

IL-23 induz a diferenciação de Linfócitos TH17

IL-23

Indução de Th17

TGF- : TREGs vs TH17

Função Bipolar de TGF-β

TH17- Fator de transcrição nuclear: ROR-γt: (Receptor nuclear órfão de ác. Retinóico)

Regulação negativa de TH17 IL-25 IL-27

IL-27

IL-25

T Helpers:

Quebra de Tolerância: Desenvolvimento de Autoimunidade

Doenças Autoimunes

Fatores Desencadeantes da Autoimunidade

Manifestações clínicas da autoimunidade Resposta Imune