MECANISMOS EFETORES MEDIADOS POR ANTICORPOS (IMUNIDADE HUMORAL)

Os anticorpos são essenciais para controlar patógenos pequenos e grandes que vivem fora das células (extracelulares).

Podem agir sozinhos, com a ajuda do complemento....

....e/ou auxiliados por células.

....e/ou auxiliados por células.

Os anticorpos não agem nos patógenos que vivem dentro das células.

Os linfócitos B produzem anticorpos de classes (ou isótipos) diferentes. IgM Ativação T-independente IgG, IgE ou IgA Ativação T-dependente

As citocinas produzidas pelos diferentes tipos de linfócitos T CD4+ determinam a classe dos anticorpos secretados pelos linfócitos B. Camundongos IFN-g IL-4 TGF-b IgM IgG3 IgG1 IgG1 IgE IgG2b IgG2a IgG2a IgA IgA IgE Linfócitos Th1 Th1 Th2 Th2 Th3 Th3 Th3

Cada classe de anticorpo tem uma distribuição diferente. IgG: sangue e tecidos (no feto) IgM: sangue IgA dimérica: cavidade oral e nasal (saliva e lágrimas), lúmen das vias aéreas e digestivas, e glândulas mamárias (leite) IgA monomérica: sangue IgE: pele e submucosas (associada aos mastócitos)

O recém-nascido possui no sangue e tecidos anticorpos IgG que recebeu da mãe através da placenta, além de adquirir anticorpos IgA pelo leite (herança epigenética). Os anticorpos maternos protegem o recém-nascido e modulam suas respostas imunes.

Os anticorpos podem permanecer muitos meses em circulação, desempenhando diferentes funções. Maturação de afinidade IgM Distribuição dos anticorpos IgG IgA IgE Transporte através do epitélio + - +++ Transporte através da placenta Difusão extravascular +/- ++ Níveis séricos (mg/ml) 1,5 10,0 2,1 3X10-5 dímero monâmero

Os anticorpos podem contribuir de várias maneiras para a resolução dos processos infecciosos.

Os anticorpos também podem agir preventivamente impedindo a reinfecção.

Os anticorpos também podem agir preventivamente impedindo a reinfecção.

Existem diferentes mecanismos efetores que são mediados por anticorpos. Neutralização Citotoxicidade Opsonização Ativação de mastócitos Ativação de complemento

Neutralização: impede a adesão e invasão da célula do hospedeiro pelo patógeno.

Neutralização pela IgM ou IgG é um mecanismo importante para a proteção contra vírus e toxinas.

Opsonização: facilita a fagocitose do patógeno por macrófagos e neutrófilos.

Fab Fc Os macrófagos e neutrófilos reconhecem os patógenos através de receptores para a porção Fc da IgG (FcgR). FcgR

Fab Fc Os FcgR possuem afinidade pelo Fc de anticorpos complexados a antígenos, promovendo a fagocitose. FcgR Receptor de Fc Macrófago Lisossoma

Citotoxicidade: mata a célula-alvo através da liberação de substâncias tóxicas.

A IgE é capaz de mediar a citotoxicidade por eosinófilos que possuem receptores específicos (FceR). FceRII

Este é um mecanismo importante para a destruição de parasitas grandes como as larvas do Schistosoma mansoni.

A citotoxicidade por neutrófilos e células NK é mediada pela IgG através de receptores específicos (FcgR). Célula NK Célula ativada

Ativação de mastócitos: liberação de substâncias vasoativas (histamina).

Os mastócitos possuem receptores de alta afinidade para IgE (FceR). FceRI

Os anticorpos IgE ligam-se nestes receptores, mesmo sem estar complexado com o antígeno.

O antígeno aproxima os receptores induzindo a degranulação do mastócitos. histamina

A histamina provoca vasodilação e aumento da permeabilidade capilar, facilitando a drenagem do antígeno. histamina

Substâncias liberadas pelos mastócitos induzem a contração da musculatura lisa, provocando a expulsão de patógenos presentes nas vias digestivas e aéreas.

Ativação do complemento: lisa o patógeno, potencializa a fagocitose (opsoniza) e a citotoxicidade e ativa mastócitos.

A ativação do complemento pelo anticorpo (via clássica) inicia-se com a molécula C1q.

A ligação do C1q no anticorpo induz a formação da C3 convertase (C4b,2b).

C4b,2b,3b é a C5 convertase da via clássica que induz a formação do complexo de ataque à membrana

Os macrófagos e neutrófilos possuem receptores para C3b (ou C3bi) e Fcg. FcgR Receptor de C3b (CR1) Receptor de C3bi (CR3 e CR4)

A deposição de C3b facilita ainda mais a fagocitose dos patógenos mediada pelos anticorpos.

A deposição de C3b facilita ainda mais a fagocitose dos patógenos mediada pelos anticorpos.

A deposição de C3b facilita ainda mais a fagocitose dos patógenos mediada pelos anticorpos.

A deposição de C3b facilita ainda mais a fagocitose dos patógenos mediada pelos anticorpos.

A deposição de C3b facilita ainda mais a fagocitose dos patógenos mediada pelos anticorpos.

A deposição de C3b auxilia também a citotoxicidade por neutrófilos e células NK.

A deposição de C3b auxilia também a citotoxicidade por neutrófilos e células NK.

Estas células possuem grânulos contendo proteases e secretam H2O2 e O- que destróem a célula-alvo.

Estas células possuem grânulos contendo proteases e secretam H2O2 e O- que destróem a célula-alvo.

+ ++ - - +++ - ++ + + - - ++ - ++++ ++++ ++ + - IgM Atividade funcional dos anticorpos no homem IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE Neutralização + ++ - Mudança de classe (IgG, IgA, IgE) Opsonização - +++ - ++ + + - Citotoxicidade - ++ Degranulação de mastócitos - ++++ Ativação de complemento ++++ ++ + - Semelhança com anticorpos de camundongo IgM IgG2a (Th1) IgG1 (Th2) IgG2a (Th1) IgG1 (Th2) IgA (Th3) IgE (Th2)

Em termos gerais: IgM (baixa afinidade) é importante para assegurar a proteção inicial contra os parasitas presentes no sangue e na cavidade peritoneal. IgG (alta afinidade) é essencial para controlar a infecção por microorganismos (parasitas pequenos) presentes nos tecidos e no sangue. Ex: bactérias e vírus. IgA (alta afinidade) é essencial para impedir a entrada de microorganismos (parasitas pequenos) presentes no meio extra-corpóreo. Ex: bactérias intestinais. IgE (alta afinidade) é essencial para controlar a infecção por parasitas grandes presentes no sangue ou no meio extra-corpóreo. Ex: helmintos.

Quais os mecanismos efetores que podem atuar: a) contra toxinas? Neutralização: IgM, IgG e IgA (superfícies do corpo) Drenagem dos tecidos (extravazamento de plasma): IgE, C5a e C3a (mastócitos) b) contra patógenos extracelulares pequenos (unicelulares)? Neutralização: IgM, IgG e IgA (superfícies do corpo) Lise pela via clássica: IgM e IgG Opsonização: IgG e C3b c) contra patógenos extracelulares grandes (pluricelulares)? Citotoxicidade: IgE (eosinófilos), IgG (neutrófilos e células NK) e C3b Expulsão do parasita (contração da musculatura lisa): IgE (mastócitos) d) contra patógenos intracelulares que vivem no compartimento vesicular (macrófagos)? Ativação da célula infectada: linfócitos Th1 (IFN-g) e) contra patógenos intracelulares que vivem no citoplasma? Citotoxicidade: linfócitos Tc1 (perforina, granzima B e granulisina) Ativação da célula infectada: linfócitos Tc1 (IFN-g)