Jorge Beira Rita Malcata Engenharia Biomédica Estudo de duas doses de cisplatin com ciclofosfamido em cancro epitelial ovárico Jorge Beira Rita Malcata Mecanismos Gerais da Doença 2006/2007 15 de Novembro de 2006

Cisplatin Droga quimioterapêutica usada no tratamento de vários tipos de cancro. Propriedades descobertas em 1970 O cisplatin faz crosslinking do DNA, impedindo a rápida duplicação das células. No caso deste estudo, foi usado também o ciclofosfamido, que actua de forma semelhante ao nível do DNA Reparação celular impossível Apotose Celular

No entanto, a dose ideal ainda desconhecida Cisplatin é conhecido por ser um bom agente citotóxico no tratamento do cancro ovárico. No entanto, a dose ideal ainda desconhecida A dose óptima deve ter em conta um baçanço entre eficácia e toxicidade Eficácia Toxicidade

Estudo Aleatório Doentes divididos em dois grupos High dose Low dose 100 mg/m2 de cisplatin + 750 mg/m2 de ciclofosfamido Low dose 50 mg/m2 de cisplatin + 750 mg/m2 de ciclofosfamido

Estudo Aleatório Selecção dos doentes através de vários critérios: Idades entre 18 e 70 anos Diagnóstico de cancro confirmado histologicamente de acordo com a metodologia da International Federation of Gyneacology and Obstetrics (FIGO) Sem tratamentos quimio/radioterapêuticos prévios Sem doenças malignas e/ou sistémicas anteriores Glóbulos brancos > 4*109 /L Plaquetas > 120*109 /L Clearance de creatinina ou ácido edético > 60 mL/min Classificação 0, 1 ou 2 do Eastern Co-Operative Group (ECOG) ECOG: Eatern Co-Operative Group FIGO: International Federation of Gyneacology and Obstetrics

Métodos Cada doente seleccionado foi sujeito a exames, para avaliar a extensão da lesão: Ecografia Tomografia computorizada (CT) Níveis de CA-125 (antigénio 125-cancro)

Métodos Administração do cisplatin por infusão durante 4 horas como injecção com solução “salina” padrão antes e depois. Doentes sujeitos a vários ciclos com intervalos de 3 semanas. Possíveis alterações nas doses ou no intervalo entre ciclos.

Métodos Ao fim de três semanas, a doença foi novamente avaliada. Então: Um doente era excluído do estudo se se verificasse progressão da doença O tratamento prosseguia por mais 3 ciclos Depois de 6 ciclos, nova avaliação. Resposta total Resposta Parcial Sem alterações

Métodos Foram usados tratamentos complementares, como carboplatina e outros tipos de quimioterapia, devido ao reaparecimento da doença. Estava planeado recrutar um maior número de pacientes mas o valor-p já era suficiente baixo com 165 doentes.

Resultados O estudo prosseguiu com 159 doentes 165 doentes distribuídos aleatoriamente pelos dois grupos (High/Low dose), dos quais 6 foram excluídos 4 por detecção incorrecta de tumor (low) 2 por insuficiência renal (high) O estudo prosseguiu com 159 doentes High dose 80 Low dose 79

Características dos doentes seleccionados Em relação aos estados ECOG, a grande maioria dos doentes teve uma classificação de 0 ou 1, nos 2 grupos Estados FIGO: distribuição pelos quatro estados relativamente semelhante para ambos os grupos Em relação à extensão da lesão, havia mais doentes com tumor > 2cm em ambos os grupos Idades Grupo Média de idades High dose 55 anos (25-70) Low dose 56 anos (25-69)

Resultados Média das doses total e semanal administradas Grupo Média de dose total recebida (mg/m2) Média de dose recebida por semana (mg/m2) High dose 500 29,6 Low dose 300 16,3 Um doente do grupo High dose não chegou a receber qualquer tratamento, porque a doença progrediu muito rapidamente

Resultados Efeitos secundários Náuseas e vómitos Alopecia Distúrbios do sistema nervoso e auditivo Anemia Leucopenia Maior gravidade verificada no grupo High dose Não houve mortes devido a efeitos tóxicos Transfusões sanguíneas (42 High e 11 Low) Alterações nas doses mais frequentes

Resultados A progressão da doença foi mais elevada para a Low dose, mas houve maior resposta (total e parcial) no grupo High dose

Resultados Os resultados da taxa de sobrevivência e dos doentes sem progressão de doença foram melhores no grupo High dose

Resultados Avaliação segundo a extensão da lesão: Piores resultados no caso de lesões >2 cm tratadas com Low dose Melhores resultados obtidos no caso de lesões de menores dimensões e maior dose de cisplatin

Resultados Avaliação segundo a escala ECOG: A sobrevivência sem progressão da doença foi semelhante para os estados 0 e 1 No estado 2, os efeitos secundários foram mais acentuados

Resultados Finais Grupo Progressão da doença Morte High dose (80) 57 41 Low dose (79) 65 56 Grupo Sem progessão da doença (média) (semanas) Sobrevivência High dose 82 114 Low dose 43 85 Taxas relativas (high dose/low dose) Percentagem Progressão 58% Morte 56%

Discussão Como a dose óptima de cisplatin permanece indeterminada, utiliza-se 75 mg/m2, a qual apresenta um melhor balanço eficiência/toxicidade. Este balanço poderá ter de ser revisto, pois existem novas formas de combater efeitos tóxicos, pelo que se pode usar uma dose mais elevada. Bons resultados com 120 mg/m2 no cancro testicular Melhoria pouco acentuada com 200 mg/m2 (com aumento de efeitos secundários/tóxicos)

Discussão A carboplatina é uma alternativa, pois os efeitos secundários são menores. A carboplatina é mais mielo-supressiva, pelo que a dose tem de ser menor quando é combinada com agentes “alquilantes”. Assim, a dose administrada não corresponde (por vezes) às necessidades. A resposta à carboplatina e ao cisplatin parece ser semelhante; no entanto, em termos de resultados globais, a carboplatina pode ter resultados inferiores aos do cisplatin. carboplatina: efeitos secundários menores ESPECIALMENTE para os sistemas nervoso, urinário e digestivo. Agentes alquilantes: capazes de adicionar grupos alquilo

Discussão Um estudo prévio não evidenciava diferenças relevantes em termos de sobrevivência entre os dois grupos. Outro estudo mostrava (para doses de 60 e 120 mg/m2) uma taxa de sobrevivência de 30% e 60% respectivamente. Um terceiro estudo apresentava diferentes doses de cisplatin e ciclofosfamido (ambos) para os dois grupos, pelo que a comparação dos resultados era difícil.

Discussão Obviamente, há um “preço a pagar” pelo ganho na taxa de sobrevivência com o uso de maior concentração de cisplatin, nomeadamente o agravamento de alguns efeitos tóxicos. A queda de cabelo foi mais frequente no grupo High dose, o que se acredita ser devido à combinação dos dois agentes (cisplatin e ciclofosfamido). Se estes agentes forem mais usados, a hipótese de usar glicocorticóides pode ser uma solução para a diminuição dos efeitos secundários (especialmente a nível gástrico).

Discussão O principal obstáculo no uso continuado de doses mais elevadas de cisplatin continua a ser o efeito neurotóxico. As neuropatologias têm piorado após a quimioterapia, e podem demorar meses a melhorar (mesmo que parcialmente). Vários agentes propostos como protectores do sistema nervoso. Encorajado pelos bons resultados do tratamento com ciclofosfamido e 100 mg/m2 de cisplatin, este grupo médico decidiu usar esta combinação em todos os pacientes que reunissem as condições necessárias, e vai avaliar o uso de nimodipina nos efeitos neurotóxicos.

Conclusões Este estudo é o primeiro a usar diferentes doses de cisplatin para a mesma dose de ciclofosfamido. É o primeiro estudo em larga escala que fornece resultados conclusivos sobre estes dois factores, para o cancro ovárico. O estudo revela que existe uma relação dose-resposta para as doses de cisplatin entre 50 e 100 mg/m2, no que respeita à não-progressão da doença e à sobrevivência.

Obrigado! FIM