porfirias Paola Cristina Vieira R. Passos R1 Serviço de dermatologia HUEC

PORFIRIAS Grupo de doenças causadas por anormalidades herdadas ou adquiridas de enzimas que intervêm na biossíntese do heme levando ao acúmulo de porfirinas. Heme: composto tetrapirrólico Protoporfirina + ferro ferroso = Heme

Biossíntese do Heme Longa e complexa cadeia de reações bioquímicas que tem como catalisadores diversas enzimas e resultado final o heme. 85% síntese na M.Óssea Pouco menos de 15% síntese no Fígado Inicio e final da síntese ocorrem na mitocondria e o restante no citosol

Biossintese do Heme

heme Constituinte celular essencial para vários processos metabólicos. Habilidade única de captar e liberar oxigênio e de facilitar o transporte de elétrons. É o grupo prostético (núcleo molecular) para um grupo significativo de proteínas celulares importantes; hemoglobina, mioglobina, citocromos mitocondriais, citocromos microssomais (P450), catalase, peroxidase, prostaglandinas e outras.

Porfirinas Intermediários da via do heme Porfirinas são classificadas em 2 grupos: eritropoiética e hepática, com base no principal local do defeito enzimático específico. São diferenciadas medindo os precursores do heme na urina, nas fezes, nos eritrócitos e no plasma.

Tipos de Porfirias 1. Eritropoiéticas Porfiria eritropoiética congênita Protoporfiria eritropoiética Copoporfiria eritropoiética 2. Hepato-eritrocítica

Tipos de Porfirias 2. Hepáticas - Porfiria aguda intermitente Porfiria cutânea tardia Porfiria variegata ou mista Copoporfiria hereditária Porfiria por deficiência de ALA dehidratase

Fisiopatologia Fotossensibilidade Porfirinas absorvem luz (bandas Soret 400- 410nm) Moléculas em estado excitado Reagem com moléculas biológicas Liberação da energia sob a forma de fluorescência, fosforecência e calor Transferência de energia a moléculas de oxigênio

Fisiopatologia Espécies reativas de O2 Dano tecidual (peroxidação de lipídios e alterações nas membranas celulares) Liberação de mediadores e enzimas a partir de células como mastócitos e PMNL(resposta inflamatória) Síntese de colágeno (incubação de fibroblastos)

Porfiria eritropoiética congênita (pec) Doença de Günther – AR Rara / Grave Inicio na infância/primeira década Forma mais frequente em crianças Mutação no gene da Uroporfinogênio III cossintetase – crom 10 Aumento da URO I e COPRO I urinárias (diagn) Maior expressão de COPRO I nas fezes (diagn) Aumento de URO I e PROTO nas hemácias e plasma

PEC Manifestações Clínicas: .Fotossensibilidade moderada-grave, bolhas,úlceras, cicatrizes em áreas expostas .Deformidades mutilantes (acral) .Infecção secundária .Cictrizes, Alopécia cicatricial .Onicólise, coiloniquia, melanoníquia .Hiper ou hipopigmentação e hipertricose facial .Esplenomegalia, anemia hemolítica, trombocitopênia .Dentes e urina de cor vermelha (fluorescência)

PEC AP: Clivagem subepidérmica com infiltrado inflamatório discreto Pode haver espessamento dos feixes colágenos nas aréas cicatriciais. DD: Demais formas de porfiria, xeroderma pigmentosos, epidermólise bolhosa, hidroa vaciniforme e penfigóide bolhoso.

PEC Tratamento: Medidas profiláticas - cuidados com a anemia, infecção secundária, fotoproteção (física) Beta-caroteno 60-180mg dia/ PUVA Esplenectomia Transplante de MO

Protoporfiria Eritropoiética (ppe) AD Rara Inicio: infância (1-4 anos) Mutação no crom 18 Deficiência da enzima ferroquetalase nos eritrocitos e fibroblastos da pele Aumento das protoporfirinas nos eritrócitos, fezes e plasma (diagn) Ausência de excreção urinária(insolúvel em água) (diagn) Fenômeno fotodinâmico levando a dano tissular

PPE Manifestações Clínicas .Graus variáveis de lesões cutâneas (nariz, malares, dorso das mãos): prurido, queimação, eritema, edema, lesões urticariformes, raramente púrpuras, lesões cicatriciais, atrofias, espessamento céreo da face e dorso das mãos (metacarpofalangeana e interfalangeana), rugas periorais. Raramente bolhas. .Fotoonicólise .Anemia, calcúlo renal, colelitíase, alterações hepáticas (até cirrose e insuficiência)

PpE AP: Vesícula subepidérmica e acúmulo de material homogênio eosinofilico, amorfo, PAS positivo em torno dos vasos da derme papilar. A histoquímica revela glicoproteínas, mucopolissacarídes ácidos e lípides nesse material. (≈ lipoidoproteinose) IF: depósito de IgG DD: Lipoidoproteinose, hidroa vaciniforme, erupção polimorfa à luz, urticária solar, queimadura solar e outras porfirias.

PPE Tratamento: .Fotoproteção .Betacaroteno via oral (60-180mg/dia) .Sugeridos sem comprovação: Drogas antimaláricas Colestiramina Vit C e E

Copoporfiria eritropoiética (cpe) Muito rara (apenas 3 casos descritos) Lesões semelhantes a PPE Aumento da coproporfirina III nas hemácias Excreção urinária e fecal de porfirinas normal

porfiria aguda intermitente OU Porfiria hepática aguda (pai) AD Rara (1,5:100.000); mais comum Ecandinávia e Lapônia Início: 10-40 anos Deficiência de uroporfobilinigênio I sintetase Aumento da ALA sintetase Precursores porfirínicos ALA e PBG não fotossensibilizante Fotossensibilidade: ausente Reação cutânea: nenhuma

PAI Lesão no sistema nervoso central, periférico e autonômico Dor Abdominal, sintomas neurológicos(convulsão, dor, fraqueza, paralisia) e psiquátricos. Manifestação induzida por drogas ou álcool Aumento de ALA e PBG na urina (diagn) Ausência de tratamento específico; infusão de glicose (2l/dia a 20%), hematina (250- 400g/dia) Retirada de drogas agravantes

Porfiria Hepática crônica ou Porfiria cutânea Tardia (PCT) Formas: .Hereditária AD – acomete jovens .Adquirida – acomete adultos(>40 anos) Influência genética, mas desencadeada por drogas, álcool, infecções virais (Hep C e HIV) Forma mais comum de porfiria Predomina em homens Ocorrência universal

pct Forma hereditária ou tipo II .AD - Cromossomo 1p34 (baixa penetrância) .Deficiência de uroporfobilinogênio decarboxilase (↓50%) em todos os tecidos .Excreção aumentada de uroporfirinas I e III e copoporfirinas na urina e de isocoproporfirinas na fezes .A maioria necessita de uma fator desencadeador para manifestar a doença

PCT Forma Adquirida ou tipo I .Deficiência de uroporfobilinogênio apenas no fígado por: defeito genético restrito ao fígado ou exposição a substâncias químicas capazes de inibir a enzima do fígado mas não da hemácia .Algumas substâncias (p.ex. álcool, estrógenos) causam porfiria apenas em predispostos e outras (p.ex hexaclorobenzeno) em todos indivíduos expostos

PCT .Álcool Drogas e agentes associados à expressão clínica de PCT Inibe algumas enzimas como a uroporfibilinogênio decarboxilase, a ferroquetalase e a ALA dehidratase Induz ALA sintase hepática em pctes com PCT Supressão da eritropoiese e absorção aumentada de ferro da dieta .Estrógenos Interferem na ALA sintetase hepática

PCT .Hexaclorobenzeno, Bifenis clorados, Dioxina .Ferro Inibe a uroporfobilinogênio decarboxilase após ativação metabólica dos compostos Causam uma Porfiria Química .Ferro Inibe a uroporfobilinogênio decarboxilase Sobrecarga de ferro acompanha a PCT clínica em quase todos os casos Aumento das concentrações de ferro sérico e ferritina Associação com hemocromatose

PCT Associação com HIV Sinais e sintomas de PCT precedentes ou subsequentes ao diagnóstico do HIV Fisiopatologia não compreendida Prejuizo da função hepática Associação com Hepatite C Mecanismo de interação desconhecido Forte ligação entre as doenças Relatos de estudos controversos

PCT Manifestações Clínicas: .Lesões cutâneas em face, pescoço e dorso das mãos (áreas expostas); eritema, vesico-bolhas e erosões; fragilidade, cicatrizes atróficas, formação de mília, hiperpigmentação e hipopigmentação moteada, sufusão vermelho-purpúrica; hipertricose facial (região temporal e zigomática);

pct Porém a fotosensibilidade aguda é rara .Urina vermelha pelo aumento da excreção de URO e COPRO porfirinas .Fluorescência vermelho-róseo à lâmpada de Wood

PCT AP: .Bolhas subepidérmicas caracteristicamente com base enrugada e ondulada, praticamente sem infiltrado inflamatório, e o PAS pode revelar discreto espessamento de vasos das papilas dérmicas IF: .Depósitos de IgG e C3 de padrão granular na ZMB e nas paredes vasculares

pct Diagnóstico: .Achados clínicos .Exame histopatológico .IFD .Aumento das Uroporfirinas I e III e Coproporfirinas urinárias e Isocopro nas fezes .Exame da urina com a lâmpada de Wood DD Porfiria variegata, pseudoporfiria, esclerodermia e EBA

PCT Tratamento: .Suspensão do álcool e substâncias hepatotóxicas .Fotoproteção .Flebotomia periódica (vol variável ~ 500ml semanais ou bisemanais) .Antimaláricos em baixas doses (Cloroquina 125mg 2x/sem ou HCQ 200mg 2x/sem)

Porfiria variegata (PV) ou porfiria hepática mista AD Comum na África do Sul (3/1.000) Rara em outros lugares Início: 15-30 anos Deficiência de protoporfirinogênio oxidase (crom 1q22) Lesões semelhantes a PCT (+ comum homens) Manifestações de PAI (+ comum mulheres) Isoladas ou simultaneamente

PV Lesões cutâneas mais precoces Acompanham-se de sintomatologia abdominal e neurológica idênticas à PAI Associação de lesões de fotossensibilidade com traumas mecânicos Fotossensibilidade mais aguda

pv AP: .Indistinguível da PCT DD: .ALA e PBG urinários elevados durante os ataques agudos porém caem a níveis normais entre os ataques. Enquanto na PAI os níveis são constantemente elevados .O mesmo ocorre com os níveis fecais de Proto e Coproporfirinas

PV .Excreção fecal maior de Copro e menor de Uroporfirinas ao contrário da PCT . Contudo a excreção fecal total de porfirinas é muito maior na PAI em relação a PCT Tratamento: .Evitar uso de drogas desencadeantes .Proteção solar .Antimaláricos e flebotomia não efetivos

Coproporfiria hereditária (CPH) AD Rara Início: 15-30 anos Deficiência de coproporfirinogênio oxidase (crom 3q12) Manifestações sistêmicas semelhantes a PAI (crises abdominais, neurológicas e psiquiátricas) 20-30% apresentam fotossensibilidade semelhante a PCT e PV

Cph Níveis elevados de Coproporfirina III nas fezes e urina Nenhum padrão histológico relatado até o momento O mesmo tratamento mencionado para PAI

Porfiria hepato-eritrocitária (PHE) Profunda deficiência de Uroporfobilinogênio- descarboxilase Forma homozigótica de PCT II ou heterozigoto composto Manifestações precoces (1̊ ano de vida) Simulam PEC Urina escura é o sinal mais observado Fotossensibilidade intensa que diminui ao longo do tempo; vésico-bolhas e prurido, hipertricose, hiperpigmentação, lesões esclerodermiformes.

phe Pode haver acometimento ocular (ectrópio), anemia e esplenomegalia Não há evidência de ação desencadeante de droga AP mostra bolhas subepidérmicas semelhantes à PCT Fotoproteção cautelosa

Porfiria por deficiência de ALA sintetase Tipo extremamente raro (<10 casos) AR Qualquer idade Atividade da ALA sintetase eritrocítica < 5% do normal Sintomas similares à PAI Não há lesões cutâneas Tratamento sintomático

Referências: Tratado de Dermatologia – Fitzpatrick Cap 151 Dermatologia – Sampaio e Rivitti Cap 60 Dermatologia Clínica – Thomas P Habif Cap 19