GLOMERULONEFRITES RAPIDAMENTE PROGRESSIVAS Patricia Taschner Goldenstein Fernanda Oliveira Coelho NEFROLOGIA- HCFMUSP Junho 2008

INTRODUÇÃO Trata-se de uma síndrome clínica caracterizada por perda da função renal em curto período de tempo variando de dias até 2 semanas, associada a alterações glomerulares na urina. Histologicamente caracteriza-se por formação extensa de crescentes em pelo menos 50% dos glomérulos.

HISTÓRICO O termo glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) foi inicialmente utilizado para descrever um grupo de pacientes com uma forma fulminante de glomerulonefrite pós estreptocócica que evoluiu com perda súbita de função renal. Anos depois, o anticorpo anti membrana basal glomerular (anti- GBM) foi descoberto e então relacionado à Síndrome de Goodpasture.

HISTÓRICO Nos anos 70, surgiram diversos jovens com critérios para GNRP sem causa aparente, vários com sinais sistêmicos de vasculite e outros com doença restrita ao rim. Porém todos apresentavam biópsia renal com ausência de anticorpos pela imunofluorescência. Surgiram assim as GNRP pauci imunes. A seguir, foi descoberto em 80% desses casos o anticorpo anti citoplasma de neutrófilos (ANCA), originando o termo GNRP pauci imune ANCA relacionada.

PATOGÊNESE DA FORMAÇÃO DO CRESCENTE Uma lesão importante na parede do capilar glomerular desencadeia uma resposta inflamatória inespecífica com passagem de células circulantes, mediadores inflamatórios e proteínas plasmáticas do capilar para o Espaço de Bowman. Há participação de macrófagos, linfócitos T, fatores de coagulação e interleucinas, especialmente IL1 e TNF alfa. A contribuição dos podócitos no processo tem sido cada vez mais reconhecida.

PATOGÊNESE DA FORMAÇÃO DO CRESCENTE A progressão do processo inflamatório agudo pode ocorrer através da formação de crescentes fibrocelulares e fibrosos, com proliferação de fibroblastos e consequente depósito de colágeno. A formação dos crescentes fibrosos tem grande importância clínica por representar o estágio da doença que menos provavelmente irá responder ao tratamento imunossupressor.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA O mais comum é apresentar início insidioso com sintomas inespecíficos como fadiga, fraqueza muscular e edema. Pode haver hematúria macroscópica e redução do débito urinário. Nos casos em que há envolvimento pulmonar, o paciente pode apresentar hemoptise e hemorragia pulmonar. Outros sintomas sistêmicos irão ocorrer mais raramente, de acordo com o órgão envolvido.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA A insuficiência renal está presente no diagnóstico em praticamente todos os casos (geralmente creatinina >3 mg/dL) Urina I revela hematúria com dismorfismo eritrocitário, cilindros hemáticos e proteinúria variável, raramente nefrótica.

CLASSIFICAÇÃO A GNRP é classificada, patologicamente, em 4 categorias: Doença do anticorpo anti- GBM Doença por imunocomplexo Doença pauci imune ou ANCA relacionada Recentemente acrescentou-se uma nova categoria: 4) Doença do duplo anticorpo positivo (ANCA + Anti- MBG)

CLASSIFICAÇÃO

1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR Desordem autoimune rara, com hemorragia pulmonar em alguns casos e auto AC contra membrana basal glomerular e pulmonar, especificamente o domínio NC1 (não colagenoso) da cadeia alfa 3 do colágeno tipo IV. Representa 3% das glomerulonefrites rapidamente progressivas. J Biol Chem 262:1997

1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR PATOGÊNESE

1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR PATOGÊNESE

DIAGNÓSTICO: 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR Quadro clínico compatível com GNRP associado a presença do Anticorpo anti- GBM detectado por radioimunoensaio. Para aumentar a especificidade do teste, pode-se usar o Western Blot.

1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR EPIDEMIOLOGIA

1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR QUADRO CLÍNICO

1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR ANATOMIA PATOLÓGICA Coloração de tricrômio (x160). Na periferia importante proliferação epitelial e leucocitária, na superfície fibrina em abundância. Crescente em estágio precoce. Coloração de Jones (x250): ruptura dos capilares (seta) com saída de conteúdo para o Espaço de Bowman

Depósito de IgG com padrão linear 1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR ANATOMIA PATOLÓGICA: Imunofluorescência Depósito de IgG com padrão linear

1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR TRATAMENTO

1) DOENÇA POR ANTICORPO ANTI-MEMBRANA BASAL GLOMERULAR FATORES PROGNÓSTICOS

2) DOENÇA POR DEPÓSITO DE IMUNOCOMPLEXO Causa mais comum de GNRP em crianças Principais causas de glomerulonefrite por imumocomplexo: Glomerulonefrite pós estreptocócica, Glomerulonefrite pós infecciosas (outras), Púrpura de Henoch- Schonlein, Nefropatia por IgA, Glomerulonefrite membranoproliferativa, Nefrite lúpica.

2) DOENÇA POR DEPÓSITO DE IMUNOCOMPLEXO Quadro clínico e laboratorial variável a depender da doença de base. Biópsia mostra glomerulonefrite crescêntica e IF com depósito de imunocomplexos. Os achados geralmente auxiliam no diagnóstico etiológico. Tratamento deve ser direcionado à doença precursora da glomerulonefrite rapidamente progressiva.

2) DOENÇA POR DEPÓSITO DE IMUNOCOMPLEXO Depósito de IgA mesangial na nefropatia por IgA

3) DOENÇA PAUCI IMUNE Conjunto de doenças com características histológicas renais semelhantes e ausência de anticorpos pela imunofluorescência. 80% associada ao ANCA: anticorpo dirigido contra proteinase 3 (PR3) ou mieloperoxidase (MPO) presentes no citoplasma de neutrófilos e monócitos. Glomerulonefrite mais comum no adulto, especialmente nos idosos.

3) DOENÇA PAUCI IMUNE PATOGÊNESE

Granulomatose de Wegener Poliangeíte Microscópica 3) DOENÇA PAUCI IMUNE Doenças associadas: Granulomatose de Wegener Poliangeíte Microscópica Vasculite limitada ao rim

3) DOENÇA PAUCI IMUNE QUADRO CLÍNICO GERAL

3) DOENÇA PAUCI IMUNE QUADRO CLÍNICO- Lesões características

3) DOENÇA PAUCI IMUNE QUADRO CLÍNICO RENAL Oligúria Hematúria microscópica Proteinúria variável Perda de função renal

3) DOENÇA PAUCI IMUNE DIAGNÓSTICO : CLÍNICO LABORATORIAL GERAL E PESQUISA DO ANCA ANÁTOMO PATOLÓGICO

3) DOENÇA PAUCI IMUNE ANÁTOMO PATOLÓGICO: IMUNOFLUORESCÊNCIA cANCA- Anticorpo geralmente dirigido contra proteinase 3 pANCA- Anticorpo mais comumente dirigido contra mieloperoxidase

3) DOENÇA PAUCI IMUNE TRATAMENTO

4) DOENÇA DO DUPLO ANTICORPO POSITIVO (ANTI- GBM E ANCA) Alguns pacientes com glomerulonefrite crescêntica apresentam expressão concomitante de mais de um fenótipo imunopatológico. Teoria: Proteases ANCA relacionadas lesam ou expõem os epítopos nefritogênicos da cadeia α3 do colágeno tipo IV levando à produção Ac anti- GBM. Am J Kidney Dis 26:1995; Kidney Int 37:1990; J Am Soc Nephrol 2:1992

4) DOENÇA DO DUPLO ANTICORPO POSITIVO (ANTI- GBM E ANCA)

4) DOENÇA DO DUPLO ANTICORPO POSITIVO (ANTI- GBM E ANCA) Kidney Int 66:2004

4) DOENÇA DO DUPLO ANTICORPO POSITIVO (ANTI- GBM E ANCA) Estudo conclui que os pacientes duplamente positivos apresentaram prognóstico semelhante ao de pacientes com apenas Ac anti- MBG, porém muito inferior ao de pacientes com vasculite ANCA relacionada, em que 75% dos pacientes que se apresentaram com níveis dialíticos recuperaram função renal quando apropriadamente imunossuprimidos. Kidney Int 66:2004