Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva GENÉTICA QUANTITATIVA HERANÇA POLIGÊNICA Genética II Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

ALGUMAS CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS 'COMUNS‘, COMO: ALTURA, PESO, COR DA PELE ASPECTOS DO COMPORTAMENTO, CÂNCER, DIABETES DOENÇAS CARDÍACAS APRESENTAM "AGREGAÇÃO FAMILIAL" SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO. CARACTERÍSTICAS QUANTITATIVAS

Herança Mendeliana ou Monogênica: caracteres qualitativos → não mensuráveis Herança monogênica dominante: Fenótipos: homozigoto (AA) e heterozigoto (Aa) → similares

Herança Quantitativa: caracteres quantitativos → distribuição gradativa contínua (mensurável) Peso do corpo no gado Quantidade de leite No. de ovos Tamanho de grãos

GENÉTICA QUANTITATIVA: parte da genética que estuda os caracteres quantitativos HERANÇA POLIGÊNICA: herança dos caracteres quantitativos, regulado por vários genes HERANÇA MULTIFATORIAL ou HERANÇA de CARACTERÍSTICAS COMPLEXAS: interação de fatôres genéticos e ambientais

Herança Quantitativa ou Poligênica Conceito: Características determinadas pelos efeitos aditivos de 2 ou mais pares de genes → POLIGENES → manifestação de um fenótipo em diferentes intensidades → estuda caracteres quantitativos Cada alelo aditivo determina o aumento da intensidade da expressão do fenótipo → VARIAÇÃO CONTÍNUA Os alelos não aditivos não acrescentam nada na expressão do fenótipo Influenciadas por muitos fatores no ambiente Exemplos: coloração da pele humana → 2 ou mais pares de genes (melanina) HERANÇA QUANTITATIVA MULTIFATORIAL GENÉTICO AMBIENTE

Efeito aditivo de cada gene

Variacão na côr de grãos de trigo: contribuição de 3 pares de genes diferentes com efeito aditivo→ 2 alelos cada (vermelho – branco) P F1 autofecundação F2 F2: 8 tipos gametas c/ genótipos diferentes No. classes fenotípicas em F2= 2n+1 n= no. de pares de genes 3 pares de genes + 1 = 7 classes de fenótipos

Efeitos genéticos em características quantitativas No. classes fenotípicas = 2n+1 n= no. de pares de genes

Características da Herança Quantitativa Variação gradual do fenótipo: Ex.1- cor da pele: entre os extremos branco x negro → diversos fenótipos intermediários Ex.2- Altura: altura máxima x altura mínima → vários fenótipos intermediários Distribuição dos fenótipos em curva normal ou de Gauss: fenótipos extremos → qde. menores Fenótipos intermediários → frequências maiores

É POSSÍVEL IRMÃOS COM CÔR DE PELE EXTREMAS??? Irmãos gêmeos Kaydon (à esquerda) e Layton Richardson, nascidos no Reino Unido – Probabilidade: 1:1 milhão de nascimentos de gêmeos http://www1.folha.uol.com.br/folha/ciencia/ult306u15426.shtml

Cruzamento entre dois mulatos médios HERANÇA DA COLORAÇÃO DA PELE 3 pares de genes: genes aditivos (A,B e C) → bolinhas pretas genes não aditivos (a, b e c)→ bolinhas brancas cada gameta: tem um gene de cada par. 3 pares de genes (6 alelos): 7 fenótipos diferentes. A probabilidade de nascer um negro ou um branco → fenótipos extremos Cruzamento de dois heterozigotos para 3 pares de genes: (1/4)n; substituindo n por 3, que é o número de pares de genes, temos: 1/4x1/4/x1/4= 1/64. Mulato médio Cruzamento entre dois mulatos médios

Estudada em nível de indivíduos e interpretação com base na contagem de proporções definidas pelos resultados observados nas descendências Estudada em nível de população

Frequências de distribuição para altura em homens: a) Histograma de frequência: altura de estudantes → variação de 155 e 190cm (classes de 5cm) b) Número maior de indivíduos: subclasses de 1cm c) Aumentando no. de indívíduos: histograma terá aspecto contínuo → curva normal ou Curva de Gauss

Média e variância de uma distribuição Duas populações podem ter a mesma média mas apresentarem variabilidades diferentes Média (X): centro da distribuicão, valor típico, medida mais comum: soma de todas as medidas (Xi) dividida pelo número de medidas na amostra (n) Variança (s2): medida da dispersão dos dados ao redor da média: quadrado da distância média das observações a partir da média dessas observações Desvio padrão (s): é a raiz quadrada da variança

Média A média é uma medida de localização do centro da amostra, e obtém-se a partir da seguinte expressão: onde x1, x2, ..., xn representam os elementos da amostra e n a sua dimensão

Cálculo da Média e variância de um caráter fenotípico n = no. de observações = ∑ Xi n s2 = ∑ (Xi – )2 (n-1) s = √s2

Por que os indivíduos são diferentes? Comprimento de 10 cães 104 106 108 103 90 105 101 100 99 Por que os indivíduos são diferentes? Porque apresentam diferentes composições genéticas (variações hereditárias) + desvio de ambiente Média= 102 Variância = 25,3 Desvio padrão = 5,03

Considere dois rebanhos de ovinos lanados Rebanho A: Pouca variação fenotípica – os animais são mantidos em um ambiente constante. (confinamento) Rebanho B: Grande variação fenotípica – animais mantidos em condições ambientais bastante variáveis. (campo)

Distribuição da característica Rebanho A Rebanho B Média 2,2 Variância 0,04 0,36 Desvio Padrão 0,2 0,6

Características de herança complexa ou quantitativa: efeitos genéticos e não genéticos

Pergunta: Se duas populações têm médias fenotípicas diferentes, a causa tem natureza genética ou ambiental? Nature vs. Nurture (Natureza ou criação?) Como saber?

A variação é genética ou ambiental? Cultive indivíduos de populações com diferentes médias fenotípicas em um mesmo ambiente. Diferenças fenotípicas fatores genéticos Cultive indivíduos com o mesmo genótipo em diferentes condições. Diferenças fenotípicas fatores ambientais

Tipos de variança Variança fenotípica: é a variança total da população. Inclui efeitos genéticos e não genéticos. Variança genética: é a variança que é devida às diferenças genéticas existente entre os indivíduos da população. Exclui a variação causada por fatores ambientais.

Variança Variança Variança fenotípica genética ambiental VP = VG + VE Variância fenotípica Média = 1,72 m Var = 61 cm2 Variança Variança Variança fenotípica genética ambiental VP = VG + VE

Até que ponto a variacão observada em uma populacão é devida a diferenças genéticas entre os indivíduos, e até que ponto é devida a diferenças ambientais?

quanto maior Vg maior a contribuição do componente genético HERDABILIDADE PROPORCÃO DA VARIÂNCIA FENOTÍPICA DE UMA POPULACÃO QUE É ATRIBUÍVEL A DIFERANÇAS GENÉTICAS REFLETE AS CONTRIBUICÕES RELATIVAS DAS DIFERENÇAS GENÉTICAS E AMBIENTAIS PARA A VARIÂNCIA OBSERVADA EM UMA CARACTERÍSTICA quanto maior Vg maior a contribuição do componente genético H2 = 1, traço totalmente genético H2 = 0, traço totalmente ambiental

Em geral, a herdabilidade de uma característica é diferente em cada população e em cada conjunto de ambientes. Ela não pode ser extrapolada de uma população e de um conjunto de ambiente para outro

MÉTODOS PARA ESTABELECER A HERDABILIDADE Semelhança fenotípica entre parentes: A- Estudos de gêmeos B- Estudos de adoção Segregação de genes marcadores: A- Estudos de ligação: se os genes marcadores (sem relação com a característica em estudo) são vistos variando em relação à característica → supostamente estão ligados a genes que influenciam a característica e sua variação (polimorfismos – RFLP e VNTR)

HERANÇA MULTIFATORIAL – DOENÇAS COMPLEXAS Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais o caráter é determinado pela interação de vários genes em locos diferentes, cada um com efeito pequeno mais aditivo (poligenes) Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população são doenças comuns na população: 1/1000

Distinção entre hereditariedade e influência do ambiente familial Estudos de gêmeos Estudos de adoção

Gêmeos idênticos MZ x DZ Gêmeos: 1:100 nascimentos clones geneticamente idênticos e concordantes são do mesmo sexo permite a comparação entre parentes com genótipos idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo ambiente) compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ: em média 50% de seus genes, como qualquer par de irmãos DZ criados juntos: avaliar concordância entre parentes em ambientes similares mas que não compartilham todos os genes Concordância > em MZ x DZ: forte evidência de componente genético (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal) Discordância: fatores não genéticos (ambiental), mutações somáticas, diferenças na inativação do X de gêmeas e efeito epigenético

Taxa de concordância em gêmeos DOENÇAS MONOZ.(%) DIZ. LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO 30 2 DOENÇA BIPOLAR 62 8 ALCOOLISMO 60 30 DIABETES - TIPO I 40 4,8 ESQUIZOFRENIA 46 1,5 ESPINHA BÍFIDA 72 33

Gêmeos MZ criados separadamente Observar concordância em indivíduos com genótipos idênticos criados em ambientes diferentes (influências ambientais) número pequeno de casos separação parcial viés de averiguação semelhanças são mais averiguadas que diferenças ambiente intra-uterino x causas genéticas

ESTUDOS DE ADOÇÃO Encontrar pessoas adotadas que sofrem de determinada doença com agregação familial e investigar se ela ocorre na família biológica ou adotiva Começar com indivíduos afetados cujos filhos foram adotados longe da família e investigar se os filhos apresentam ou não a doença

Dados sobre a família biológica e adotiva Estudos de adoção Dados sobre a família biológica e adotiva Casos de esquizofrenia entre pais biológicos Casos de esquizofrenia entre pais adotivos Adotados portadores de esquizofrenia 8-10% 2% Adotados controles

a- Malformações Congênitas b- Doenças da Vida Adulta Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo com limiar a- Malformações Congênitas b- Doenças da Vida Adulta Determinação multifatorial de uma doença ou malformação

MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de alta suscetibilidade → excede o limiar → manifesta a característica Defeito de fechamento de tubo neural: anencefalia, encefalocele, espinha bífida: F>M = 1:700 (risco de recorrência= 2-3%) Palato fendido e lábio leporino: M>F = 1:1000 Estenose pilórica: M>F (5x) = 3:1000 Malformações cardíacas

Lábio e palato fendido unilateral Lábio e palato fendido bilateral

DEFEITOS DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL meningocele

Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar MODELO LIMIAR Suscetibilidade do traço: combinação de fatores genéticos e ambientais → distribuídos normalmente na população LIMIAR Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar afetados

MODELO LIMIAR Risco diferente conforme o sexo Ex.: palato e lábio fendidos: mais comum no sexo masculino -um casal com uma filha afetada tem risco de recorrência maior que um casal com filho afetado -a recorrência deve ser mais provável ocorrer em filho do sexo masculino

Exemplo de Limiar maior para mulher homens mulheres

Critérios para Herança Multifatorial 1. O risco de recorrência é muito maior para parentes em 1º. Grau do que parentes mais distantes Nos monogênicos 50% a cada grau de parentesco. 50% irmãos, 25% para tio-sobrinho, 12,5% primos em primeiro grau

Critérios para Herança Multifatorial 2. O risco aumenta se mais de um membro da família for afetado Exemplo: risco de recorrência de um irmão para um defeito de septo ventricular (VSD) 3% se tiver um irmão com VSD 10% se tiver dois irmãos. O risco para doenças monogênicas não muda

Critérios para Herança Multifatorial 3. Se a expressão no probando é mais grave, o risco de recorrência é maior Indica que a pessoa afetada está em um extremo da distribuição de suscetibilidade Exemplo – ocorrência bilateral de fenda labial/palatina

Critérios para Herança Multifatorial 4. O risco de recorrência é maior se o probando é do sexo menos comumente afetado Porque uma pessoa afetada do sexo menos suscetível está em geral numa posição mais extrema na distribuição de suscetibilidade.

DOENÇAS DA VIDA ADULTA Artrite reumatóide Esclerose múltipla Epilepsia Esquizofrenia Distúrbio afetivo Autismo Doenças cardíacas coronárias  receptor de LDL e apolipoproteínas Diabetes mellitus Obesidade (H2 = 60-80%) hormônio leptina e seu receptor Alcoolismo: Tipo II (H2=88%)  receptor D2 de dopamina Doença de Alzheimer

DOENÇA DE ALZHEIMER INCIDÊNCIA: 10% das pessoas com > 65 anos CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: -Perda progressiva da memória e demência -Distúrbios do comportamento emocional -Deteriorização cognitiva geral -Perda de neurônios do cérebro e formação de placas contendo amilóides (exame post mortem) e emaranhados neurofibrilares no cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte dentro de 7-10 anos após os sintomas

DOENÇA DE ALZHEIMER FORMAS: Início precoce: as vezes mendeliana (AD): 10-15% dos casos três genes: deposição da proteína B-amilóide (APP) APP (21q21): mutações no gene da proteína precursora amilóide → depósito de amilóide Presenilina-1 (14q24): clivagem da proteína precursora → amilóide quando não clivada se acumula no cérebro (forma longa) Presenilina-2 (1q42): função correlata a PS1

DOENÇA DE ALZHEIMER Indivíduos: E3/E4: risco de 3-5 x maior que E3/E3 Início tardio (>60 anos): não mendeliana e pouca agregação familial evidências de ligação com o cromossomo 19 19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) → componente das placas amilóides → liga-se ao peptídeo amilóide Alelo E4: suscetibilidade (risco) Alelo E2: resistência (protetor) Indivíduos: E3/E4: risco de 3-5 x maior que E3/E3 Indivíduos E4/E4: risco de 5-10 x maior que E3/E3 (início da doença antecipado) ApoE: parece contribuir com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio

70% da variância do índice de massa corpórea OBESIDADE 70% da variância do índice de massa corpórea -7 genes conhecidos como causadores de obesidade: neuropeptídeo Y, receptor de melanocortina 4 (MC4R), etc -vários mecanismos levam a obesidade Fatores genéticos Leptina e seu receptor Leptin mutante Normal

ALCOOLISMO Incidência nos EUA: 10% homens 3 – 5% mulheres Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60% gêmeos DZ=30% -Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2 de dopamina (11q): via de bem estar cerebral Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e modulador da fome): forma variante → amostra americana dependente de álcool Receptores GABA (ácido gama-aminobutírico): álcool aumenta liberação do GABA → efeito calmante Metabolismo do álcool: ADH (álcool desidrogenase): etanol → acetaldeído ALDH (aldeído desidrogenase): acetaldeído → acetato Alelo ALDH2*2 : acúmulo excessivo de acetaldeído (alelo protetor)