DOENÇAS ASSOCIADAS A DEFEITOS EM PROTEÍNAS RECEPTORAS Hipercolesterolemia Familiar: A hipercolesterolemia familiar é uma “doença do receptor” que é a conseqüência de uma mutação no gene que codifica o receptor para a lipoproteína de baixa densidade (LDL), que está envolvido no transporte e no metabolismo do colesterol. Como conseqüência das anormalidades no receptor, existe perda do controle por feedback e elevados níveis de colesterol, que induz a aterosclerose prematura, levando a um grande aumento do risco de infarto do miocárdio. A hipercolesterolemia familiar é possivelmente a doença mendeliana mais freqüente. Heterozigotos com um gene mutante, representando 1 em cada 500 indivíduos, possuem desde o nascimento uma elevação de duas a três vezes do nível de colesterol, levando a xantomas tendinosos e à aterosclerose prematura na vida adulta. Homozigotos, que possuem uma dupla dose do gene mutante, são muito m, cerebrais severamente afetados e podem ter elevações de cinco a seis vezes nos níveis de colesterol plasmático. Estes indivíduos desenvolvem xantomas de pele e aterosclerose coronária, cerebral e vascular periférica em idade precoce. Um infarto do miocárdio pode ser desenvolvido antes dos 20 anos. Estudos em grande escala viram que a hipercolesterolemia familiar está presente em 3% a 6% dos sobreviventes de infarto do miocárdio.

Para entendermos esta doença, é necessário que revisemos brevemente o processo normal de transporte e metabolismo do colesterol. Aproximadamente 7% do colesterol corpóreo circula no plasma, predominantemente na forma de LDL. Como o esperado, o nível de colesterol plasmático é influenciado pela sua síntese e catabolismo e o fígado representa papel crucial em ambos os processos (Figura 5-8). O primeiro passo nesta seqüência complexa é a secreção de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) pelo fígado na corrente sangüínea. As partículas de VLDL são ricas em triglicerídeos, ainda que contenham menor quantidade de ésteres de colesterol. Quando a partícula de VLDL alcança os capilares do tecido adiposo, ela é clivada pela lipoproteína lipase, em um processo que extrai a maioria dos triglicerídeos. A molécula resultante, chamada de lipoproteína de densidade intermediária (IDL), é reduzida em conteúdo de triglicerídeo e enriquecida em ésteres de colesterol, mas retém duas das três apoproteínas (B-100 e E) presentes na partícula VLDL parental (Figura 5-8). Depois de sair do endotélio capilar, as partículas de IDL tomam um de dois destinos. Aproximadamente 50% do IDL recém-formado é rapidamente seqüestrado pelo fígado através de um transporte mediado por receptor. O responsável pela ligação do IDL à membrana celular do fígado reconhece tanto a apoproteína B-100 quanto a apoproteína E. É chamado receptor LDL, entretanto, porque também está envolvido na remoção hepática do LDL, como descrito a seguir.

Figura 5-8

Nos hepatócitos, o IDL é reciclado para gerar VLDL Nos hepatócitos, o IDL é reciclado para gerar VLDL. As partículas de IDL não seqüestradas pelo fígado são sujeitadas a mais processamentos metabólicos que removem o restante dos triglicerídeos e da apoproteína E, gerando um LDL rico em colesterol. Deve ser enfatizado que o IDL é a maior e a mais imediata fonte de LDL plasmático. Parecem existir dois mecanismos para a remoção do LDL do plasma, um mediado por um receptor LDL e o outro por um receptor para o LDL oxidado (receptor de varredura), descrito a seguir. Ainda que vários tipos celulares possuam receptores LDL de alta afinidade, incluindo os fibroblastos, linfócitos, células do músculo liso, hepatócitos e células adrenocorticais, aproximadamente 70% do LDL plasmático parece ser liberado para o fígado, utilizando um processo relativamente sofisticado de transporte (Figura 5-9). O primeiro passo envolve a ligação do LDL a receptores da superfície celular, que estão agrupados em regiões especializadas da membrana plasmática chamadas de depressões revestidas. Depois da Ligação, os poços contendo o LDL ligado ao receptor são internalizados por invaginação para formar vesículas revestidas, depois das quais elas migram para o interior da célula para se fusionarem aos lisossomos. Aqui, o LDL se dissocia de seu receptor, que é reciclado para a superfície. Nos lisossomos, as moléculas de LDL são enzimaticamente degradadas; a parte de apoproteína é hidrolisada em aminoácidos, enquanto os ésteres de colesterol são quebrados para formarem colesterol livre. Este colesterol livre, em troca, atravessa a membrana lisossômica para entrar no citoplasma, onde é utilizado para a síntese de membrana e como regulador na homeostasia do colesterol. Três processos separados são afetados pelo colesterol intracelular livre, como segue:

O colesterol suprime a síntese de colesterol dentro da célula pela inibição da atividade da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMGCoA) redutase, que é a enzima limitante na via sintética. O colesterol ativa a enzima acil-coenzima A: colesterol aciltransferase, favorecendo a esterificação e o estoque do excesso de colesterol. O colesterol suprime a síntese de receptores LDL, protegendo, assim, as células do acúmulo excessivo de colesterol. A genética molecular da hipercolesterolemia provou ser extremamente complexa. O gene do receptor LDL humano, localizado no cromossomo 19, é extremamente grande, com 18 exons e 5 domínios que compreendem em torno de 45 kb. Já foram identificadas mais de 900 mutações envolvendo o receptor LDL, incluindo inserções, deleções e mutações de sentido trocado e sem sentido. Estas podem ser classificadas em cinco grupos (Figura 5-10): as mutações de classe I são relativamente incomuns e levam à falência completa da síntese da proteína receptora (alelo nulo). As mutações de classe II são bastante comuns; elas codificam proteínas receptoras que se acumulam no retículo endoplasmático porque não são transportadas ao complexo de Golgi. As mutações de classe III afetam o domínio de ligação ao LDL do receptor; as proteínas codificadas alcançam a superfície, mas são incapazes de se ligarem ao LDL, ou o fazem muito mal. As mutações de classe IV codificam proteínas que são sintetizadas e transportadas eficientemente até a superfície celular. Elas se ligam normalmente ao LDL, mas não se localizam nas depressões revestidas e assim, o LDL não é internalizado. As mutações de classe V codificam proteínas que são expressas na superfície celular, podem se ligar ao LDL e podem ser internalizadas; entretanto, a dissociação dependente de ácido do receptor e do LDL ligado não ocorre. Estes receptores são retidos no endossomo, onde são degradados, e assim, não são reciclados à superfície.

A descoberta do papel crítico dos receptores LDL no homeostase do colesterol levou ao desenho racional de drogas que diminuem o colesterol plasmático através do aumento do número de receptores LDL. Uma estratégia que se mostrou vitoriosa é baseada na habilidade de algumas drogas (estatinas) de suprimirem a síntese do colesterol intracelular pela inibição da enzima HMGGCOA redutase. Isto, em troca, permite maior síntese dos receptores LDL (Figura 5-9). Estão em andamento estudos para o desenvolvimento de terapia gênica para esta doença.

Classificação das Mutações Figura 5-10