Roberta Calheiros Ramos www.paulomargotto.com.br Brasília, 20/12/2010 Secretaria de Estado de Saúde do Governo do Distrito Federal Hospital Regional da Asa Sul Residência Médica em Terapia Intensiva Pediátrica Monografia apresentada ao Supervisor do Programa de Residência Médica em Terapia Intensiva Pediátrica da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, como requisito parcial para obtenção do título de Especialista em Terapia Intensiva Pediátrica CISTATINA C: um novo marcador de filtração glomerular Roberta Calheiros Ramos www.paulomargotto.com.br Brasília, 20/12/2010

introdução

Função renal É essencial para a homeostasia do organismo A manutenção quase constante da composição do ambiente interno, incluindo volume, tonicidade e distribuição dos líquidos corporais nos vários compartimentos é essencial à sobrevida MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003.

Insuficiência renal aguda É uma complicação em cerca de 5% das hospitalizações e até 30% das internações em unidade de terapia intensiva A taxa de mortalidade nestes pacientes é 5 vezes maior do que nos pacientes sem IRA Ocorre precocemente nos pacientes internados em UTI pediátricas, frequentemente na primeira semana da admissão MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003. BRENNER, R.M., BRENNER, B.M. Distúrbios da função renal. In: BRAUNWALD, et al. (ed.). Harrison Medicina Interna, vol.II, 15ª ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, 2002. p.1623-1630.

Medida da função renal É importante e comumente utilizada nas investigações clínicas Alternativa para minimizar a IRA com sua prevenção e diagnóstico precoce ROOS, J.F., et al. Diagnostic accuracy of cystatin C compared to serum creatinine for the estimation of renal dysfunction in adults and children – A meta-analysis. Clinical Biochemistry, v.40, p.383-391, Jan. 2007.

Taxa de filtração glomerular É amplamente aceita como a melhor avaliação da função renal Geralmente feita através de um marcador glomerular ROOS, J.F., et al. Diagnostic accuracy of cystatin C compared to serum creatinine for the estimation of renal dysfunction in adults and children – A meta-analysis. Clinical Biochemistry, v.40, p.383-391, Jan. 2007.  MADERO, M., SARNAK, M.J., STEVENS, L.A. Serum cystatin C as a marker of glomerular filtration rate. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, v.15, n.6, p.610-616, Nov. 2006.

objetivo

Fornecer aos profissionais de saúde informações atuais sobre a Cistatina C a fim de melhorar o diagnóstico da IRA e evitar suas complicações.

metodologia

Revisão da literatura nacional e internacional utilizando o banco de dados MD consult. Artigos originais, artigos de revisão, editoriais e diretrizes escritos nas línguas inglesa e portuguesa. Publicados nos últimos dez anos. Delimitadores: 1) Cystatin C 2) children; 3) glomerular filtration rate.

CISTATINA c

HISTÓRICO Em 1961, foi descrita pela 1ª vez em pacientes com proteinúria - post-gama globulina. No ano seguinte, encontrou-se esta mesma proteína no plasma, urina, líquor, líquidos ascítico e pleural - g-trace. MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003. PRATES, A.B., et al. Avaliação da Filtração Glomerular Através da Medida da Cistatina C Sérica. Jornal Brasileiro de Nefrologia, v.29, n.1, p.48-55, Mar. 2007.

HISTÓRICO Em 1968, descobriu-se uma proteína no ovo branco de galinha que inibia a ficina e a papaína – 1º indício de uma nova família de proteínas. Porém, apenas em 1981, Barret usou pela primeira vez o termo Cistatina para descrever esta proteína. REED, C.H. Diagnostic applications of cystatin C. British Journal of Biomedical Science, v.57, p.323-329, 2000.

histórico Em 1985, a Cistatina C foi sugerida como um novo marcador para a função renal. demonstrando sua correlação com clearance de creatinina. Apenas recentemente o seu uso na rotina laboratorial tem sido avaliado de forma sistemática. MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003.

cistatinas Todas as enzimas proteolíticas têm inibidores específicos para regular sua atividade. As cistatinas são os inibidores das Cisteínas Proteases, que se não reguladas, podem levar a danos irreversíveis pela secreção aumentada ou autólise - Artrites, metástases, infecções e várias doenças degenerativas. REED, C.H. Diagnostic applications of cystatin C. British Journal of Biomedical Science, v.57, p.323-329, 2000.

A Cistatina C pertence a família 2 da superfamília das cistatinas. Pertencentes a superfamília das Cistatinas, são subdivididos em 3 famílias e englobam 12 proteínas. A Cistatina C pertence a família 2 da superfamília das cistatinas. MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003. RPRATES, A.B., et al. Avaliação da Filtração Glomerular Através da Medida da Cistatina C Sérica. Jornal Brasileiro de Nefrologia, v.29, n.1, p.48-55, Mar. 2007. EED, C.H. Diagnostic applications of cystatin C. British Journal of Biomedical Science, v.57, p.323-329, 2000.

Extracelulares e/ou transcelulares Intravasculares Tabela 1- Superfamília das cistatinas Fonte: Clinical Biochemistry 38, 2005 Família 1 Família 2 Família 3 Intracelulares Extracelulares e/ou transcelulares Intravasculares Cistatinas A CISTATINAS C Cininogênio de baixo peso molecular Cistatinas B Cistatinas D Cininogênio de alto peso molecular Cistatinas E Cistatinas F Cistatinas G Cistatinas S Cistatinas SA Cistatinas SN

Características químicas A Cistatina C é uma proteína de baixo peso molecular, com 13.359 dáltons e constituída por 120 aminoácidos. É uma proteína básica, não glicosilada. MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003. BAGSHAW, S.M., GIBNEY, N. Conventional markers of kidney function. Critical Care Medicine, v.36, n.4, p.S152-158, 2008.

Características químicas É codificada pelo gene CST3, localizado no braço curto do cromossomo 20. Encontrou-se a expressão do gene em todos tecidos investigados, embora em vários níveis. É a única, entre as Cistatinas, produzida em todas as células nucleadas humanas. REED, C.H. Diagnostic applications of cystatin C. British Journal of Biomedical Science, v.57, p.323-329, 2000

Marcadores da tfg A medida da TFG é a prova laboratorial mais utilizada na avaliação da função renal. Administrar doses adequadas de medicações, definir prognóstico, interpretar sintomas de uremia e decidir a respeito do início de terapêutica renal substitutiva . KIRSZTAJN, G.M. Avaliação do ritmo de filtração glomerular. Jornal brasileiro de patologia e medicina laboratorial, v.43, n.4, p.257-264, Ago. 2007.

Marcador da tfg A TFG é mensurada, em pesquisas, por diversos métodos, que utilizam marcadores exógenos, como a inulina, 51Cr-EDTA, 99mTc- DTPA, iodotalamato e ioexol. Altos custos Execução trabalhosa, como radioatividade de alguns e Disponibilidade limitada MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003. KIRSZTAJN, G.M. Avaliação do ritmo de filtração glomerular. Jornal brasileiro de patologia e medicina laboratorial, v.43, n.4, p.257-264, Ago. 2007.

Características de um marcador ideal para ser usado na prática clínica Marcador da tfg Características de um marcador ideal para ser usado na prática clínica Taxa constante de produção Hidrossolúvel Sem ligação a proteínas Livremente filtrado nos glomérulos Sem secreção tubular Sem reabsorção tubular Sem metabolização ou eliminação extra-renal Ensaios precisos e confiáveis Ensaios rápidos, de baixo custo e amplamente disponíveis BAGSHAW, S.M., GIBNEY, N. Conventional markers of kidney function. Critical Care Medicine, v.36, n.4, p.S152-158, 2008.

Tabela diferença da cistatina e creatinina Marcador da tfg Tabela diferença da cistatina e creatinina MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003. VARIÁVEIS CISTATINA C CREATININA MASSA MUSCULAR Sem interferência Depende da massa muscular IDADE Sem variação Variação significativa SEXO Variável AMOSTRA Apenas uma Soro, urina em determinado tempo (24h) ALIMENTAÇÃO Pode interferir FASE ANALÍTICA Poucos interferentes Vários interferentes

Quantificação da cistatina Após diversas tentativas de padronização, desenvolveu-se 2 métodos imunológicos PETIA (particle-enhanced turbidimetric immunoassay) – baseado na turbimetria PENIA (particle-enhanced nephelometric immunoassay) – baseado na nefelometria Mais simples, acurados e rápidos Requerem pequenas amostras e apresentam possibilidade de automatização MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003. FILLER, G., et al. Cystatin C as a marker of GFR – history, indications, and future research. Clinical Biochemistry, v. 38, p.1-8, 2005

Equações estimadas Assim como com a creatinina, equações precisam ser desenvolvidas e validadas para que a dosagem sérica de Cistatina C torne-se uma estimativa confiável da TFG. Nenhuma das equações foi validada em uma população diferente da utilizada para desenvolvê-la. PRATES, A.B., et al. Avaliação da Filtração Glomerular Através da Medida da Cistatina C Sérica. Jornal Brasileiro de Nefrologia, v.29, n.1, p.48-55, Mar. 2007. ZAPPITELLI, M., et al. Derivation and Validation of Cystatin C–Based Prediction Equations for GFR in Children. American Journal of Kidney Diseases, v.48, n.2, p.221-230, Ago. 2006.

Valores de referência O método PETIA produz valores de referência vinte e trinta por cento mais elevados que no PENIA, porém ainda não há um consenso PRATES, A.B., et al. Avaliação da Filtração Glomerular Através da Medida da Cistatina C Sérica. Jornal Brasileiro de Nefrologia, v.29, n.1, p.48-55, Mar. 2007.

Grupos específicos: crianças A concentração sérica da Cistatina C mantém-se constante entre 1 e 50 anos aproximadamente Em crianças, reflete a função renal independente da idade, sexo, altura, fatores pré-renais, doenças extra-renais ZAFFANELLO, M., FRANCHINI, M., FANOS, V. Is Serum Cystatin-C a Suitable Marker of Renal function in Children?. Annals of Clinical and Laboratory Science, v.37, n.3, p.233-240, 2007 FILLER, G., et al. Cystatin C as a marker of GFR – history, indications, and future research. Clinical Biochemistry, v. 38, p.1-8, 2005

crianças Não há transferência transplacentária e seu valor no neonato é independente da idade gestacional ou nível de bilirrubinas Seu alto valor ao nascimento justifica-se pela maturidade da função renal ocorrer de forma fisiológica no primeiro ano de vida Ainda existem poucos estudos e com dados inconclusivos quanto à superioridade em relação à creatinina sérica

Grupos específicos: idosos Apresentam as mesmas limitações da criança quanto à coleta urinária e pequena massa muscular Apesar da já existirem equações modificadas baseadas na creatinina para resolver estes problemas, a maioria dos estudos com a Cistatina C se mostrou superior FILLER, G., et al. Cystatin C as a marker of GFR – history, indications, and future research. Clinical Biochemistry, v. 38, p.1-8, 2005 MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003

Grupos específicos: gestantes A avaliação da função renal em gestantes ainda permanece como um desafio, provavelmente secundário a um aumento na reserva renal neste período a Cistatina C apresentou melhor desempenho em pacientes com DHEG FILLER, G., et al. Cystatin C as a marker of GFR – history, indications, and future research. Clinical Biochemistry, v. 38, p.1-8, 2005 MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003

Grupos específicos: cirrose hepática Pacientes com cirrose avançada e redução da filtração glomerular podem apresentar valores séricos normais de creatinina, devido ao decréscimo da massa muscular e aumento da secreção tubular de creatinina Estudos sugerem que a Cistatina C é melhor preditor da função renal nos pacientes FILLER, G., et al. Cystatin C as a marker of GFR – history, indications, and future research. Clinical Biochemistry, v. 38, p.1-8, 2005 MARTINS, T.R., et al. Cistatina C: um novo marcador para filtração glomerular comparada ao clearance de creatinina e a creatinina sérica. RBAC, v.35, n.4, p.207-213, Ago. 2003

conclusão

A Cistatina C é um marcador de taxa de filtração glomerular com um futuro promissor, em especial em crianças, devido às dificuldades inerentes a esta faixa etária na coleta de sangue e amostra de urina 24h. Em UCIP, onde, já na admissão, as crianças apresentam IRA e DMOS, sua importância torna- se mais evidente, pois com diagnóstico e tratamento adequados há melhora na sobrevida. Há necessidade da formulação de uma equação que possa ser validada e utilizada de forma ampla na prática clínica.

Obrigada!