UNIOESTE – Curso de Enfermagem – Disciplina de Farmacologia Farmacodinâmica UNIOESTE – Curso de Enfermagem – Disciplina de Farmacologia 3ª Aula Teórica – Dia 15/08/2014 Mustafa Hassan Issa

Livro: Farmacologia - Penildon Livro: Farmacologia Ilustrada 2 Referências da Aula: Livro: Farmacologia - Penildon Capítulos 16 a 19 (7ª Ed.) Livro: Farmacologia Ilustrada Capítulo 2 (4ª Ed.)

“O que o fármaco faz com o organismo” 3 Farmacodinâmica “O que o fármaco faz com o organismo” COMPREENDE OS EFEITOS BIOQUÍMICOS E FISIOLÓGICOS EXERCIDOS PELOS FÁRMACOS E SEUS MECANISMOS DE AÇÃO - Concentração adequada no local de ação (processo farmacocinético); - Alterações fisiológicas e bioquímicas modificam funções celulares; - Chegada ao local de ação  Produção de efeito ao nível celular  Efeito clínico.

4 Farmacodinâmica A ação de um fármaco é a interação do mesmo com a célula viva, e os eventos consequentes dessa interação é o que se denomina de EFEITO.

Sistemática: Exemplo: ACETILCOLINA MEMBRANA DA CÉLULA MUSCULAR LISA 5 ACETILCOLINA MEMBRANA DA CÉLULA MUSCULAR LISA DESPOLARIZAÇÃO LIBERAÇÃO DO Ca2+ INTRACELULAR CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA LISA Exemplo: Fármaco LOCAL DE AÇÃO MECANISMO DE AÇÃO EFEITO Sistemática:

Mecanismos gerais de ação dos fármacos - Classificação 6 Mecanismos gerais de ação dos fármacos - Classificação Relação com estrutura química: 1) Grupo estruturalmente inespecífico; 2) Grupo estruturalmente especifico.

Mecanismo de ação 1) Grupo estruturalmente inespecífico: 7 Mecanismo de ação 1) Grupo estruturalmente inespecífico: - Efeito do fármaco independe da sua estrutura química  Interação com moléculas ou íons do organismo; - Promovem alterações de acordo com suas propriedades físico-químicas (Ex. Poder oxi-redutor, modificação da ionização, interferência sobre solubilidade, etc.); - Não se ligam a um receptor específico, modificam alguma estrutura celular ou produto celular, resultando na alteração de algum evento, ou processo metabólico; - Ex: Antiácidos (neutralização química); Anti-sépticos (modificação química); Colestipol/Colestiramina (sequestrantes de ácidos biliares); Manitol (aumento da osmolaridade).

Mecanismo de ação 2) Grupo estruturalmente especifico: 8 Mecanismo de ação 2) Grupo estruturalmente especifico: A ação biológica depende diretamente de sua estrutura química que pode se relacionar de forma específica a algum receptor celular bem determinado, ou a algum aceptor específico. Ação por um dos 4 mecanismos a seguir: 2.1) Interação com enzimas; 2.2) Antagonismo; 2.3) Supressão da função gênica; 2.4) Ação sobre membranas. * Interação com receptores celulares (4 diferentes Mecanismos).

2.1) Interação com enzimas 9 - Um fármaco pode: Ativar, Inibir ou Reativar enzimas. 1) Ativação: Fármaco pode fornecer íons inorgânicos: a) que interagem com um inibidor natural da enzima impedindo que inative-a; ou, b) a própria enzima alterando sua carga e conformação ativando-a. Mecanismo pouco comum. 2) Inibição: O fármaco é um substrato análogo que age competindo com o substrato natural (inibindo de forma reversiva ou irreversiva) podendo ser na região do centro catalítico da enzima (Inibição Competitiva) ou não (Inibição Não-Competitiva). Mecanismo mais comum. 3) Reativação: Desloca um inibidor do centro catalítico da enzima.

2.1) Interação com enzimas 10 Exemplo: Mecanismo por Inibição Competitiva.

2.2) Antagonismo 11 - Pode ser de 4 tipos: Químico, Funcional, Fisiológico e Metabólico. 1) Antagonismo Químico: Interação direta do antagonista com o Agonista, tornando-o inativo. Ex: Íon de metal pesado (Pb++) com enzima; 2) Antagonismo Funcional: Ação de 2 Agonistas sobre o mesmo sistema enzimático; cada qual produzindo efeito farmacológico diferente. Ex: Histamina (broncoconstrição) e Isoprenalina (broncodilatação) sobre árvore brônquica;

2.2) Antagonismo 12 3) Antagonismo Fisiológico: Ação de 2 Agonistas sobre sistemas enzimáticos diferentes, cada qual produzindo efeito farmacológico diferente. Ex: Adrenalina (vasoconstrição) e Acetilcolina (vasodilatação) sobre o sistema vascular; 4) Antagonismo Metabólico (ou Antimetabólito): O Antagonista compete pelo mesmo sítio de ligação do Agonista e age tomando o lugar deste último no receptor celular, anulando seu efeito farmacológico - Ex: Trimetropim como análogo do Ácido Fólico para a Enzima Diidrofolato Redutase.

2.3) Supressão da função gênica 13 - São fármacos de diversas classes que inibem de alguma forma a função gênica, ou seja, qualquer etapa que relacione-se ao processo de síntese protéica nos organismos; - Ex: Quimioterápicos, antibióticos, antimaláricos, antivirais, etc; - Estes fármacos se dividem em dois mecanismos básicos: 2.3.1) Inibidores da biossíntese dos ácidos nucléicos; 2.3.2) Inibidores da síntese protéica.

2.3) Supressão da função gênica 14 2.3.1) Inibidores da biossíntese dos ácidos nucléicos: - São fármacos que atuam de duas formas distintas: 2.3.1.1) Interferência sobre a síntese de precursores de nucleotídeos: - De modo geral são todos antineoplásicos antimetabólitos do: Ácido Fólico (Ex. Metotrexato), Bases Pirimídicas (Ex. Citarabina), Bases Púricas (Ex. Tioguanina); 2.3.1.2) Interferência sobre a polimerização dos nucleotídeos em ácidos nucléicos: - De modo geral são todos antibacterianos, antimaláricos, antineoplásicos ou antiparasitários (infestações por Schistosoma e Trypanosoma), que agem intercalando-se entre os nucleotídeos (Efeito Alquilante), ou então, inibindo a ação de enzimas responsáveis pela polimerização dos nucleotídeos.

2.3) Supressão da função gênica 15 2.3.2) Inibidores da síntese protéica: - São fármacos que atuam inibindo a síntese protéica interferindo sobre a fase da Tradução Gênica do RNAm. - De modo geral são antibacterianos: Ex. Canamicina, Cloranfenicol, Eritromicina, Estreptomicina, Tetraciclinas.

2.4) Ação sobre membranas 16 - São fármacos diversos que atuam apenas sobre membranas, por dois mecanismos: 2.4.1) Alteração da estrutura da membrana celular; 2.4.2) Interferência sobre sistemas de transporte.

2.4) Ação sobre membranas 17 2.4.1) Alteração da estrutura da membrana celular: - Provocam alteração na permeabilidade da membrana, provocando perda de conteúdo citoplasmático; - Mecanismo comum para antibacterianos e antifúngicos, provocando a morte celular. - Ex. Antissépticos (Amidinas, Guanidinas, Compostos Quaternários de Amônio), Antifúngicos (Nistatina e Anfotericina B).

2.4) Ação sobre membranas 18 2.4.2) Interferência sobre sistemas de transporte: - Provocam interferência sobre algum dos mecanismos de transporte de membrana (difusão passiva, transporte ativo, difusão facilitada, etc.); - Ex. Alteração da permeabilidade a carboidratos (Insulina); - Ex. Alteração do fluxo de Cálcio (Nifedipina: Anti-hipertensivo Bloqueador dos Canais de Cálcio).

* Interação com receptores celulares 19 * Interação com receptores celulares - A maioria dos fármacos produzem efeitos ao interagir com componentes macromoleculares celulares denominados Receptores; - Receptores podem também serem definidos com qualquer sítio específico para a ligação de um fármaco; - Portanto, na maioria das vezes seus efeitos são resultado de alterações bioquímicas e fisiológicas, que ocorrem após acoplarem um ligante específico; - De uma maneira simplificada, um Receptor acopla um ligante, e posteriormente permite a transdução de sinais.

Transdução de sinal [F] + [R] [FR] Mecanismos efetores 20 Transdução de sinal [F] + [R] [FR] EFEITO a + b + c + ... + n Cascata de eventos Mecanismos efetores - Receptores podem ser considerados transdutores de sinais porque transformam uma modalidade de sinal extracelular (ligante do receptor) numa outra modalidade de sinal intracelular.

21 Receptores Celulares Definição de Receptor: Estruturas protéicas que formam os elementos sensoriais do sistema de comunicação química celular. Sendo diversos os mensageiros químicos (ligantes/agonistas): Hormônios, neurotransmissores, citocinas, etc... Efeito da ligação ao Receptor: - Iniciam/cessam, ou, alteram a velocidade de reações bioquímicas; - Ou seja: Efeito farmacológico é devido a alteração de um processo fisiológico intrínseco, e não a criação de um novo processo.

Teoria dos Receptores & Farmacodinâmica 22 Teoria dos Receptores & Farmacodinâmica Princípio Fundamental: Um fármaco não cria novas funções, mas modifica as funções já existentes num organismo.

23 Receptores Celulares São macromoléculas com as quais um fármaco se liga para desencadear seus efeitos. ADRENALINA NORADRENALINA NEUROTRANSMISSORES DO SNA SIMPÁTICO Receptores: α / β ACETILCOLINA NEUROTRANSMISSOR DO SNA PARASSIMPÁTICO Muscarínicos / Nicotínicos Ex.:

24 Receptores Celulares A formação do Complexo Fármaco/Receptor leva a resposta biológica, onde a intensidade desta resposta é proporcional ao número de Complexos Fármaco/Receptor formados. Fármaco + Receptor ⇆ Complexo Fármaco/Receptor  Efeito Biológico Obs: Determinados receptores são encontrados na ordem de 1x106 a 1x107 unidades por célula.

Interações químicas entre receptores e fármacos 25 Uma ligação bem sucedida entre o Fármaco/Receptor requer ajuste exato dos átomos ligantes no Fármaco com os átomos complementares no Receptor. Conceito: Sistema “Chave/Fechadura”, ou seja, interação com alto grau de especificidade. Obs: A molécula de um fármaco pode realizar colisões da ordem de 1x1014 vezes por segundo com um determinado receptor, mas aproximadamente metade destes contatos são eficazes, ou seja, produzem estímulo na célula.

Interações químicas entre receptores e fármacos 26 O H O2C - Van der Waals NH2Me OH + Um Agonista hipotético e seu receptor

Interações químicas entre receptores e fármacos 27 NH2Me H OH + O O2C - Moléculas e ligação na posição correta do receptor

Tipos de Receptores Celulares 28 1) Receptores Ionotrópicos (ou Receptores ligados a canais iônicos); 2) Receptores Metabotrópicos (ou Receptores acoplados à Proteína G); 3) Receptores ligados a Enzimas (ou Receptores ligados a Tirosina Cinase); 4) Receptores ligados ao DNA (ou Receptores intracelulares).

Mecanismos efetores dos fármacos via receptores celulares 29 Mecanismos efetores dos fármacos via receptores celulares Receptores podem se localizar nas membranas celulares ou citoplasma - 4 Diferentes mecanismos:

agradeço a atenção de todos Obrigado, agradeço a atenção de todos

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