Infecção Materna e Risco de Paralisia Cerebral em Recém-Nascidos a Termo e Pré-termos (Maternal Infection and Risk of Cerebral Palsy in Term and Preterm Infants) Michael D Neufeld Chantal Frigon Alan S. Graham Beth A. Mueller Journal of Perinatology 2005; 25: 108 – 113 Apresentação: Dra. Carolina Carvalho do Amaral (R2)-Coordenação: Dra. Ana Lúcia Moreira do Nascimento (HRAS/SES/DF)

Introdução Paralisia cerebral (PC) é um desenvolvimento crônico e não progressivo de deficiência motora e cognitiva Afeta 15 de cada 1000 crianças com peso de nascimento abaixo de 2.500g. Aumento da prevalência nos anos 70 e 80. Etiologia é pouco compreendida, mas está associada a alguns fatores de risco: asfixia perinatal, idade gestacional baixa, gestação múltipla, infecção viral intra-uterina, malformações congênitas, distúrbio da coagulação e crescimento intra-uterino restrito.

Introdução Recentemente infecção materna tem sido implicada como causa potencial de PC O mecanismo é pouco compreendido e pode ser diferente no RN prematuro e no RN de termo. Objetivo: testar a hipótese de que nos RN de termo e prematuros expostos a infecção materna no momento do parto tem risco aumentado para desenvolver paralisia cerebral

Material e Método Estudo caso-controle A população: pacientes com história de internação nos hospitais de Washington, identificados através de pesquisa em relatórios de todas as internações ocorridas durante 1987 a 1999. Caso: crianças de menos de 6 anos, identificada durante uma internação com o código de PC do CID 9 (343.0 – 343.9) – 688 crianças

Material e Método Controle: escolhidos na mesma população crianças que não tinham o CID 9 de PC, escolhidos de forma randomizada – 3068 crianças ( relação 4:1) Foi avaliada a presença de infecção materna durante o parto através do relatório de internação, sendo dividida em 4 grupos: Corioamnionite , ITU, febre materna e infecção na gravidez e infecção generalizada.

Resultados Raça, paridade e diabetes: sem alteração significativa entre caso e controle.Maior prevalência nos RN com PC em relação aos controles: Idade materna < 18 anos (8 x 3%), Não casada: ( 32 x 22%) IG < 37s : (38 x 6%); peso <2500g (39 x 4%) Outros fatores: baixa escolaridade materna, uso de álcool na gestação, sexo masculino e fumo

Resultados O risco de desenvolver PC é três vezes maior na presença de qualquer infecção materna (OR 3,1 (95% CI: 2.3 a 4.2) Termo – OR 1.8 (95% CI: 1.1 a 2.8 ) (neste grupo de RN, a corioamnionite ou infecção urinária materna foram associadas com o aumento de PC, no entanto, não significativo Prematuro – OR 2.3, 95% CI: 1.3 a 4.2) (neste grupo a corioamnionite e a infecção urinária materna foram associadas significativamente com o aumento da PC)

Resultado Todos caso controle OR IC 95% nº % Sem infecção 600 87,2 2935 95,7 1 - Infecção 88 12,8 133 4,3 3,1 2,3 – 4,2 Corioamnionite 40 6,3 34 1,2 5,8 3,7 – 9,1 ITU 22 3,5 24 0,8 4 2,2 – 7,0 Febre materna 50 1,7 2 1,1 – 3,5

Resultado Termo caso controle OR IC 95% nº % Sem infecção 368 93,2 2563 95,8 1 - Infecção 27 6,8 112 4,2 1,8 1,1 – 2,8 Corioamnionite 7 1,9 25 0,8 – 4,4 ITU 22 0,9 2,2 0,9 – 5,1 Febre materna 6 1,6 43 1,7 1,2 0,5 – 2,8

Resultado Prematuros caso controle OR IC 95% nº % Sem infecção 189 76,5 161 86,1 1 - Infecção 58 23,5 19 10,6 2,3 1,3-4,2 Corioamnionite 33 14,9 9 5,3 3,6 1,5-8,4 ITU 14 6,9 2 1,2 4,8 1,2-18,3 Febre materna 15 7,4 7 4,2 1,1 0,4-3

Resultado IG ≥ 37s não 368 (57,3) 2563 (89,9) 1 sim 27 (4,2) 112 (3,9) Infecção Caso (%) Controle (%) OR (95% IC) ≥ 37s não 368 (57,3) 2563 (89,9) 1 sim 27 (4,2) 112 (3,9) 1,8 (1,1-2,8) < 37s 189 (29,4) 161 (5,6) 8,3 (6,6-10,5) 58 (9) 19 (0,7) 19,7 (12,8-30,2) 33 – 36s 77 (31,1) 132 (73,3) 4,4 (3,2-5,9) 9 (3,6) 12 (6,7) 4,4 (1,8-10,6) ≤ 32s 112 (45) 29 (16,1) 24,3 (17,4-34) 49 (19,8) 7(3,9) 49 (28,6-83,7)

Discussão A infecção materna está associada a um aumento aproximado de 2 vezes no riso de PC. O efeito parece ser maior no prematuro Corioamnionite e ITU parecem estar relacionadas com aumento do risco em prematuros, mas não em termo Febre materna não está associada a PC, tanto em RN a termo como em RN prematuro Uma finalidade deste trabalho é contribuir com os escassos trabalhos sobre PC e crianças nascidas a termo.

Discussão Em um estudo caso – controle, Grether and Nelson relataram que 1 ou mais indicadores de infecção materna estão presente em 3% do controle e 22% das crianças com PC (OR 9,3 , 95% CI 3,7-23) e 37% das crianças com quadriplegia espástica. Estudos recentes em RN<=36s associando PC com corioamnionite evidenciaram um aumento de 4x no risco.

Discussão Há vários estudos sobre a associação entre infecção materna e PC em pacientes prematuros. Vários mostram um aumento de 2 a 4 vezes no risco de desenvolver PC. Wu and Colford – Meta-analise - prematuro: RR 1,9 ( 95% CI 1,4 – 2,5) - termo: RR 4,7 (95% CI 1,3 - 16,2)

Discussão É complexa relação entre infecção materna e prematuridade (o efeito da infecção materna na PC parece ser maior no RN prematuro) Baixa idade gestacional é um conhecido fator de risco para PC. ( maior suscetibilidade dos precursores dos oligodendrócitos entre 23 e 32 semanas) Lesão dos oligodendrócitos pode levar a deficiente mielinização resultando nos achados de leucomalácia periventricular ao ultra-som A combinação prematuridade e infecção materna aumenta o risco de PC em 24x Febre materna é um fraco determinante de infecção.

Discussão Limitações do estudo: - População composta apenas pelas crianças que já necessitaram de internação - Uso do CID no relatório de internação para definição de caso, não-caso e infecção. - Dificuldade na definição de corioamnionite - Considerar apenas a exposição à infecção materna durante o parto

Discussão Infecção materna é um fator de risco para PC com um aumento de duas vezes no risco. Esse resultado dá suporte a hipótese de que uma resposta inflamatória fetal a uma infecção materna resultaria em lesão cerebral fetal/neonatal, relacionado possivelmente a aumento dos níveis de citocinas no líquido amniótico e sangue. NOTA: Para melhor compreensão de Odds Ratio (OR), consulte Entendendo Bioestatística Básica, Parte 3, em www.paulomargotto.com.br